白細(xì)胞介素-6在炎癥反應(yīng)中的作用

白細(xì)胞介素-6在炎癥反應(yīng)中的作用

1il-6在生物樣品中的命名1985年，kirison等人首次從人t細(xì)胞中獲得了i-6cma克隆。人體內(nèi)的il-6基因位于第7號染色體中，含量為26kda。IL-6在1986年統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素-6,此前曾根據(jù)實驗系統(tǒng)和功能的不同,被命名為雜交瘤/漿細(xì)胞瘤生長因子(HPGF),B細(xì)胞刺激因子-2(BSF-2)和肝細(xì)胞刺激因子(HSF)等。這些命名也提示了IL-6生物學(xué)功能的多樣性。IL-6在機(jī)體的免疫調(diào)節(jié),炎癥反應(yīng),造血調(diào)控等過程中均發(fā)揮重要的作用。2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白及鏈信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白IL-6受體系統(tǒng)包括兩條肽鏈:α鏈又稱特異性結(jié)合鏈即IL-6結(jié)合受體蛋白(IL-6bindingreceptorprotein),為配基特異性受體(IL-6R),分子量為80kDa;β鏈又稱信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈即信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(Signal-transducingprotein),分子量為130kDa(gp130)。IL-6R與gpl30均以膜型和可溶性受體的形式存在。2.1細(xì)胞細(xì)胞方面單獨IL-6R與IL-6結(jié)合為低親和力。IL-6R分布廣泛,如活化B細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞、靜止T細(xì)胞、單核細(xì)胞等。因為IL-6只有與其受體結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)活性,鑒于IL-6在多種疾病中所發(fā)揮的重要作用,通過調(diào)節(jié)IL-6R的水平來控制IL-6的表達(dá)水平,已成為一種治療與之相關(guān)疾病的可能手段。2.2p2p30和gp130gp130不能直接與配基IL-6結(jié)合,在生理情況下,IL-6與IL-6受體結(jié)合后使IL-6R的構(gòu)象發(fā)生變化進(jìn)而迅速與兩個gp130分子結(jié)合,形成高親和力的結(jié)合位點,并通過gp130亞單位傳遞信號。值得注意的是gp130在組織中的表達(dá)無所不在,如心臟、腎、脾、肝臟、肺部、胎盤和大腦。gpl30是IL-6家族共同的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)受體鏈,目前已證實gp130除組成IL-6高親和力受體外,也是白血病抑制因子(LIF)、抑瘤素M(OSM)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)和IL-11等受體所共用的亞單位。2.3胞膜表面gp130的表達(dá)其產(chǎn)生機(jī)制有兩種:膜受體(mIL-6R)蛋白的溶蛋白性裂解和mRNA的選擇性剪接。與其它可溶性細(xì)胞因子受體不同,sIL-6R結(jié)合IL-6形成sIL-6R/IL-6復(fù)合體后可與細(xì)胞膜表面gp130結(jié)合,誘導(dǎo)胞內(nèi)信號產(chǎn)生,通過這種被稱為跨信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(Trans-signalling)的機(jī)制,IL-6可以激活不表達(dá)mIL-6R的細(xì)胞,由于gp130的廣泛存在,這一途徑正引起人們越來越多的關(guān)注;而可溶性gp130(sgp130)可抑制sIL-6R/IL-6復(fù)合物的活性。高水平的IL-6與sIL-6R在一些慢性炎癥性疾病和某些自身免疫性疾病包括癌癥中被報道,臨床前的動物疾病模型實驗有力的證明特異性封鎖IL-6的信號調(diào)節(jié)有望成為治療這些疾病的途徑,最近一個名為融合蛋白sgp30Fc的優(yōu)化的變異體正投入臨床評估。3il-6的信號轉(zhuǎn)移3.1個促進(jìn)磷酸化的氨基酸誘導(dǎo)表達(dá)JAK激酶與gp130或白血病抑制因子受體(ILFR)結(jié)合后,由gp130:gp130或gp130:ILFR二聚體誘導(dǎo)其磷酸化活化,并使gp130和ILFR上的6個酪氨酸殘基磷酸化,通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子-3(STAT3)和STAT1上的Src同源結(jié)構(gòu)域-2(SH2)與磷酸化的酪氨酸相互作用形成同源或異源二聚體,二聚體與其結(jié)合位點分離并在酪氨酸磷酸化后轉(zhuǎn)移到核內(nèi),調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)。3.2ras蛋白的激活gp130激活可誘導(dǎo)Src同源膠原蛋白(Shc)與生長因子受體結(jié)合蛋白-2(Grb2)復(fù)合物形成和活化,然后與鳥嘌呤核苷酸交換因子(Sos)結(jié)合,激活Ras蛋白。活化的Ras轉(zhuǎn)導(dǎo)信號參與絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK)途徑。4il-6在肺疾病及反血藥治療中的作用IL-6是多功能炎性細(xì)胞因子,是炎性介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵成份,在炎癥反應(yīng)中起重要作用。作為抗炎癥細(xì)胞因子或遠(yuǎn)期細(xì)胞因子可平衡前炎癥細(xì)胞因子或早期細(xì)胞因子的損傷效應(yīng),起到一定的保護(hù)作用。IL-6可以通過抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1和腫瘤壞死因子而在細(xì)菌內(nèi)毒素誘導(dǎo)的實驗性肺損傷中起細(xì)胞保護(hù)和抗炎作用。由于具有致炎和抗炎的雙向功能,它的作用與組織中的含量有關(guān),正常水平對機(jī)體有利,產(chǎn)生過多會引起一系列炎性損害。體內(nèi)IL-6的水平上升,可以導(dǎo)致多種疾病如:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎的腎小球增殖,克羅恩病(CD)和Castleman氏病等。有研究表明,在炎癥、感染和患有某些腫瘤等情況下,血清中IL-6的含量會有不同程度上升,因此IL-6水平可作為判別病情嚴(yán)重程度的靈敏指標(biāo)并可藉此判斷患者的預(yù)后。4.1il-6在哮喘中的作用氣道炎癥和結(jié)構(gòu)重建與炎性細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子有密切關(guān)系,哮喘是以細(xì)胞外基質(zhì)沉積,炎癥,血管發(fā)生和氣道平滑肌增生導(dǎo)致的氣道壁增厚為特征的氣道慢性炎癥性疾病。研究發(fā)現(xiàn)哮喘中IL-6水平升高,但是它的病理學(xué)作用還不十分清楚。用IL-6單克隆抗體中和內(nèi)生的IL-6后,哮喘模型小鼠氣道嗜酸細(xì)胞氣道炎癥加重、上皮下纖維化減輕,表明IL-6在哮喘中可能通過抑制氣道炎癥而利于修復(fù)或上皮下纖維化的發(fā)生。在哮喘的發(fā)生發(fā)展過程中IL-6可能發(fā)揮了致炎和抗炎的雙向功能,但是在何種水平發(fā)揮何種作用,尚有待研究。對過敏性哮喘外周血進(jìn)行的實驗發(fā)現(xiàn)sgp80、sgpl30同時異常增高,表明哮喘患者存在IL-6/IL-6R的信號傳導(dǎo)異常,具體作用機(jī)制尚不清楚。Ammit等發(fā)現(xiàn)氣道平滑肌(ASM)表型細(xì)胞不表達(dá)mIL-6α,因而觀察了IL-6trans-signaling對重塑前ASM細(xì)胞表型的影響。哮喘中sIL-6α水平升高,進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)單獨IL-6或IL-6/sIL-6α不能誘導(dǎo)基質(zhì)刺激因子(包括結(jié)締組織生長因子,纖連蛋白,整連蛋白)的釋放并且對肥大細(xì)胞粘附ASM和ASM的增殖無明顯作用。但sIL-6α存在時,IL-6能夠增加嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子和血管內(nèi)皮生長因子的釋放,藉此可能促進(jìn)哮喘病人氣道壁局部炎癥的發(fā)生和血管擴(kuò)張,表明在ASM中IL-6trans-signaling和氣道重建的發(fā)展相關(guān)。4.2il-6的臨床應(yīng)用IL-6在血管發(fā)生和血管重構(gòu)中發(fā)揮著多重功能,循環(huán)血液內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)參與出生后的血管發(fā)生,為血管疾病提供了一個新的治療靶點。Fan等的研究發(fā)現(xiàn)在EPCs中表達(dá)IL-6R(gp80)且IL-6的應(yīng)用能夠激活EPCs中受體gp80/gp130信號途徑包括下游區(qū)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)和EPCs中STAT3的磷酸化。此外,IL-6以濃度依賴的方式刺激EPC增殖,遷移和基質(zhì)膠管的形成;抗IL-6抗體或者IL-6R能夠抑制這些影響。這些結(jié)果提示:IL-6在血液衍生的EPCs的生物學(xué)行為中發(fā)揮著決定性的作用,有助于闡明IL-6相關(guān)炎癥性疾病的機(jī)制。IL-6在感染和損傷引起的炎癥過程中起著重要的作用,近年來許多研究證實心血管病的發(fā)生發(fā)展與感染免疫密切相關(guān)。病毒性心肌炎(VM)急性期血清中IL-6水平升高,恢復(fù)期漸降至正常水平,提示其在VM中發(fā)揮炎癥防御性作用;sIL-6R水平升高,且與IL-6水平變化呈正相關(guān),是IL-6的激動劑,可以通過擴(kuò)大IL-6的生物學(xué)作用,減少心肌細(xì)胞的損害。故認(rèn)為血清中IL-6、sIL-6R濃度變化可作為VM患者免疫能力監(jiān)測的指標(biāo),并預(yù)示IL-6、sIL-6R重組分子和激動劑的研制及應(yīng)用將成為臨床上VM的治療途徑之一。已有研究表明炎癥是引起全身性血管疾病的主要原因。Coles等研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ依賴性高血壓需要IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的參與,但是血管肥大,血管緊張素Ⅱ受體-1和心內(nèi)STAT3的活化是由內(nèi)源性IL-6R介導(dǎo)的。表明在單一疾病中IL-6的反應(yīng)是由兩種IL-6信號支配的,每條途徑作用的結(jié)果不同,提示我們抑制IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能作為一個潛在的高血壓和心臟肥大的治療途徑。動脈壁損傷和修復(fù)、動脈粥樣硬化總伴隨有炎癥反應(yīng)。最近有研究發(fā)現(xiàn)小鼠肥大細(xì)胞IL-6和IFN-γ可以通過增加基質(zhì)降解蛋白酶的表達(dá)導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生,為這一常見疾病的病理發(fā)生學(xué)的機(jī)制研究提出了新的觀點。4.3抗il-6信號凋亡炎癥性腸病發(fā)病過程中,T細(xì)胞對凋亡抵抗導(dǎo)致T細(xì)胞過多積累和黏膜慢性炎癥加重的作用與IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。在CD和UC兩種疾病中CD4+T細(xì)胞在炎癥局部的作用都有賴于嚴(yán)格的抗IL-6信號凋亡。IL-6通過Trans-signalling誘導(dǎo)STAT3磷酸化,而STAT3自身則可誘導(dǎo)抗凋亡因子bcl-2和bcl-xl,由此導(dǎo)致T細(xì)胞抗凋亡。由于對凋亡的抵抗,T細(xì)胞累積的循環(huán)作用最終導(dǎo)致慢性炎癥,這一情況能被抗IL-6受體抗體所抑制。通過使用中和性抗IL-6R封閉IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑已在多種CD的實驗動物模型中進(jìn)行,實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗IL-6R可減輕結(jié)腸炎癥,有效抑制黏附分子的表達(dá),從而阻止白細(xì)胞聚集促使T細(xì)胞凋亡,提示IL-6R用于人類CD治療的可能性。4.4rasle與il-6類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)表現(xiàn)為多克隆性漿細(xì)胞增多癥,自身抗體、C反應(yīng)蛋白(CRP)和血小板升高。急性期血清以及關(guān)節(jié)的滑液中能測到IL-6,滑液中IL-6與IgG以及血清中IL-6與CRP之間有明顯的相關(guān)性?；颊叩腡細(xì)胞、B細(xì)胞、滑膜細(xì)胞以及軟骨細(xì)胞均可產(chǎn)生IL-6。IL-6在促進(jìn)自身免疫反應(yīng)和慢性炎癥中發(fā)揮著病理作用,在RA中它同樣扮演這一角色對骨和軟骨進(jìn)行破壞。人工的抗人IL-6受體抗體Tocilizumab,能特異識別人IL-6受體并且抑制IL-6的作用。其在臨床實驗中顯示出能夠?qū)筊A的疾病過程,有望成為一個新的治療方法。V(D)J基因重組異常將嚴(yán)重影響機(jī)體抗原受體譜的產(chǎn)生,新近Hillion等研究表明系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)中B細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-6變異產(chǎn)物遏制B細(xì)胞終止重組激活基因(RAG)蛋白產(chǎn)生的能力,導(dǎo)致免疫球蛋白V(D)J基因二次重組的調(diào)節(jié)缺陷,進(jìn)而促進(jìn)了SLE自身抗體的產(chǎn)生,因此推測由于IL-6信號組成與B細(xì)胞受體銜接交聯(lián)而導(dǎo)致SLE中B細(xì)胞易于進(jìn)行免疫球蛋白基因的二次重組和自身抗體的產(chǎn)生。提示封閉IL-6信號途徑可以治療SLE或改善其狀況。Zalewska等的研究證實了血漿sIL-2R水平在尋常性銀屑病治療期間監(jiān)測評估病情活動的有效性,銀屑病患者的纖維原細(xì)胞在血清釋放的情況下低分泌IL-6但較正常對照纖維原細(xì)胞有所增加,而治療后的血漿IL-6與sIL-2R水平呈正相關(guān),表明IL-6可以作為判定銀屑病治療效果的指標(biāo)。2型糖尿病(T2DM)是炎癥性疾病的觀點基本被廣泛認(rèn)可。IL-6R基因定位在染色體lq21.3,有報道此區(qū)域與2型糖尿病連鎖。對該基因的掃描發(fā)現(xiàn),在啟動子區(qū)存在-183(G-A)和第9外顯子存在D358A等單核苷酸多態(tài)性(SNP)。Hamid等的研究表明第9外顯子的變異與T2DM