尿崩癥診療規(guī)范內(nèi)科學(xué)診療規(guī)范診療指南2023版

尿崩癥尿崩癥（diabetesinsipidus，DI）是指精氨酸加壓素（argininevasopressin，AVP）又稱抗利尿激素（antidiuretichormone，ADH）嚴(yán)重缺乏或部分缺乏（稱中樞性尿崩癥），或腎臟對AVP不敏感（腎性尿崩癥），致腎小管重吸收水的功能障礙，從而引起多尿、煩渴、多飲與低比重尿和低滲尿?yàn)樘卣鞯囊唤M綜合征。尿崩癥可發(fā)生于任何年齡，但以青少年為多見。男性多于女性，男女之比為2：1。本文著重介紹中樞性尿崩癥。【病因和發(fā)病機(jī)制】中樞性尿崩癥是由于多種原因影響了AVP的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、儲存及釋放所致，可分為繼發(fā)性、特發(fā)性、和遺傳性尿崩癥。（一）繼發(fā)性尿崩癥約50％患者為下丘腦神經(jīng)垂體部位的腫瘤，如顱咽管瘤、松果體瘤、第三腦室腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤、白斑病等所引起。10％由頭部創(chuàng)傷所致（嚴(yán)重腦外傷、垂體下丘腦部位的手術(shù)）。此外，少數(shù)中樞性尿崩癥由腦部感染性疾病（腦膜炎、結(jié)核、梅毒）、Langerhans組織細(xì)胞增生癥或其他肉芽腫病變、血管病變等影響該部位時(shí)均可引起尿崩癥。任何破壞下丘腦正中隆突（漏斗部）以上部位的病變，常可引起永久性尿崩癥；若病變在正中隆突以下的垂體柄至神經(jīng)垂體，可引起暫時(shí)性尿崩癥。（二）特發(fā)性尿崩癥約占30％不等，臨床找不到任何病因，部分患者尸解時(shí)發(fā)現(xiàn)下丘腦視上核與室旁核神經(jīng)細(xì)胞明顯減少或幾乎消失，這種退行性病變的原因未明，近年有報(bào)告患者血中存在下丘腦室旁核神經(jīng)核團(tuán)抗體，即針對AVP合成細(xì)胞的自身抗體，并常伴有腎上腺、性腺、胃壁細(xì)胞的自身抗體。（三）遺傳性尿崩癥少數(shù)中樞性尿崩癥有家族史，呈常染色體顯性遺傳，由AVP-神經(jīng)垂體素運(yùn)載蛋白（AVP-NPⅡ）編碼區(qū)多種多樣的基因突變所致。突變引起NPⅡ蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)破壞，繼而影響前體蛋白的水解、AVP與NPⅡ的結(jié)合以及AVP-NPⅡ復(fù)合物在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和加工過程。而且，異常的AVP-NPⅡ前體的積聚對神經(jīng)元具有細(xì)胞毒性作用，從而引起下丘腦合成AVP神經(jīng)細(xì)胞的減少。此外，還可出現(xiàn)一種X連鎖隱性遺傳的類型，由胎盤產(chǎn)生的N末端氨基肽酶使其AVP代謝加速，導(dǎo)致AVP缺乏，其癥狀在妊娠期出現(xiàn)，常于分娩后數(shù)周緩解，故稱為妊娠性尿崩癥。此外，本癥可以是DIDMOAD（diabetesinsipidus-diabetesmellitus-opticatrophv-deafness）綜合征（可表現(xiàn)為尿崩癥、糖尿病、視神經(jīng)萎縮、耳聾，又稱為Wolfram綜合征）的一部分，為常染色體隱性遺傳，但極為罕見。根據(jù)AVP缺乏的程度，可分為完全性尿崩癥和部分性尿崩癥?！九R床表現(xiàn)】尿崩癥的主要臨床表現(xiàn)為多尿、煩渴與多飲，起病常較急，一般起病日期明確。24小時(shí)尿量可多達(dá)5～10L，最多不超過18L，但也有報(bào)道達(dá)40L/d者。尿比重常在1.005以下，尿滲透壓常為50～200mOsm/L，尿色淡如清水。部分患者癥狀較輕，24小時(shí)尿量僅為2.5～5L，如限制飲水，尿比重可超過1.010，尿滲透壓可超過血漿滲透壓，可達(dá)290～600mOsm/L，稱為部分性尿崩癥。由于低滲性多尿，血漿滲透壓常輕度升高，因而興奮口渴中樞，患者因煩渴而大量飲水，喜冷飲。如有足夠的水分供應(yīng)，患者一般健康可不受影響。但當(dāng)病變累及下丘腦口渴中樞時(shí)，口渴感消失，或由于手術(shù)、麻醉、顱腦外傷等原因，患者處于意識不清狀態(tài)，如不及時(shí)補(bǔ)充大量水分，可出現(xiàn)嚴(yán)重失水，血漿滲透壓與血清鈉濃度明顯升高，出現(xiàn)高鈉血癥，表現(xiàn)為極度軟弱、發(fā)熱、精神癥狀、譫妄甚至死亡，多見于繼發(fā)性尿崩癥。當(dāng)尿崩癥合并腺垂體功能不全時(shí)，尿崩癥癥狀反而會減輕，糖皮質(zhì)激素替代治療后癥狀再現(xiàn)或加重。長期多尿可導(dǎo)致膀胱容量增大，因此排尿次數(shù)相應(yīng)有所減少。繼發(fā)性尿崩癥除上述表現(xiàn)外，尚有原發(fā)病的癥狀與體征?！驹\斷與鑒別診斷】（一）典型尿崩癥的診斷依據(jù)對任何一個(gè)持續(xù)多尿、煩渴、多飲、低比重尿者均應(yīng)考慮尿崩癥的可能性，利用血漿、尿滲透壓測定可以診斷尿崩癥。其依據(jù)是：①尿量多，一般4～10L/d；②低滲尿，尿滲透壓<血漿滲透壓，一般低于200mOsm/L，尿比重多在1.005以下；③禁水試驗(yàn)不能使尿滲透壓和尿比重增加，而注射加壓素后尿量減少、尿比重增加、尿滲透壓較注射前增加9％以上；④加壓素（AVP）或去氨加壓素（DDAVP）治療有明顯效果。（二）診斷方法如下1．禁水-加壓素試驗(yàn)比較禁水前后與使用血管加壓素前后的尿滲透壓變化。禁水-定時(shí)間，當(dāng)尿濃縮至最大滲透壓而不能再上升時(shí)，注射加壓素。正常人此時(shí)體內(nèi)已有大量AVP釋放，已達(dá)最高抗利尿狀態(tài)，注射外源性AVP后，尿滲透壓不再升高，而尿崩癥患者體內(nèi)AVP缺乏，注射外源性AVP后，尿滲透壓進(jìn)一步升高。方法：禁水時(shí)間視患者多尿程度而定，一般6～16小時(shí)不等，禁水期間每2小時(shí)排尿一次，測尿量、尿比重或滲透壓，當(dāng)尿滲透壓達(dá)到高峰平頂，即連續(xù)兩次尿滲透壓差<30mOsm/L，而繼續(xù)禁水尿滲透壓不再增加時(shí)，抽血測血漿滲透壓，然后皮下注射加壓素5U，注射后1小時(shí)和2小時(shí)測尿滲透壓。對比注射前后的尿滲透壓。結(jié)果：正常人禁水后尿量明顯減少，尿比重超過1.020，尿滲透壓超過800mOsm/L，不出現(xiàn)明顯失水。尿崩癥患者禁水后尿量仍多，尿比重一般不超過1.010，尿滲透壓常不超過血漿滲透壓。注射加壓素后，正常人尿滲透壓一般不升高，僅少數(shù)人稍升高，但不超過5％。精神性多飲、多尿者接近或與正常相似。尿崩癥患者注射加壓素后，尿滲透壓進(jìn)一步升高，較注射前至少增加9％以上。AVP缺乏程度越重，增加的百分比越多，完全性尿崩癥者，1小時(shí)尿滲透壓增加50％以上；部分性尿崩癥者，尿滲透壓?？沙^血漿滲透壓，注射加壓素后，尿滲透壓增加在9％～50％之間。腎性尿崩癥在禁水后尿液不能濃縮，注射加壓素后仍無反應(yīng)。本法簡單、可靠，但也須在嚴(yán)密觀察下進(jìn)行，以免在禁水過程中出現(xiàn)嚴(yán)重脫水。如患者排尿多、體重下降3％～5％或血壓明顯下降，應(yīng)立即停止試驗(yàn)，讓患者飲水。2．血漿精氨酸加壓素測定（放射免疫法）正常人血漿AVP（隨意飲水）為2.3～7.4pmol/L，禁水后可明顯升高。但本病患者則不能達(dá)正常水平，禁水后也不增加或增加不多。3．中樞性尿崩癥的病因診斷尿崩癥診斷確定之后，必須盡可能明確病因。應(yīng)進(jìn)行蝶鞍攝片、視野檢查，必要時(shí)作CT或MRI等檢查以明確或除外有無垂體或附近的腫瘤。（三）鑒別診斷1．精神性煩渴主要表現(xiàn)為煩渴、多飲、多尿、低比重尿，與尿崩癥極相似，但AVP并不缺乏，主要由于精神因素引起煩渴、多飲，因而導(dǎo)致多尿與低比重尿。這些癥狀可隨情緒而波動，并伴有其他神經(jīng)癥的癥狀。上述診斷性試驗(yàn)均在正常范圍內(nèi)。2．腎性尿崩癥是一種家族性x連鎖遺傳性疾病，其異?；蛭挥赬染色體長臂Xq28部位，其腎小管對AVP不敏感，90％的患者顯示有AVP2受體基因（V2R）突變，而V1受體功能正常。大約10％是由于水通道蛋白2（AQP2）基因突變引起的常染色體隱性遺傳。此外，極少數(shù)家族顯示AQP2基因突變的常染色體顯性遺傳。有些患者表現(xiàn)出受體后缺陷。臨床表現(xiàn)與尿崩癥極相似。往往出生后即出現(xiàn)癥狀，多為男孩，女性只表現(xiàn)為輕癥，并有生長發(fā)育遲緩。注射加壓素后尿量不減少，尿比重不增加，血漿AVP濃度正?；蛏撸着c中樞性尿崩癥鑒別。3．其他慢性腎臟疾病，尤其是腎小管疾病，低鉀血癥，高鈣血癥等均可影響腎濃縮功能而引起多尿、口渴等癥狀，但有相應(yīng)原發(fā)疾病的臨床特征，且多尿的程度也較輕。【治療】（一）激素替代療法1．去氨加壓素（1-脫氨-8-右旋精氨酸加壓素，DDAVP，即desmopressin）為人工合成的加壓素類似物。其抗利尿作用強(qiáng)，而無加壓作用，不良反應(yīng)少，為目前治療尿崩癥的首選藥物。去氨加壓素制劑的用法：①鼻腔噴霧吸入，每日2次，每次10～20μg（兒童患者每次5μg，每日一次）；②口服醋酸去氨加壓素片劑，每次0.1～0.4mg，每日2～3次，部分患者可睡前服藥一次，以控制夜間排尿和飲水次數(shù)，得到足夠的睡眠和休息；③肌內(nèi)注射制劑每毫升含4μg，每日1～2次，每次1～4μg（兒童患者每次0.2～1μg）。由于劑量的個(gè)體差異大，用藥必須個(gè)體化，嚴(yán)防水中毒的發(fā)生。2．鞣酸加壓素注射液5U/ml，首次0.1～0.2ml肌內(nèi)注射，以后觀察逐日尿量，以了解藥物奏效程度及作用持續(xù)時(shí)間，從而調(diào)整劑量及間隔時(shí)間，一般注射0.2～0.5ml，效果可維持3～4天，具體劑量因人而異，用時(shí)應(yīng)搖勻。長期應(yīng)用2年左右因產(chǎn)生抗體而減效。慎防用量過大引起水中毒。3．垂體后葉素水劑作用僅能維持3～6小時(shí)，每日須多次注射，長期應(yīng)用不便。主要用于腦損傷或手術(shù)時(shí)出現(xiàn)的尿崩癥，每次5～10U，皮下注射。（二）其他抗利尿藥物1．氫氯噻嗪每次25mg，每日2～3次，可使尿量減少一半。其作用機(jī)制可能是由于尿中排鈉增加，體內(nèi)缺鈉，腎近曲小管重吸收增加，到達(dá)遠(yuǎn)曲小管原尿減少，因而尿量減少，對腎性尿崩癥也有效。長期服用氫氯噻嗪可能引起低鉀、高尿酸血癥等，應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充鉀鹽。2．卡馬西平能刺激AVP分泌，使尿量減少，每次0.2g，每日2～3次。其作用不及氯磺丙脲。3．氯磺丙脲刺激AVP釋放并增強(qiáng)AV