如何制定mCRC整體治療策略

如何制定mCRC整體治療策略石敏南方醫(yī)院腫瘤內(nèi)科P-AVS-2017.03-089ValidUntil2019.03本資料僅代表個(gè)人觀點(diǎn)，旨在促進(jìn)學(xué)術(shù)信息

的溝通和交流。處方請(qǐng)參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書。僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。整體治療策略的應(yīng)用顯著延長(zhǎng)了mCRC患者的OS貝伐珠單抗4中位OS時(shí)間(月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他濱2奧沙利鉑3西妥昔單抗5,6 1980s19902000s 2010帕尼單抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC2004;3.Rothenberg,etal.JCO2003

4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Cunningham,etal.NEJM2004;6.VanCutsem,etal.NEJM2009

7.VanCutsem,etal.JCO2007;8.VanCutsem,etal,JCO2012;9.Grothey,VanCutsem,etal.Lancet2012整體治療策略=充分運(yùn)用+合理布局有效藥物二線治療三線及以后治療一線治療化療藥物：5FU/卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑、TAS-102靶向藥物：貝伐珠單抗、阿帕西普、雷莫盧單抗、西妥昔單抗、

帕尼單抗、瑞格非尼免疫治療藥物：Nivolumab、PembrolizumabmCRC患者的一線治療選擇2016ESMO：基于靶向藥物的一線治療方案生物（靶向）制劑適用于絕大多數(shù)患者，除非有禁忌證[Ⅰ，A]VEGF抗體貝伐珠單抗應(yīng)和以下化療方案聯(lián)合應(yīng)用

--雙藥化療，F(xiàn)OLFOX/CAPOX/FOLFⅠRⅠ

--在以減瘤（腫瘤退縮）作為治療目標(biāo)的特定適合患者，可用三藥方案FOLFOXⅠRⅠ，該方案也適用于BRAF突變的身體適合的患者[Ⅱ，B]

--氟脲嘧啶單藥，用于不能耐受積極治療的患者[Ⅰ，B]EGFR單抗應(yīng)該與如下方案聯(lián)合

--FOLFOX/FOLFⅠRⅠ[Ⅰ，A]。

--以卡培他濱為基礎(chǔ)或靜脈推注5-FU為基礎(chǔ)的化療方案不應(yīng)與EGFR單抗聯(lián)合使用[Ⅰ，E]E.VanCutsem,etal.AnnalsofOncology0:1–38,2016ESMO指南明確提出一線治療決策

制定的驅(qū)動(dòng)因素一線治療毒性靈活性生活質(zhì)量社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素患者特征治療特征腫瘤特征年齡體力狀態(tài)器官功能合并癥病人的態(tài)度/期望/偏好臨床表現(xiàn)：腫瘤負(fù)荷/腫瘤部位腫瘤生物學(xué)RAS突變狀態(tài)BRAF突變狀態(tài)E.VanCutsem,etal.AnnalsofOncology0:1–38,2016患者特征——不同患者給予不同治療強(qiáng)度三藥治療±靶向誘導(dǎo)+維持雙藥治療±靶向持續(xù)治療誘導(dǎo)+維持單藥治療±靶向治療強(qiáng)度患者特征腫瘤特征——不同RAS基因狀態(tài)不同治療選擇準(zhǔn)確的RAS檢測(cè)必須包括完整的KRAS及NRASRAS檢測(cè)EXON1EXON2EXON3EXON412135961117146EXON1EXON2EXON3EXON412135961117146KRASNRAS不同分子分型指導(dǎo)不同靶向藥物選擇RASWT45-50%RASMT50-55%BRAFMT~7%西妥昔單抗/貝伐珠單抗貝伐珠單抗高強(qiáng)度治療Sorich,etal.AnnOncol2014更低（上升）女性發(fā)病率更高（下降）男性高TNM分期腫瘤更大更多粘液型表現(xiàn)低TNM分期腫瘤更小MUTYH-相關(guān)性息肉遺傳學(xué)家族性腺瘤息肉病更多活性免疫細(xì)胞促進(jìn)免疫原性免疫學(xué)免疫活性降低促進(jìn)耐受性CIMP/MSI/BRAF陽(yáng)性腫瘤占多數(shù)分子通路染色體不穩(wěn)定性腫瘤占多數(shù)更差生存率更佳右半結(jié)腸左半結(jié)腸腫瘤特征——不同腫瘤部位生物學(xué)特征不同回顧性分析包含6個(gè)薈萃分析，12個(gè)回顧性，62個(gè)觀察研究和7個(gè)追加支持文獻(xiàn)LeeGH,etal.EurJSurgOncol2015;41:300–308右半40%左半60%LenzHJ,etal.2016ASCOAbstract3515.HeinemannV,etal.

ASCO.2014(abstr3600).HoutsA,etal.Poster.ASCOGI.2016(abstr550)既往數(shù)據(jù)顯示：mCRC患者接受貝伐珠單抗，左右半結(jié)腸OS差異不明顯OS：月(K)RASWT或ITT患者ITT人群ITT人群RAS野生KRAS野生n=113n=75n=109n=79n=162n=79n=39n=127DISEASESOFTHECOLON&RECTUMVOLUME53:1(2010)Wangetal.ChineseJournalofCancer(2015)34:24

J.C.vonEinem,JCancerResClinOncol(2014)140:1607–1614HeinemannV,etal.ASCO.2014(abstr3600).HoutsA,etal.ASCOGI.2016(abstr550)既往數(shù)據(jù)顯示：mCRC患者接受西妥昔單抗，左右半結(jié)腸OS差異顯著OS：月(K)RASWT或EGFR表達(dá)患者KRAS狀態(tài)未經(jīng)選擇KRAS野生KRAS野生RAS野生KRAS野生n=127n=78n=77n=33n=100n=46n=30n=137n=92n=43(K)RASWT右半結(jié)腸癌：貝伐珠單抗有優(yōu)勢(shì)1,HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).2,VenookAP,etal.2016ASCOAbstract35043,HoutsA,etal.Poster.ASCOGI.2016(abstr550)FIRE-3(RASWT)1CALGB80405(KRASWT)2RWD(KRASWT)3(K)RASWT左半結(jié)腸癌：兩種靶向藥物較單純化療均有獲益，西妥昔單抗有優(yōu)勢(shì)無p值P=0.01(K)RASWT左半單純化療中位OS20個(gè)月左右31,HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).2,VenookAP,etal.2016ASCOAbstract35043，Wangetal.ChineseJournalofCancer(2015)34:24藥物的選擇需考慮患者的腫瘤特征、患者特征、治療特征FIRE31CALGB804052原發(fā)右半轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌對(duì)抗EGFR一線治療缺乏療效

mCRC一線使用抗EGFR治療僅限于RAS野生型及原發(fā)左半（脾曲至直腸）2017V1NCCNColonCancerGuildline2016ESMO：對(duì)維持治療的推薦FOLFOX或CAPOX+貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療，在CAPOX6個(gè)療程或FOLFOX8個(gè)療程后應(yīng)考慮進(jìn)行維持治療，最佳的維持方案是氟化嘧啶（FP）+貝伐珠單抗的聯(lián)合方案，不推薦貝伐珠單抗單藥維持方案[Ⅰ，B]FOLFⅠRⅠ可以持續(xù)進(jìn)行誘導(dǎo)治療，至少應(yīng)該持續(xù)治療至腫瘤不再退縮或不能耐受治療[Ⅴ，B]初始接受FOLFOXⅠRⅠ±貝伐珠單抗治療的患者，可以考慮FP+貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療（正如在FOLFOXⅠRⅠ關(guān)鍵性試驗(yàn)中的處理一樣）初始接受氟化嘧啶單藥（+貝伐珠單抗）治療的患者，誘導(dǎo)化療應(yīng)該維持下去[V，A]個(gè)體化決策以及與患者的病情討論是必要的[V，A]維持治療過程中一旦出現(xiàn)影像學(xué)或伴有癥狀的疾病進(jìn)展征象，必須給予原初始誘導(dǎo)治療方案的再引入或更換為二線治療。如果更換為二線治療，那么作為整體治療策略的一部分，只要沒有顯著的毒性殘留，均可以考慮初始誘導(dǎo)治療方案的再引入[Ⅲ，B]E.VanCutsem,etal.AnnalsofOncology0:1–38,2016結(jié)直腸癌維持治療研究匯總研究名稱一線化療方案誘導(dǎo)化療時(shí)間接受維持治療標(biāo)準(zhǔn)維持治療方案OPTIMOX-1FOLFOX76個(gè)周期CR/PR/SDLV/5FuOPTIMOX-2mFOLFOX76個(gè)周期PR/SDLV/5FuXelQualiCapeOx4個(gè)周期CR/PR/SD卡培他濱中山大學(xué)腫瘤研究所CapeOx6個(gè)周期CR/PR/SD卡培他濱北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx6個(gè)周期CR/PR/SD卡培他濱2015ASCOAbstract3580FOLFOX/CapeOx18-22周CR/PR/SD卡培他濱MACROCapeOx+Bev6個(gè)周期-BevMACRO-2mFOLFOX-6+西妥昔單抗8個(gè)周期-西妥昔單抗OPTIMOX-3Mfolfox7/CapeOx2/FOLFIRI+貝伐單抗6-12周期無PD貝伐單抗±厄洛替尼StopandGOCapeOx+貝伐單抗6個(gè)周期-貝伐單抗+卡培他濱SAKK41/06化療+貝伐珠單抗4-6個(gè)月無PD貝伐珠單抗vs停藥觀察CAIRO3CapeOx+貝伐單抗6個(gè)周期CR/PR/SD貝伐單抗+卡培他濱AIO0207FU+奧沙利鉑+貝伐單抗24周CR/PR/SD貝伐單抗±FUNordicACT2FOLFIRI/FOLFOX/XELIRI/CapeOx+貝伐單抗18周CR/PR/SD貝伐單抗±厄洛替尼或卡培他濱節(jié)拍貝伐珠單抗維持治療可進(jìn)一步延長(zhǎng)一線PFSPFS：9.7個(gè)月PFS：10.4個(gè)月PFS：11.0個(gè)月PFS：12.2個(gè)月PFS：13.0個(gè)月貝伐+卡培他濱貝伐+氟尿嘧啶類貝伐+卡培他濱貝伐+厄洛替尼貝伐單藥OS亞組分析

維持治療組

觀察組

亞組

事件/N 事件/NHR(95%CI)

對(duì)誘導(dǎo)治療的反應(yīng)

CR/PR 141/182156/184 0.77(0.57–1.04)

SD 88/9683/951.03(0.69–1.53) 分組

異時(shí)性轉(zhuǎn)移 48/5972/88 1.06(0.65–1.73)

同時(shí)性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶未切

108/12393/107 1.03(0.72–1.49)

同時(shí)性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶切除

73/9674/84 0.50(0.33–0.77)總體結(jié)果

229/278 239/279 0.85(0.71–1.02)亞組分析在99%CI,總體在95%CI00.51.01.52.0Hazardratio維持治療組更優(yōu)觀察組更優(yōu)貝伐珠單抗維持治療的優(yōu)勢(shì)人群——CAIRO3CAPOX-B維持治療后PFS(%)02040608010001224364860ALLWT{PFS2ANYMT{觀察維持觀察維持8.8(7.6-12.3)14.0(10.1-18.1)8.9(7.1-11.4)12.0(10.1-13.7)校正HR(95%,Cl)維持vs.觀察ALLWTANYMT0.53(0.36-0.79)P…0.62(0.47-0.81)0.54時(shí)間(月)中位至事件發(fā)生時(shí)間(月，95%,Cl)OS(%)02040608010001224364860ALLWT{ANYMT{觀察維持觀察維持18.7(16.2-26.1)27.8(23.5-33.0)16.3(16.1-21.9)20.9(18.2-24.0)校正HR(95%,Cl)維持vs.觀察ALLWTANYMT0.63(0.41-0.96)P…0.84(0.63-1.13)

0.27時(shí)間(月)中位至事件發(fā)生時(shí)間(月，95%,Cl)OSRAS/BRAF狀態(tài)CR/PR、同時(shí)性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶切除患者的獲益可能最大從維持治療的角度印證了貝伐珠單抗不受RAS或BRAF狀態(tài)的影響，可以給mCRC患者帶來一致的生存獲益KoopmanM,etal.2014ASCOGI,LBA388GoeyKKH,etal.2016ASCOAbstract3525.貝伐珠單抗比西妥昔單抗有更好的耐受性貝伐珠單抗與西妥昔單抗QoL及皮膚相關(guān)毒性比較100806040200基線6周3月6月9月EORTCGLOBALQOLP=0.0546DSQL皮膚滿意度P<0.0001貝伐珠單抗組西妥昔單抗組貝伐珠單抗組西妥昔單抗組評(píng)分(0-100分，分?jǐn)?shù)越高代表QOL越好)基線6周3月6月9月VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.愛必妥慈善援助項(xiàng)目更改安維汀方案治療性價(jià)比更高，流程更簡(jiǎn)單安維汀?PAP方案（所有人群）：*愛必妥一線PFS為11個(gè)月*安維汀維持治療PFS月12~13個(gè)月（CAIRO3、AIO0207）TML跨線PFS為5.7個(gè)月*安維汀月治療費(fèi)用3萬，愛必妥7萬（首劑高劑量）自付4個(gè)月，12萬至第2次疾病進(jìn)展PD1PD2（月）4愛必妥新PAP方案（RASWT）：自付4個(gè)月，29萬至第1次疾病進(jìn)展月（月）1+3循環(huán)92213135.71+3循環(huán)mCRC患者的二線治療選擇2016ESMO：聯(lián)合靶向藥物的二線治療既往未曾使用過貝伐珠單抗的患者，應(yīng)該在二線治療中使用抗血管生成抑制劑（貝伐珠單抗或阿柏西普）[Ⅰ，A]。阿柏西普應(yīng)該限制在與FOLFⅠRⅠ聯(lián)合應(yīng)用于既往含奧沙利鉑方案失敗后的二線治療[Ⅰ，A]一線接受貝伐珠單抗的患者，應(yīng)該考慮以下治療：

--作為“跨線治療策略”，繼續(xù)使用貝伐珠單抗[Ⅰ，A]

--一線接受奧沙利鉑治療患者，推薦FOLFⅠRⅠ聯(lián)合阿柏西普或雷莫盧單抗（ramucirumab）[Ⅰ，A]

--RAS野生型患者推薦EGFR單抗聯(lián)合FOLFⅠRⅠ/伊立替康與二線治療相比，EGFR單抗在后線治療中有相似的獲益[Ⅱ，A]含貝伐珠單抗一線治療中快速進(jìn)展患者，應(yīng)該考慮阿柏西普或雷莫盧單抗（僅與FOLFⅠRⅠ聯(lián)合）[Ⅱ，B]，如果是RAS野生型且未曾接受過EGFR單抗治療者，可以考慮EGFR單抗治療，優(yōu)選考慮與化療聯(lián)合[Ⅱ，B]E.VanCutsem,etal.AnnalsofOncology0:1–38,2016抗血管生成治療跨線/二線應(yīng)用顯示出一致的OS獲益治療終點(diǎn)ML181472(TML)VELOUR1RAISE3

藥物FP為基礎(chǔ)的化療+貝伐珠單抗(n=409)FP為基礎(chǔ)的化療(n=411)FOLFIRI+阿栢西普(n=612)FOLFIRI+安慰劑(n=614)FOLFIRI+Ramucirumab(n=525)FOLFIRI+安慰劑(n=525)中位生存(月)11.2(HR=0.81)9.813.5(HR=0.817)12.0613.3(HR=0.84)11.7OS差異1.4mo1.44mo1.6mo中位PFS(月)5.7(HR=0.68)4.16.9(HR=0.758)4.675.7(HR=0.79)4.5ORR5%4%19.8%11.1%13.4%12.5%1.Van

Cutsem,etal.JCO2012.2.Bennouna,etal.LancetOncol20133.2015ASCOGIAbstract512EGFR單抗二線治療KRAS野生型mCRC研究總結(jié)西妥昔單抗帕尼單抗EPIC1Study1812化療IrinotecanFOLFIRIn1,298(ITT)597OS,月

HR

p10.7vs10.0

首要終點(diǎn)

0.975

0.7114.5vs12.5

0.85

0.12PFS,月

HR

p4.0vs2.6

0.692

<0.00015.9vs3.9

0.730

0.004

ORR(%)

p16vs4

<0.000135vs10

<0.0011.Sobrero,etal.JCO2008

2.Peeters,etal.ASCOGI2010SPIRITT研究：

二線換用帕尼單抗不優(yōu)于貝伐珠單抗跨線主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：緩解率,緩解持續(xù)時(shí)間,至進(jìn)展時(shí)間,至緩解時(shí)間,疾病控制率,總生存既往接受過貝伐珠單抗聯(lián)合含奧沙利鉑方案治療的KRAS野生mCRC(n=182)帕尼單抗6mg/kgq2w

+FOLFIRI(n=91)貝伐珠單抗

5或10mg/kgq2w

+FOLFIRI(n=91)PDPDR1.00.80.60.40.20.0時(shí)間(月)帕尼單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFIRI9.27.7PFSOS18.021.4時(shí)間(月)1.00.80.60.40.20.0HR=1.01（0.68-1.50）HR=1.06（0.75-1.49） 02468101214 161820222426283032

04

8

12

16

2024

28

32

36

4044485256

J.RandolphHecht,etal.ClinicalColorectalCancer,Vol.14,No.2,72-80.2015Prodige18：二線換用西妥昔單抗不優(yōu)于貝伐珠單抗跨線主要終點(diǎn)：4個(gè)月PFS次要終點(diǎn)：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活質(zhì)量(EORTCQLQ-C30標(biāo)準(zhǔn))既往一線含F(xiàn)U化療(聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑)聯(lián)合貝伐珠單抗的RAS野生型mCRC患者(n=133）FOLFIRI/MFOLFOX6+Cet(n=65)FOLFIRI/MFOLFOX6+Bev(n=65)PDPD

R貝伐珠單抗西妥昔單抗P4個(gè)月PFS(%)81.567.70.09mPFS(月)7.35.70.0714mOS(月)19.311.40.07091:1組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)為結(jié)腸腺癌*CT:FOLFIRIormFOLFOX6,crossoverHiretS,etal.2016ASCOAbstract3514.mCRC患者的三線治療選擇2016ESMO：三線治療RAS和BRAF均野生型的患者，如果既往未曾接受過抗EGFR單抗治療，應(yīng)該考慮西妥昔單抗或帕尼單抗

--西妥昔單抗和帕尼單抗單藥方案療效相當(dāng)[Ⅰ，A]

--伊立替康耐藥患者，與西妥昔單抗單藥方案相比，伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗療效更好

--對(duì)一種類型EGFR單抗治療后耐藥患者，沒有明確的證據(jù)支持換用另外一種EGFR單抗[Ⅰ，C]既往應(yīng)用過FP，奧沙利鉑，伊立替康，貝伐珠單抗及EGFR單抗（RAS野生型患者）治療的患者，使用瑞戈非尼[Ⅰ，B]

--與最佳支持治療相比，瑞戈非尼能夠提高總生存（OS）期，盡管年老體衰患者的安全性/毒性是需要關(guān)注的問題既往接受過氟化嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐珠單抗以及RAS野生型患者的EGFR單抗治療后，推薦使用三氟胸苷/TⅠPⅠ嘧啶復(fù)方藥物（即TAS-102）[Ⅰ，B]E.VanCutsem,etal.AnnalsofOncology0:1–38,2016BOND研究：

西妥昔單抗聯(lián)合化療用于mCRC三線治療含伊立替康方案治療失敗的mCRC患者（n=329）西妥昔單抗+伊立替康（n=218）西妥昔單抗（n=111）主要研究終點(diǎn):ORRCunninghamD,etal.NEnglJMed2004;351:337–345西妥昔單抗+伊立替康(n=218)西妥昔單抗

(n=111)p-value總緩解率(CR+PR)23%11%0.007疾病控制率56%32%<0.001TTP(月)4.11.5<0.0001OS

(月)8.66.90.4879.4%的患者接受過2次以上治療Grotheyetal，Lancet2013;381:303–122:1既往經(jīng)治療的mCRC

(n=760)*瑞戈非尼+BSC

(n=505)安慰劑+BSC

(n=255)RPDPD*患者接受的標(biāo)準(zhǔn)治療包括FU、奧沙利鉑、伊立替康、安維汀與西妥昔單抗或帕尼單(僅KRAS野生型)1.00.80.60.400.2 0 2 4 6 8 10 12 14PFS估計(jì)值 0 2 4 6 8 10 12時(shí)間(月)HR=0.49(95%CI:0.42–0.58)p<0.000001PFSOS估計(jì)值1.00.80.60.400.2時(shí)間(月)安慰劑(n=255)瑞戈非尼(n=505)HR=0.79(95%CI:0.66–0.94)p=0.0038OS5.06.41.71.9CORRECT研究：瑞戈非尼三線治療所有標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗的mCRCRECOURSE：TAS-102vs.BSC

三線治療標(biāo)準(zhǔn)治療難治性mCRCmCRC既往接受≥2次方案難治性/不可耐受氟尿嘧啶類伊立替康奧沙利鉑安維汀抗EGFR(如KRAS野生型)TAS-102+BSC(n=534)35mg/m2b.i.d.p.o.d1-5,8-12q4w安慰劑+BSC(n=266)d1-5,8-12q4wR終點(diǎn)主要:OS次要：PFS,安全性,耐受性,TTF,ORR,DCR,DoR,KRAS亞組分析(OS與PFS)TAS-102+BSC(n=534)安慰劑+BSC(n=266)HR/OR*(95%CI);p值中位OS,月7.15.30.68(0.58–0.81);<0.0001中位PFS,月2.01.70.48(0.41–0.57);<0.0001至ECOGPS≥2的時(shí)間5.74.00.66(0.56–0.78);<0.0001所有分層因素和預(yù)設(shè)亞組中，TAS-102的OS都有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性獲益或獲益趨勢(shì)，如：KRAS突變狀態(tài)、自診斷首次轉(zhuǎn)移的時(shí)間、地理區(qū)域、年齡和性別VanCutsem,etal.ESMO2014.AbstractLBA13.2015ASCO：MSI-H腫瘤中的PD-1阻斷(Pembrolizumab)主要終點(diǎn)：免疫相關(guān)20周PFS以及緩解率結(jié)直腸癌非結(jié)直腸癌隊(duì)列A錯(cuò)配修復(fù)缺陷(n=25)隊(duì)列B錯(cuò)配修復(fù)無缺陷(n=25)隊(duì)列C錯(cuò)配修復(fù)缺陷(n=21)1002003004005002001000-100時(shí)間(天)腫瘤標(biāo)志物變化(%)MMR無缺陷CRCMMR缺陷CRCMMR缺陷非CRC生化緩解率腫瘤緩解MMR缺陷CRCMMR無缺陷CRCMMR缺陷非CRCN132510ORR62%0%60%DCR92%16%70%10080604020005101520時(shí)間(月)10080604020005101520時(shí)間(月)HR=0.103P<0.001HR=0.206P=0.02MMR缺陷MMR無缺陷MMR缺陷MMR無缺陷PFSOSPFS(%)OS(%)MMR缺陷2015ASCOLBA100.CheckMate142：Nivolumab治療DNA錯(cuò)配修復(fù)

缺陷/微衛(wèi)星不穩(wěn)定高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌主要終點(diǎn)：研究者評(píng)估的ORR次要終點(diǎn)：盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)估(BICR)的ORR其他終點(diǎn)：PFS、OS、生物標(biāo)志物、安全性與耐受性a入組完成；b對(duì)于中心確認(rèn)為MSI-H的CRC患者在第1階段有充分的ORR(C