醫(yī)學免疫學教學課件：第五章 補體系統(tǒng)2

第五章補體系統(tǒng)第一節(jié):概述固有免疫系統(tǒng)重要的免疫分子；主要功能是裂解進入機體的病原體。由多種成分組成，活化時需多種相關(guān)因子和調(diào)控因子參與，統(tǒng)稱為補體系統(tǒng)。（一）補體系統(tǒng)的組成補體固有成分補體調(diào)節(jié)蛋白補體受體存在于體液中，參與補體激活級聯(lián)反應的補體成分，包括：參與經(jīng)典激活途徑的C1(C1q,C1r,C1s)、C4、C2；甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）激活途徑的MBL、MASP（MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶）；參與旁路激活途徑的B因子、D因子、P因子；上述三條途徑的共同末端通路的C3、C5、C6、C7、C8和C9。1.固有成分2.補體調(diào)節(jié)蛋白以可溶性或膜結(jié)合形式存在、參與調(diào)節(jié)補體活化和效應的一類蛋白質(zhì)分子。備解素、C1抑制物、I因子、C4結(jié)合蛋白、H因子、S蛋白、Sp40/40、促衰變因子、膜輔助因子蛋白、同種限制因子、膜反應溶解抑制因子等3.補體受體補體受體(complementreceptor,CR)是細胞表面的、能與補體成分或補體裂解片段特異性結(jié)合的糖蛋白分子。補體激活后，其裂解片段產(chǎn)生的生物學效應大多通過補體受體介導。(二)補體的命名1.參與經(jīng)典激活途徑的固有成分,以發(fā)現(xiàn)的先后順序命名。以“C”表示，如“C1，C2，┄C9”。2.替代激活途徑的固有成分以因子命名，用大寫英文字母表示，如B因子、D因子等。3.補體調(diào)節(jié)蛋白根據(jù)其功能命名，如C1q抑制物、C4結(jié)合蛋白等。4.補體受體以其結(jié)合對象來命名，如C1qR、C5aR。5.補體活化的裂解片段一般在該成分的符號后加小寫字母表示，如C3a、C3b。具有酶活性的成分或復合物在其符號上加一橫線表示，如C1，C3bBb，已失活的補體成分則在其符號前冠以“i”表示，如iC3b。（三）補體的生物合成機體內(nèi)的許多組織細胞都能合成并分泌補體蛋白包括肝細胞，單核-巨噬細胞，內(nèi)皮細胞，腸道上皮細胞及腎小球細胞；肝細胞和單核-巨噬細胞是體內(nèi)補體的主要來源,血清中的補體大多來自肝臟；在血清中，補體占血清蛋白的10%，含量穩(wěn)定；在某些疾?。ǜ腥?、組織損傷急性期及炎癥狀態(tài)下）時水平升高。第二節(jié)補體的激活

補體固有成分以非活化形式存在于體液中，其通過級聯(lián)酶促反應被激活，產(chǎn)生具有生物學活性的產(chǎn)物。按起始順序不同，分為三條途徑1.經(jīng)典途徑2.旁路途徑3.MBL途徑以上三條激活途徑具有共同的末端通路：形成膜攻擊復合物（MAC），溶解細胞。（一）經(jīng)典激活途徑

激活物與C1q結(jié)合，順序活化C1r、C1s、C4、C2、C3，形成C3轉(zhuǎn)化酶(C4b2a)與C5轉(zhuǎn)化酶(C4b2a3b)的級聯(lián)酶促反應過程。(一)經(jīng)典途徑(Classical)參與的補體成分：C1、C4、C2和C3

C1通常以C1q(C1r)2(C1s)2復合大分子的形式存在于血漿中。

C2血漿濃度低，是補體活化級聯(lián)酶促反應的限速步驟。

C3是血漿中濃度最高的補體成分，是三條補體激活途徑的共同組分。激活物：與抗原結(jié)合的IgG、IgM分子。

C反應蛋白、LPS、髓鞘脂和某些病毒蛋白（如HIV的gp120)等也可作為激活物。活化過程→抗原抗體復合物形成→Fc段上的補體結(jié)合位點(IgGCH2區(qū)及IgM的CH3區(qū))暴露→C1q結(jié)合補體結(jié)合點→C1q分子構(gòu)型發(fā)生改變，C1r活化→活化的C1r激活C1s的絲氨酸蛋白酶活性

活化過程

C1s的第一個底物是C4：→Mg2+存在條件下,C1s使C4裂解為C4a和C4b,大部分C4b與水反應而失活，僅5%C4b結(jié)合至緊鄰抗原抗體結(jié)合處的細胞或顆粒表面。

C1s的第二個底物是C2:→Mg2+存在條件下,C2與C4b形成復合物，被C1s裂解產(chǎn)生C2a和C2b；→C2a與C4b結(jié)合成C4b2a復合物（即C3轉(zhuǎn)化酶）→使C3裂解成為C3a和C3b（補體活化級聯(lián)反應的中樞性步驟）→新生的C3b可與C4b2a中C4b結(jié)合，形成C4b2a3b,即C5轉(zhuǎn)化酶，進入終末途徑。

不依賴于抗體，而由微生物或外源異物直接激活C3，由B因子、D因子和備解素參與，形成C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的級聯(lián)酶促反應。種系發(fā)生上，旁路途徑是最早出現(xiàn)的補體活化途徑，是抵御微生物感染的非特異性防線。(二)旁路激活途徑1.激活物為補體激活提供保護性環(huán)境和接觸表面的成分如某些細菌、內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖等2.活化過程

經(jīng)典途徑或自發(fā)產(chǎn)生的C3b可與附近的膜表面結(jié)構(gòu)共價結(jié)合。1.結(jié)合于自身組織細胞表面的C3b,可被多種調(diào)節(jié)蛋白降解、滅活。2.結(jié)合于“激活物”表面的C3b，不能被有效滅活，與B因子結(jié)合，結(jié)合的B因子被D因子裂解為Ba及Bb，Bb仍于C3b結(jié)合，形成C3bBb（旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶）。備解素（P因子）與C3b和Bb結(jié)合穩(wěn)定轉(zhuǎn)化酶，防止其被降解。

C3bBb可裂解更多的C3分子，形成的C3b又可以重復上述過程，形成旁路途徑的正反饋放大效應。部分C3b可與C3bBb復合物結(jié)合為C3bBb3b，即為旁路途徑的C5轉(zhuǎn)化酶。其后的終末反應過程與經(jīng)典途徑相同。2.活化過程三、MBL激活途徑是以病原微生物表面甘露糖殘基為主要激活物，當它們與血漿中MBL結(jié)合后，能使補體固有成分以MASP、C4、C2、C3、C5、C6、C7、C8、C9順序發(fā)生酶促級聯(lián)反應的補體活化途徑。在感染早期，巨噬細胞等產(chǎn)生炎癥因子，誘導肝細胞合成和分泌MBL及C反應蛋白等。MBL結(jié)構(gòu)類似于C1q，在Ca2+存在條件下，可與多種病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖結(jié)合，并發(fā)生構(gòu)型改變。導致MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶（MASP）活化。MASP2以類似C1s的方式裂解C4和C2，生成類似經(jīng)典途徑的C3轉(zhuǎn)化酶。MASP1直接裂解C3生成C3b，形成旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶C3bBb。補體激活的共同終末過程C5轉(zhuǎn)化酶將C5裂解為C5a與C5b兩個片段，C5a：具有很強的趨化作用及過敏毒素作用；

C5b結(jié)合到細胞膜上，但不穩(wěn)定，但分別結(jié)合上C6、C7、C8后，即可形成穩(wěn)定的C5b678復合物，該復合物與一個C9多聚體(12-15個分子)形成攻膜復合體（membraneattackcomplex,MAC）可破壞細胞膜的結(jié)構(gòu)，使無機離子及水分進入細胞膜內(nèi)，最終導致細胞的裂解。第三節(jié)補體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

補體系統(tǒng)的激活能起著一種積極的天然防御作用，對機體并不表現(xiàn)出損傷，表明體內(nèi)存在對補體系統(tǒng)激活的調(diào)控機制。補體系統(tǒng)的調(diào)控控制補體活化的啟動補體活性片段發(fā)生自發(fā)性衰變3.補體調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)控（一）調(diào)控經(jīng)典途徑的C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶（即C4b2a和C4b2a3b)

C1抑制物(C1INH)：可與C1r及C1s結(jié)合，并使C1rC1s從C1q分子上解離。

補體受體1（CD35）：CR1與C4b結(jié)合，可阻斷C4與C2結(jié)合，抑制C4b2a形成。也能促進I因子對C4b的滅活作用。

C4結(jié)合蛋白

（C4bp）:能取代C2a與C4b結(jié)合，然后導致C4b失活。

I因子：在輔助因子的協(xié)同下,裂解C4b。膜輔助蛋白（MCP）：可促進I因子裂解C3b。衰變加速因子(DAF)：抑制C4b2a形成，分解已形成的C4b2a，或促進C3bBb中C3b與Bb的分離。I因子裂解C3bH因子輔助I因子的作用MCP可促進I因子裂解C3b的作用（二）調(diào)控旁路途徑的C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶CD59:阻止MAC組裝。C8結(jié)合蛋白(C8bp):阻止MAC進入細胞膜及形成穿膜孔道,限制對自身細胞的溶解。S蛋白:與C5b67結(jié)合,阻止插入細胞膜,抑制C9聚合形成孔道。群集素：抑制MAC組裝，并促進MAC從細胞膜解離為可溶性MAC，從而喪失溶細胞作用。（三）針對攻膜復合物的調(diào)節(jié)作用

第四節(jié)補體的生物學意義（一）補體的生物功能MAC介導的細胞溶解效應；活化過程中產(chǎn)生的多種裂解片段，通過與細胞膜相應受體結(jié)合，介導多種生物功能。（一）補體的生物功能1.溶菌、溶病毒和細胞的細胞毒作用能溶解紅細胞、血小板和有核細胞；參與宿主抗細菌和抗病毒的防御機制。（一）補體的生物功能2.調(diào)理作用是機體抵御全身性細菌和真菌感染的主要制之一。

C3bCR1顆粒性Ag+C4b+吞噬細胞CR3iC3bCR4

促進吞噬3.免疫粘附（C3b、C4b)機體清除循環(huán)免疫復合物的重要機制可溶性抗原抗體復合物活化補體所產(chǎn)生C3b與免疫復合物共價結(jié)合與表達CR1的紅細胞、血小板黏附轉(zhuǎn)移至肝、脾被巨噬細胞清除4.炎癥介質(zhì)作用C3a、C5a為過敏毒素C5a為趨化因子（二）補體的病理生理學意義1.機體抗感染防御的主要機制

補體旁路途徑或MBL途徑通過識別微生物表面或其糖鏈組分觸發(fā)級聯(lián)反應，所產(chǎn)生的裂解產(chǎn)物和復合物可通過調(diào)理吞噬、炎癥反應和溶解細菌發(fā)揮抗感染作用。在特異性抗體產(chǎn)生后，通過經(jīng)典途徑觸發(fā)C3活化，與旁路途徑中C3正反饋環(huán)協(xié)同作用，形成更為有效的抗感染防御機制。（二）補體的病理生理學意義參與免疫應答的啟動2.參與適應性免疫應答2.參與適應性免疫應答（二）補體的病理生理學意義參與免疫應答的誘導參與免疫細胞的增殖分化如，C3b結(jié)合B細胞表面的CR1，促進其分化為漿細胞參與免疫應答的效應階段細胞毒作用調(diào)理及聯(lián)合調(diào)理作用清除IC參與免疫記憶:FDC表面的CR1和CR2可將免疫復合物固定于生發(fā)中心,誘導和維持記憶性B細胞。3.補體系統(tǒng)與血液中其他級聯(lián)反應系統(tǒng)的相互作用（二）補體的病理生理學意義補體系統(tǒng)、體內(nèi)凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)和激肽系統(tǒng)的活化均依賴多種成分級聯(lián)的蛋白酶裂解作用，均借助絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域發(fā)揮效應。一個系統(tǒng)的活化成分可對另一系統(tǒng)發(fā)揮效應。如C1INH不僅可以抑制C1r和C1s，也可抑制激肽釋放酶、血漿纖溶酶等。

第五節(jié)補體與疾病的關(guān)系1.遺傳性補體缺損相關(guān)的疾病補體的遺傳缺陷:補體的遺傳缺陷幾乎發(fā)生于所有的補體蛋白,但概率很小.

補體固有成分缺陷:嚴重反復的感染和條件致病菌的感染,或表現(xiàn)為免疫復合物沉積產(chǎn)生的疾病.4.補體與異種器官移植器官移植:供體器官不足異種器官移植要克服補體介導的超急性排斥反應.異種生物間存在天然抗體多為IgM,受者體內(nèi)抗體與移植器官的內(nèi)皮細胞結(jié)合,并活化補體,引起移植物的快速被排斥.動物實驗嘗試結(jié)合脫補體作用和去除抗體法能使移植物長期存活.具有調(diào)理吞噬作用的補體裂解產(chǎn)物是

(2001)A．C2bB．C3bC．C5bD．C2aE．C4a補體系統(tǒng)在激活后可以

(2002，2005)A．誘導免疫耐受B