稀土元素的蓄積性及其毒性效應(yīng)

稀土元素的蓄積性及其毒性效應(yīng)

稀土顆粒（re）在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥等領(lǐng)域得到廣泛使用。農(nóng)業(yè)上使用的稀土元素可經(jīng)由食物鏈多渠道進入人體,在體內(nèi)代謝積累且可能誘發(fā)毒性效應(yīng)。這個問題日益為人們所關(guān)注,并為之進行大量的研究。隨著研究方法的改進、技術(shù)的更新與進步,提出了新的認識和新的觀點。本文在綜合前人研究報道的基礎(chǔ)上,結(jié)合筆者的研究,從RE在骨骼內(nèi)的蓄積性及其毒性影響出發(fā),探討農(nóng)業(yè)應(yīng)用RE對人群健康的潛在危害。1re使身體的體積積1.1骨組織及稀土殘留情況RE經(jīng)不同途徑進入動物機體,通過血液輸導而在各臟器組織中滯留或蓄積。因不同臟器組織對RE吸收的差異而呈不均勻分布,對RE具有選擇性吸收的臟器組織可蓄積、富集RE。有關(guān)RE在動物體內(nèi)的分布,尤其是骨骼內(nèi)蓄積性的報道比較多。楊頻在有關(guān)RE的生物化學作用及其生理效應(yīng)的論述中指出,RE在動物體、人體中一般在肝、脾、骨等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)組織積聚較多,輕稀土主要積聚在肝臟;重稀土則主要沉積于骨骼,如靜脈注射的147Tm-EDTA在兔子體內(nèi)有70%存在于骨骼中,169Tb和169Yb有80%存在于骨骼中。唐任寰等用鐿(169YbCl3)和鈰(141CeCl3)隨飼料飼喂小鼠30d,均出現(xiàn)較明顯的“骨蓄積”傾向,它們在骨骼中的相對分布量隨時間而遞增,高達60%~70%;由靜脈注射鐿(注射量0.2mL)后,10d內(nèi)同樣表現(xiàn)出“骨蓄積”傾向。朱壽彭等用147Pm、170Tm和152Eu對大鼠尾靜脈進行注射表明,147Pm注入后2h在肝中的滯留量最高,5至91d在骨骼中的蓄積量最高;170Tm和152Eu注入后則迅速選擇性滯留于骨組織中,表現(xiàn)出高度的親骨性。骨組織中的滯留量增加,其放射性誘發(fā)骨髓細胞染色體畸變效應(yīng)亦相應(yīng)增強。筆者等先后用147Pm、141Ce和147Nd分別隨飼草、飼料由豚鼠或小鼠攝食或注入動物腹腔,測定體內(nèi)各臟器組織的放射性比活度(Bq·g-1)及其相對比例(各臟器組織的比活度占臟器組織總比活度的百分數(shù),%),結(jié)果表明,骨骼的比活度隨著劑量或時間增加而增加,顯示經(jīng)不同途徑進入動物體內(nèi)的RE,因其選擇性吸收而具明顯的蓄積性;147Pm隨飼草(箱栽黑麥草,噴施147Pm1周后刈草)飼喂豚鼠13d后,終止攝入147Pm,以普通飼草繼續(xù)飼喂31d,觀察排泄動態(tài),隨草攝入的147Pm大部分通過糞尿排出,排出率為61.05%~75.87%,滯留于體內(nèi)的147Pm排出緩慢,且因臟器組織間的再分配而在骨骼中產(chǎn)生明顯富集。倪嘉纘在論述稀土的生物無機化學特性時指出,RE無論何種途徑進入機體均需經(jīng)過血液輸送到其他組織及器官,經(jīng)口長期攝入硝酸鑭后,血液中的La3+排出緩慢,經(jīng)血液輸配主要積聚在人和動物的肝臟和骨骼中,骨中含量最高;RE進入骨較緩慢,排出也較困難,說明RE與骨中某些成分結(jié)合較牢固。李榮昌等以低劑量(2mg·kg-1·d-1)La(NO3)3長時期(6個月)給大鼠灌胃飼養(yǎng),檢測表明,試驗組鼠腿骨中La含量約為對照組的3.7倍,說明低劑量La也能在骨中蓄積;其次La的蓄積并未引起骨中Ca含量明顯變化,但P含量明顯升高,Ca/P比值下降,由此說明La在骨中蓄積可能不是取代骨中的Ca,而是直接參與礦化,從而導致骨中礦物相組成和微結(jié)構(gòu)改變。徐厚恩進行的農(nóng)用稀土“常樂”(混合硝酸稀土)安全限量研究表明,經(jīng)口染毒后在鼠股骨和骨髓中均有明顯的蓄積,且隨劑量和時間增加而增加。栗建林等以猴為對象以混合稀土20mg·kg-1劑量一次性靜脈注射,21d后仍全身分布,在臟器中主要分布于肝臟(占染毒量的74%以上),股骨和扁骨中的含量較其他臟器高,分別為21.1和16.1μg·g-1,表明稀土在體內(nèi)轉(zhuǎn)化排泄的速度慢,而可能蓄積在體內(nèi);以20mg·kg-1劑量一次性灌胃,21d后,臟器組織中稀土含量以骨組織中最高,為12.1~21μg·g-1;以每日給予50mg·kg-1隨食團連續(xù)飼喂90d,試驗組骨的RE含量明顯高于對照組,也遠高于其他臟器組織(股骨26.1μg·g-1,扁骨17.3μg·g-1)。此外,何明淵等以RE復合添加劑飼料喂飼肉雞,檢測表明,肉雞骨的RE含量遠比其他臟器和肌肉高,試驗組肉雞骨的RE含量為對照組雞骨殘留量的1.84倍;郭戰(zhàn)勇等對自然界若干動物臟器組織RE含量測定表明,大鼠和黃河鯉魚的骨中RE含量遠比其他臟器高;蛋雞骨中RE含量僅次于蛋而遠比肝臟、血液和肌肉中高。1.2人群稀土暴露量檢測關(guān)于RE在人體內(nèi)的分布,目前國內(nèi)外尚少系統(tǒng)研究報道。國外研究認為,人體各組織臟器中骨骼、牙齒和人發(fā)的RE含量明顯高于其他組織臟器;日本學者對焚尸爐底灰(IBA)RE含量的測定表明,RE含量0.01~41mg·kg-1,主要為Ru、Tb、La、Y、Ce等元素。國內(nèi)諸多學者確認骨中RE含量最高,且難排出,具有明顯的蓄積性;在牙中的化學組成及其代謝與骨相似;人發(fā)是人體代謝系統(tǒng)及其代謝物的排泄組織之一,發(fā)內(nèi)元素含量可反映一定時期機體內(nèi)元素的積聚水平;血液是各種物質(zhì)(含外源物質(zhì))在體內(nèi)的輸導系統(tǒng),反映物質(zhì)負荷水平。為評估RE在人體內(nèi)的蓄積及其可能產(chǎn)生的效應(yīng),他們先后以骨、牙、頭發(fā)和血液為目標樣進行檢測研究:對廣東已故人體骨灰樣(不同年齡亡者骨灰25例)檢測表明,輕RE含量為1.02~2.54μg·g-1,且隨亡者年齡增高明顯增加,表明RE在骨中積聚;廣東朱杭鎮(zhèn)(RE高本底地區(qū))人群牙中RE含量明顯高于廣州(對照區(qū));某硝酸稀土冶煉化工廠稀土作業(yè)人員頭發(fā)RE含量比對照區(qū)人群高若干倍,前者RE2O3均值為10.64μg·g-1,后者為3.34μg·g-1,CeO2均值前者為5.69μg·g-1而后者為1.52μg·g-1。盧國程等研究報道,稀土礦區(qū)(山東3個礦區(qū)和江西2個礦區(qū))耕地土壤RE含量明顯高于對照區(qū),淺井水、糧食、蔬菜中RE含量稍高于對照地區(qū),人群頭發(fā)RE含量均值都超過相應(yīng)對照組6~16倍(山東)和6~7倍(江西),提示這些礦區(qū)觀察點人群稀土暴露量已遠超過一般人群的本底水平,應(yīng)視為稀土暴露高危人群;TONG等從華南離子型輕稀土礦區(qū)和周邊地區(qū)(對照區(qū))人群(11~15歲兒童)采取發(fā)樣(60份),其稀土含量檢測表明,礦區(qū)人群發(fā)樣中16種RE含量明顯高于對照區(qū),被視為礦區(qū)稀土暴露高危人群,并提出通過檢測頭發(fā)的RE含量評估其健康狀態(tài);范廣勤等以血稀土水平作為人群稀土暴露和吸收指標,對江西稀土礦區(qū)和對照區(qū)112名7~10歲兒童進行靜脈血稀土含量測定,結(jié)果表明,兒童血中15種RE均有檢出,稀土礦區(qū)兒童體內(nèi)RE含量高于對照區(qū)1.73倍;從多因素分析來看,礦區(qū)稀土暴露對兒童生長發(fā)育存在潛在的不利影響。以上情況充分說明,自然環(huán)境中RE通過食物鏈被人們長期攝入后可在體內(nèi)蓄積與轉(zhuǎn)移。2生物效應(yīng)的影響RE經(jīng)不同途徑進入機體后,隨血液輸導分布于各組織器官,與其他有毒物質(zhì)一樣在機體內(nèi)滯留或蓄積是誘發(fā)其毒性效應(yīng)的基礎(chǔ),它可產(chǎn)生的生物效應(yīng)具有多個方面。早在20世紀80年代國外即報道了RE對動物機體的急性慢性毒性、遠期效應(yīng)、生化效應(yīng)以及可能產(chǎn)生的負面影響等;BRINER等在長期低劑量YbCl3暴露的神經(jīng)毒性評價研究中提出,稀土元素鑭可能是一種潛在的致畸劑;國內(nèi)外的研究還表明,RE對生物體具有“hormesis效應(yīng)”,即低劑量表現(xiàn)促進作用而高劑量產(chǎn)生抑制作用,反映RE在機體內(nèi)蓄積可能誘發(fā)負面效應(yīng);長期攝入低劑量可在腦部蓄積,誘發(fā)腦毒性效應(yīng)。從RE礦區(qū)自然人群生物效應(yīng)研究的流行病調(diào)查及血液生化指標分析結(jié)果來看,礦區(qū)人群由于通過食物長期攝入低劑量RE而導致兒童智商普遍低下、成人中樞神經(jīng)傳導受阻以及對人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生負面影響。以上這些研究報道說明,RE在動物和人體內(nèi)的蓄積可能產(chǎn)生負面效應(yīng),從而危及人們的健康。2.1體外破骨細胞增殖與特殊離子的關(guān)系醫(yī)學界的研究表明,骨質(zhì)疏松是骨骼代謝異常的一種疾病,是骨吸收與形成之間動態(tài)失衡的結(jié)果,當破骨細胞的吸收功能超過成骨細胞的骨形成作用后,平衡失調(diào)將導致骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)破壞。其特征是骨量減少,骨鈣溶出,骨的微觀結(jié)構(gòu)退化,骨的強度下降,脆性增加等。眾多學者基于有毒物質(zhì)的蓄積是誘發(fā)毒性效應(yīng)的基礎(chǔ),就RE的骨蓄積毒性及其對骨組織微結(jié)構(gòu)影響進行了研究。李榮昌等以La(NO3)3低劑量(2mg·kg-1·d-1)、長時間(6個月)給大鼠灌胃的試驗結(jié)果表明,RE在骨中具有蓄積性;骨組織的電鏡觀測還表明,試驗組大鼠骨小梁變細、變薄甚至斷裂(非機械損傷所致)并出現(xiàn)大量窩陷,結(jié)晶度增加,腿骨微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,呈現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥狀。針對RE對骨組織微結(jié)構(gòu)的影響,即呈現(xiàn)骨質(zhì)疏松的毒性影響,一些學者對有關(guān)機理進行了研究。張金超等研究了不同稀土離子(Ln3+)對體外破骨細胞性骨吸收功能的影響,結(jié)果表明,它與離子濃度呈依賴關(guān)系,也與RE種類有關(guān),即一定濃度的Ln3+(La、Sm、Er、Nd、Gd、Dy)均能抑制破骨細胞的活性,而且使窩陷數(shù)及表面積減少,能夠抑制破骨細胞鈣的溶出。但是,當濃度降低時,窩陷數(shù)及表面積轉(zhuǎn)而增多,表現(xiàn)為提高破骨細胞的骨吸收功能,對骨吸收窩陷處化學組成分析后認為,破骨細胞性的骨吸收是造成骨和基質(zhì)量減少的原因。基于RE離子Ln3+具有類似鈣離子的性質(zhì),為確認其對成骨細胞的增殖和分化的影響,張金超等以體外培養(yǎng)成骨細胞研究不同RE離子及其濃度對成骨細胞功能表達的影響。研究結(jié)果同樣表明,低濃度RE離子促進成骨細胞增殖,但當RE離子濃度達到一定程度時,轉(zhuǎn)為抑制成骨細胞的增殖;由電鏡觀察結(jié)果也顯示出對細胞的損傷作用,說明高濃度時成骨細胞增殖率的降低既包含增殖的抑制,也包含對細胞的損傷;劉紅梅等,研究鑭離子對體外培養(yǎng)骨髓基質(zhì)細胞向成骨細胞分化的影響表明,La3+可抑制培養(yǎng)早、中期MSCs分化,表現(xiàn)為顯著抑制其細胞堿性磷酸酶(ALP)活性和骨鈣素分泌,下調(diào)骨鈣素mRNA水平,對最終的基質(zhì)鈣化成骨無明顯影響,從而認為骨結(jié)構(gòu)的改變,可能是由于低濃度La3+促進了破骨細胞活性,導致骨吸收的增強。這些研究表明,RE的存在可干擾骨的形成與衰老(骨質(zhì)疏松):高劑量可對成骨細胞增殖、分化及其功能表達產(chǎn)生影響或?qū)ζ乒羌毎钚援a(chǎn)生抑制(或細胞損傷)作用,低劑量條件下則表現(xiàn)出促進作用,尤其是促進破骨細胞活性而致骨吸收增強,導致骨和基質(zhì)量減少。從骨內(nèi)La、Ca、P的含量比及其推理說明,“RE具有與Ca相同及不同的化學與生物化學性質(zhì),RE進入機體后形成物種多樣性和效應(yīng)多樣性”,對此應(yīng)引起高度重視。2.2配體的毒效應(yīng)醫(yī)學界研究表明,染色體畸變與骨髓細胞微核率間具有明顯的相關(guān)性,它們都是環(huán)境化合物遺傳毒理學研究中的重要指標?；赗E的環(huán)境累積性和機體內(nèi)的蓄積性,一些學者研究了RE對染色體的影響。楊頻1985年綜合國內(nèi)外報道指出,144Ce可以引起鼠的眼、骨髓、睪丸染色體畸變。徐厚恩對農(nóng)用稀土“常樂”毒理學安全限量研究表明,大鼠骨髓稀土元素La、Ce、Pr、Nd含量隨染毒劑量增高而增高;出現(xiàn)微核率顯著增高并顯示明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系;骨髓、海馬、肝臟不僅是混合硝酸稀土易于蓄積的組織,也是靶器官;2mg·kg-1是引起染色體損傷的閾劑量;20mg·kg-1是引起肝損傷的閾劑量。從而由多終點、多種生物標志(exposurebiomarker)觀察毒效應(yīng)的結(jié)果綜合顯示,農(nóng)用混合稀土常樂靈敏的毒效應(yīng)閾劑量為2~20mg·kg-1。王洋等用硝酸鑭對小鼠腹部皮下注射(每天1次,連續(xù)7d)劑量大于100mg·kg-1時,骨髓細胞微核率與對照組相比均呈顯著差異。且隨劑量的增加而呈上升趨勢,存在劑量-效應(yīng)關(guān)系,表明一定濃度的La3+具有明顯的遺傳毒性。3農(nóng)業(yè)上幾種常見的食源性疾病稀土的環(huán)境累積性、生物吸收與富集性、通過食物鏈攝入機體內(nèi)的蓄積性及其可能產(chǎn)生的生物毒性效應(yīng)誘發(fā)的骨質(zhì)疏松或骨病問題必須引起高度重視。RE在農(nóng)業(yè)種植業(yè)中作為微肥,特別是作為化肥添加劑以及養(yǎng)殖業(yè)中用作飼(餌)料添加劑,加之全國眾多RE廠的三廢排放,勢必導致生態(tài)環(huán)境及食品中RE殘留量增高,潛在危及人們的健康,因為RE農(nóng)用制品使原來在地殼中處于相對穩(wěn)定態(tài)的RE成為被生物吸收利用的可溶(給)態(tài)RE,它們進入環(huán)境后無疑會提高生物的RE含量。RE在植物體內(nèi)的分布是根>莖>葉>籽粒,因此糧食作物中可食部分(籽粒)RE含量較低,但根莖類作物,特別是那些對RE具有選擇性吸收作用的蔬菜作物,RE含量則較高;此外,RE作為飼(餌)料添加劑廣泛用于養(yǎng)殖業(yè)(含漁業(yè))致使畜、禽、魚食品中RE含量增加并直接進入食物鏈。因此,不論是RE礦區(qū)還是一般人群,通過食物鏈能從糧食和蔬菜,以及肉類食品等多個渠道攝入RE。對于通過食物進入人體的各種致病因子(含有毒化合物)引起感染或中毒的食源性疾病,在國際上已給予廣泛關(guān)注,食源性疾病的監(jiān)控問題也得到高度重視,認為它不僅影響人類健康,有時還產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟影響,從而提出“從農(nóng)田到餐桌”,進而又提出“從農(nóng)田到醫(yī)院”的監(jiān)控與評估方針,這些提法無疑強調(diào)食品安全應(yīng)從源頭抓起。就RE而言,它屬低毒性(或中等毒性)化學物質(zhì),在目前人們攝入RE量已達到一定水平的情況下,再不加限制地廣泛大量使用,不僅危及人們健康,還可能影響農(nóng)業(yè)經(jīng)濟。國外若干機構(gòu)已將多種重金屬元素(如Pb、Hg、Cd、As等)列入環(huán)境激素(內(nèi)分泌干擾物)而加以限制,RE同屬于重金屬元素,而且是與它們具有類似的環(huán)境與生物學行為的疑似環(huán)境激素,因此一旦為國際所確認,勢必會影響到