抗幽門螺桿菌失敗原因分析及對(duì)策

幽門螺桿菌治療失敗原因分析及防治對(duì)策

關(guān)于Hp根除治療失敗的原因主要可以歸納為以下幾個(gè)方面原因：（1）Hp菌株本身的因素（2）宿主因素（3）環(huán)境因素（4）其它因素幽門螺桿菌耐藥現(xiàn)狀Hp對(duì)常用抗生素耐藥率逐年上升，以致Hp根除率越來(lái)越低其對(duì)甲硝唑的耐藥是導(dǎo)致Hp根除失敗的重要原因，Hp對(duì)甲硝唑的耐藥是全球性的，根據(jù)Megraud報(bào)道，Hp對(duì)甲硝唑耐藥率在發(fā)展中國(guó)家為50%-80%，明顯高于發(fā)達(dá)國(guó)家（9%~12%）中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)研究顯示，我國(guó)Hp對(duì)抗生素的耐藥率為：甲硝唑50%－100%（平均73.3%）克拉霉素0－40%（平均23.9%）阿莫西林0－2.7%Hp對(duì)抗生素耐藥率存在明顯的地區(qū)差異，提示Hp耐藥也受地區(qū)和環(huán)境因素的影響Hp根除治療失敗原因分析Hp根除治療失敗原因分析1．Hp耐藥性是導(dǎo)致根除失敗的主要原因Hp通過(guò)其自身染色體的突變，可對(duì)多種抗生素產(chǎn)生耐藥，尤其是Hp對(duì)甲硝唑和克拉霉素耐藥的廣泛流行，是導(dǎo)致Hp根除治療失敗的重要原因，雖然發(fā)現(xiàn)Hp對(duì)阿莫西林耐藥率雖然很低，但也呈增加趨勢(shì)幽門螺桿菌菌株因素

2．Hp球形變對(duì)Hp的治療中，我們發(fā)現(xiàn)抗生素治療過(guò)的慢性胃炎病人胃黏膜病理組織中存在大量球形Hp，對(duì)抗生素不敏感目前認(rèn)為球變Hp以兩種形式存在：一種是已經(jīng)死亡或變性的Hp，另一種是雖未死亡，但不能培養(yǎng)傳代的非生長(zhǎng)活躍期的Hp，在停用抗生素2－4周或更長(zhǎng)時(shí)間后就會(huì)恢復(fù)原來(lái)的的活性，這種球形Hp不僅是Hp根除失敗的重要原因，而且還具有傳染性3．Hp基因型及毒力因子對(duì)Hp根除治療的影響：Hp基因型與抗生素治療密切相關(guān)，有資料顯示S1/M1和S1/M2型菌株（多為cagA+）較S2/M2型非產(chǎn)毒菌株（多為cagA-）對(duì)抗生素更敏感Hp的主要毒力因子包括空泡細(xì)胞毒素（VacA）和細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（CagA），這兩種毒素不僅在Hp的致病中起重要作用，而且對(duì)Hp根除治療也有重要的影響4．Hp根除治療效果與Hp定植部位有關(guān)：通常認(rèn)為存在于細(xì)胞內(nèi)、胃底部、及胃竇與胃體交界區(qū)的Hp不容易被根除而導(dǎo)致治療的失敗在胃竇與胃體交界區(qū)的Hp可能會(huì)逃脫抗生素，由于交界區(qū)的組織結(jié)構(gòu)不同于胃竇或者胃體，使得定植于該部位的Hp生物學(xué)行為發(fā)生改變，從而使其對(duì)抗生素不敏感

研究還發(fā)現(xiàn)，在單獨(dú)使用抑酸劑治療時(shí)，定植在胃竇的Hp數(shù)量明顯降低，而胃體的Hp數(shù)量則明顯升高，若在治療前使用質(zhì)子泵抑制劑后再行根除治療的則會(huì)降低Hp根除療效進(jìn)入黏液細(xì)胞內(nèi)的Hp對(duì)抗生素的敏感性降低則更容易導(dǎo)致Hp根除治療的失敗，研究資料表明進(jìn)入胃黏膜上皮空泡內(nèi)的Hp存活的半衰期約24小時(shí)，而且還有可能返回到細(xì)胞外重新定植5．Hp定植密度對(duì)Hp根除的影響Hp根除效果與胃內(nèi)Hp定植數(shù)量有關(guān)，由于胃內(nèi)定植Hp的數(shù)量多，這種巨大的細(xì)菌負(fù)荷會(huì)產(chǎn)生接種物效應(yīng)，使Hp黏附于胃黏膜細(xì)胞并形成一層對(duì)其有保護(hù)作用的生物被膜，而且部分細(xì)菌則會(huì)進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，因而Hp不能與抗生素接觸而導(dǎo)致治療失敗

大量的細(xì)菌負(fù)荷還會(huì)導(dǎo)致Hp表型耐藥株的產(chǎn)生，這種表型耐藥株為非復(fù)制期的休眠菌群，當(dāng)抗生素治療中斷后這種表型類藥株仍然可以復(fù)蘇

6．不同基因型Hp菌株的混合感染Hp菌株具有廣泛的異質(zhì)性，通常情況下，不同病人總是感染基因型不同的菌株，現(xiàn)在越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，同一病人也可感染一株以上的菌株，即存在Hp菌株的混合感染這種混合感染可以是菌株表型如黏附特異性、對(duì)抗生素的耐藥性、空泡毒素的產(chǎn)生等的不同，也可以是基因型的不同；菌株基因型的不同可以是基因型的完全不同，也可以是基因型的輕微差異或僅有某個(gè)基因的不同運(yùn)用各種先進(jìn)的分子生物學(xué)方法，研究者發(fā)現(xiàn)混合感染不僅存在于胃內(nèi)的不同部位，同一部位也可同時(shí)存在不同菌株的混合感染；在菌株表型的混合感染中，具有特別重要臨床意義的就是細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性；甲硝唑耐藥的混合感染很常見(jiàn)，這也是導(dǎo)致Hp根除失敗的原因之一宿主因素1．Hp根除與宿主基因型關(guān)系細(xì)胞色素P450（CYP）2C19基因多態(tài)性影響含PPI治療方案的療效，由于PPI的代謝主要通過(guò)CYP2C19途徑，強(qiáng)代謝型者（野生型，wt/wt）PPI清除率高，血藥濃度明顯低于弱代謝者（純合子，t/mt），所以CYP2C19的強(qiáng)代謝型也是導(dǎo)致Hp根除治療失敗的重要原因；另外P-糖蛋白(MDR1)的基因多態(tài)性也與含PPI的治療方案的療效有關(guān)2．Hp根除與胃內(nèi)pH關(guān)系抗生素體外抑菌濃度與體內(nèi)抗菌活性并非完全一致，某些抗生素在酸性環(huán)境下明顯降低其抗菌活性，所以Hp根除治療中通常同時(shí)加用抑酸藥很多抗生素（如阿莫西林和克拉霉素）對(duì)Hp的最小抑菌濃度（MIC）都依賴于胃內(nèi)的pH值，當(dāng)pH降低時(shí)MIC增加，一般體外試驗(yàn)在測(cè)定抗生素的MIC時(shí)要求pH達(dá)到7.0，PPI加抗生素聯(lián)合治療目的是為了提高胃內(nèi)pH，從而增強(qiáng)抗生素活性3．Hp根除與不同臨床疾病關(guān)系十二指腸潰瘍患者的Hp根除率高于非潰瘍性消化不良的患者；在法國(guó)的一項(xiàng)薈萃分析研究中，對(duì)2751例患者進(jìn)行了分析，其中25.8%的患者根除失敗，DU患者的Hp根除失敗率為21.9%明顯低于NUD患者的失敗率33.7%，而藥物敏感試驗(yàn)提示DU患者對(duì)克拉霉素的耐藥率明顯低于NUD患者，這也是導(dǎo)致NUD患者Hp根除率降低的主要原因4．Hp根除與宿主免疫狀態(tài)研究表明Hp根除治療失敗的患者血清白細(xì)胞介素-4（IL-4）的水平，與成功根除Hp的患者或未治療的Hp感染者相比明顯降低，因此對(duì)患者血清IL-4水平檢測(cè)，有可能預(yù)示患者Hp根除治療是否成功；給長(zhǎng)期感染的Hp小鼠口服治療性疫苗，通過(guò)TH2活化介導(dǎo)的胃腸道黏膜免疫反應(yīng)可以增加Hp根除的成功率5．Hp根除與口腔Hp感染的關(guān)系研究資料顯示對(duì)口腔Hp檢測(cè)證實(shí)口腔多部位存在Hp，以牙斑中居多，并呈一定規(guī)律分布，Hp主要存在于后牙牙齦下的菌斑中，提示口腔Hp可能是胃內(nèi)Hp感染的重要來(lái)源口腔內(nèi)Hp與胃內(nèi)Hp存在一定相關(guān)性，有學(xué)者用PCR技術(shù)及限制性內(nèi)切酶分析15例患者的胃黏膜積牙菌斑的Hp，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中13例顯示口腔和胃兩個(gè)部位的菌株具有相同酶切圖譜還有研究顯示在根除Hp時(shí)若同時(shí)潔治口腔，則明顯提高Hp根除率，提示口腔Hp存在是Hp根除失敗的原因之一通常的Hp根除治療，即全身用藥治療并不能根除口腔Hp或者作用甚微，尤其是牙菌斑微生物具有獨(dú)特的“生物膜”結(jié)構(gòu)，藥物難以達(dá)到而發(fā)揮抗菌作用，所以口腔Hp感染也是Hp根除失敗和Hp復(fù)發(fā)或再感染的重要原因6．Hp根除與患者依從性通常病人希望服藥時(shí)間短、品種少、劑量小、無(wú)藥物副作用并且藥價(jià)便宜等，但常規(guī)的PPI三聯(lián)就使相當(dāng)一部分病人因服藥后引起口苦、上腹不適、腹脹等不良反應(yīng)而不愿繼續(xù)服用研究表明在采用Maastricht2-2000的標(biāo)準(zhǔn)方案治療時(shí)，病人因依從性差而影響到Hp的根除率7．Hp根除與性別及年齡的關(guān)系美國(guó)的一項(xiàng)薈萃研究對(duì)3624名患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)女性患者對(duì)甲硝唑及克拉霉素的耐藥率明顯高于男性，從而導(dǎo)致治療失敗，而老年患者由于更容易對(duì)克拉霉素產(chǎn)生耐藥，也是導(dǎo)致Hp根除治療失敗的原因之一8．Hp根除與飲酒及吸煙的關(guān)系多數(shù)研究表明吸煙、飲酒均會(huì)降低Hp的根除率，一些研究提示吸煙或飲酒的DU患者的Hp根除率明顯低于不吸煙或不飲酒的患者環(huán)境因素按常規(guī)在Hp根除治療4周后對(duì)患者檢測(cè)Hp以確定其Hp是否根除，但在這4周中，患者就有可能已經(jīng)復(fù)發(fā)或者再感染，除上述口腔內(nèi)Hp感染有關(guān)之外還與環(huán)境因素相關(guān)中國(guó)Hp流行病學(xué)調(diào)查研究提示Hp感染主要與生活環(huán)境及生活習(xí)慣有關(guān)，且存在明顯的人群或家庭的集聚性，提示Hp的重要傳播途徑是人→人的傳播，而經(jīng)濟(jì)狀況和衛(wèi)生條件差、文化程度低、居住擁擠以及水源不潔等因素都是Hp感染或者再感染的高危因素其他因素不規(guī)范治療是導(dǎo)致Hp根除失敗的重要原因，包括藥物的選擇、劑量、療程及服藥方法等，不按照國(guó)內(nèi)外對(duì)Hp若干問(wèn)題處理的共識(shí)意見(jiàn)進(jìn)行處理，容易導(dǎo)致Hp球形變及其耐藥菌株的產(chǎn)生治療前病人已經(jīng)服用抑制胃酸的藥物如H2RA和PPI等，因而導(dǎo)致Hp對(duì)抗生素不敏感