低鈉血癥臨床診治進展-協(xié)和顧峰

低鈉血癥臨床診治進展顧

鋒

岑晶陳適

中國醫(yī)學科學院&北京協(xié)和醫(yī)學院衛(wèi)生部重點實驗室北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科內(nèi)容提要低鈉血癥臨床重要性

基礎疾病復雜，認識不足

急、慢性低鈉血癥臨床表現(xiàn)、診療原則及預后不同

慢性低鈉血癥非特異臨床表現(xiàn)、容易誤診

抗利尿激素受體拮抗劑的治療方案及應用前景低鈉血癥臨床重要性—臨床指南及關注問題JosephG.etal.HyponatremiaTreatmentGuidelines2007:ExpertPanelRecommendations.TheAmericanJournalofMedicine,2007.Vol120(11A),S1–S21低鈉血癥—臨床最常見的水電解質(zhì)紊亂嚴重急性低鈉血癥，致死率高慢性輕度低鈉血癥，合并多種基礎疾病，治療不當或延誤治療時死亡率增加低鈉血癥過度治療，導致嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)異常相關死亡率增加合并低鈉血癥的患者（包括輕度低鈉血癥），死亡率是正常人群的3～60倍評價指標/人群發(fā)病率血鈉濃度<135mmol/l15～30%血鈉濃度<130～131mmol/l1～4%老年患者7～53%醫(yī)源性/住院患者40～75%

WilliamsTextbookofEndocrinology.11thedition.GillG,etal.ClinEndo.2006;65:246-249血鈉濃度(mmol/l)死亡率>125？120-12423%115-11930%<11440%

低鈉血癥臨床重要性—嚴重危害會診病種糖尿病及其急性并發(fā)癥甲狀腺疾病電解質(zhì)紊亂內(nèi)分泌性高血壓和腎上腺病垂體和性腺疾病代謝性骨病胰腺內(nèi)分泌疾病其他內(nèi)分泌疾病非內(nèi)分泌疾病全部例數(shù)(%)313(46.5)167(24.8)68(10.1)60(8.9)17(2.5)15(2.2)14(2.1)5(0.7)14(2.1)常規(guī)例數(shù)(%)296(53.4)127(22.9)31(5.6)46(8.3)13(2.3)15(2.7)10(1.8)4(0.7)12(2.2)急診例數(shù)(%)17(14.3)40(33.6)37(31.1)14(11.8)4(3.4)0(0)4(3.4)1(0.8)2(1.7)病房例數(shù)(%)50(24.4)16(7.8)10(4.8)56(27.3)32(15.6)20(9.8)11(5.4)10(4.9)123111222333低鈉血癥臨床重要性—PUMCH資料1北京協(xié)和醫(yī)院總值班—共131天值班(2010年2月10日至2010年11月19日)673例初會診患者所有會診患者病種分析低鈉血癥臨床重要性—PUMCH資料2DM甲減甲亢腎上腺占位HTN和PA甲亢低鈉DKADMHTN和PA急診中電解質(zhì)紊亂十分常見低鈉血癥尤該注意低鈉血癥臨床重要性—PUMCH資料3臨床表現(xiàn)與血鈉相關性

臨床表現(xiàn)

有無P神經(jīng)系統(tǒng)/14例

121±9mmol/l126±10mmol/l>0.05肌肉系統(tǒng)/11例

121±12mmol/l125±8mmol/l>0.05腹部癥狀(惡心、嘔吐)/例

121±12mmol/l125±8mmol/l>0.05會診時表現(xiàn)為低鈉血癥(共34例)

年齡51±20歲，女性21例，男性13例會診時血鈉值為123.8±9.7mmol/l

明確原發(fā)或繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退史患者急診15/20平診/重癥監(jiān)護4/14低鈉血癥臨床重要性—PUMCH資料4低鈉血癥發(fā)病機制腎上腺皮質(zhì)激素甲狀腺激素心鈉素腦鈉素飲食

滲透壓中樞心、肝、腎臟

抗利尿激素低鈉血癥發(fā)病機制—水鈉平衡及其影響因素鈉鈉水水低鈉血癥水鈉平衡影響因素飲食生理狀態(tài)下血漿滲透壓

280～295mOsm/kgH2O測定方法

?freezing-pointdepression

?vaporpressureofpleasure

?Ion-selectiveelectrodes（ISE）低鈉血癥發(fā)病機制—血漿滲透壓/有效滲透壓2×[Na+](mmol/l)Glu(mg/dl)/18BUN(mg/dl)/2.8血漿總滲透壓

血漿滲透壓有效血漿滲透壓√假性低鈉血癥

(Pseudohyponatremia)

火焰光度測定法(Flamephotometry)測量[Na+]↓=Na

血漿容量(水93%+蛋白質(zhì)+脂肪7%）

不影響滲透濃度Ion-selectiveelectrodes（ISE）測量可避免？高滲性低鈉血癥—住院患者10-20%

葡萄糖或甘油等滲透性溶質(zhì)將細胞內(nèi)液體轉移至細胞外稀釋細胞外溶質(zhì)，即血鈉水平降低直接測定血漿滲透壓或校正[Na+]：[Na+]↓(mmol/l)[Glu]↑(mg/dl)參考范圍

(mg/dl)1.6100100～4002.4100>400ReddyPandMooradianAD.Diagnosisandmanagementofhyponatraemiainhospitalisedpatients.IntJClinPract,2009,63(10):1494-1508

√低鈉血癥發(fā)病機制——低鈉血癥與血漿滲透壓注意問題

低鈉血癥

低滲

等/高滲高脂、糖、高滲物質(zhì)低血容

非低血容

低鈉血癥發(fā)病機制—低鈉血癥分類

原因：體內(nèi)有其他增高滲透壓的溶質(zhì)診斷：直接測定血滲透壓（280-295mOsm/H2O）治療：血鈉并不真低，不處理低鈉胃腸道、汗液、第三間隙丟失腎臟丟失腎上腺皮質(zhì)功能低減腦耗鹽綜合癥失鹽性腎病利尿劑治療：

73%噻嗪，20%聯(lián)用保鉀利尿，8%速尿水攝入過多心、肝臟功能障礙腎水排泄不能SIADH糖皮質(zhì)激素缺乏甲狀腺功能減退尿溶質(zhì)排泄減少

√√√等容量或高容量性非低容量性低鈉血癥心、肝臟功能障礙腎水排泄異常SIADH甲狀腺功能減退糖皮質(zhì)激素缺乏尿溶質(zhì)排泄減少水攝入過多ADH過量造成腎遠端小管重吸收水增多水中毒稀釋性低鈉血癥容量不低細胞外液擴張低鈉血癥(<130mmol/l)低血滲(<280mmol/l)高尿鈉癥(>20mmol/l)高尿滲(>100mmol/l)心鈉素分泌增加，促進排鈉腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)受抑制醛固酮保鈉作用下降

低鈉血癥發(fā)病機制—SIADH低鈉血癥發(fā)病機制—SIADH病因1CNS疾病惡性腫瘤肺部疾病其它藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病感染腦膜炎，腦炎，膿腫，AIDS血管性和顱內(nèi)占位血栓，蛛網(wǎng)膜下腔或硬腦膜下血腫顱腦腫瘤、頭顱外傷、腦積水其他格林-巴利綜合征，急性間歇性卟啉病，自主性神經(jīng)病變垂體術后，多發(fā)性硬化，精神病惡性腫瘤癌肺—小細胞肺癌(燕麥細胞癌)（11-33%）、支氣管類癌、間皮瘤口咽部胃腸道—胃、十二指腸、胰腺生殖泌尿系統(tǒng)—尿道、膀胱、前列腺、子宮內(nèi)膜內(nèi)分泌胸腺肉瘤Ewing’s肉瘤其它淋巴瘤、白血病SIADHCNS疾病惡性腫瘤肺部疾病其它藥物藥物化療藥物：環(huán)磷酰胺、長春新堿、長春堿抗精神病藥：甲哌硫丙硫蒽、甲硫達嗪、氟哌啶醇抗抑郁藥：單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類抗、選擇性5-HT攝取抑制劑

ADH增效劑：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、卡馬西平、環(huán)磷酰胺外源給予ADH類似物（去氨加壓素、血管緊張素、催產(chǎn)素）其他：溴隱亭、3’-MDMA、非甾體類抗炎藥肺部疾病肺部感染、肺結核、囊性纖維化、急性呼吸衰竭、正壓通氣、哮喘

肺不張其它遺傳性

NSIAD特發(fā)性暫時性

強體力運動、麻醉、嚴重惡性、術后疼痛、應激等.SIADH低鈉血癥發(fā)病機制—SIADH病因2北京協(xié)和醫(yī)院2008-2009年入院診治肺癌患者610例來診時血鈉下降者27例（4.4%）陳適，顧鋒等.初診時表現(xiàn)為低鈉血癥的肺癌27例臨床特點分析.中國實用內(nèi)科雜志。2010，9（30）：803-804.低鈉血癥發(fā)病機制—SIADH病因(肺癌)PUMCH資料127例患者基本情況年齡(歲)61±13病程(月)1（6-12）男/女21/6血鈉(mmol/L)129.1±4.8化療效果（15例）血鈉正常/未正常1-10療程8/7相對低鈉組(<130mmol/l)相對高鈉組(>130mmol/l)例數(shù)14例

13例

來診年齡(歲)59±15

64±10

病程(月)1(1,2.5)

1(1,2)

男/女(例)11/3

10/3

吸煙史(例)*

13

8

肺癌家族史(例)1

2

小細胞肺癌(例)*

9

2

肺門部占位(例)12

9

腫瘤直徑(cm)6.0±2.1

6.2±2.1

腦轉移(例)4/10

1/11

骨轉移(例)4

5

陳適，顧鋒，等.初診時表現(xiàn)為低鈉血癥的肺癌27例臨床特點分析.中國實用內(nèi)科雜志。2010，9（30）：803-804.低鈉血癥是肺癌的臨床表現(xiàn)之一,在小細胞肺癌中比例更高

肺癌腦轉移的患者低鈉血癥也有較嚴重的趨勢,常規(guī)化療對糾正患者血鈉療效不佳*P<0,05*P<0,05低鈉血癥發(fā)病機制—SIADH(肺癌)PUMCH資料1急性卟啉病臨床表現(xiàn)自主神經(jīng)病變

腹痛、心動過速、心律失常、高血壓、便秘、嘔吐、腹瀉周圍感覺/運動神經(jīng)病變

四肢和/或背部疼痛、四肢麻木、肌無力、呼吸肌麻痹、肺炎顱神經(jīng)病變—球麻痹(構音障礙、發(fā)聲困難、吞咽困難)，面癱中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變

精神改變—失眠、焦慮、抑郁、幻覺

抽搐、意識喪失代謝異常

黑色或紅色尿液、肝病

低鈉血癥卟啉病患病率0.5-10/1000000急性間歇性卟啉病—內(nèi)分泌科低鈉血癥

異質(zhì)性臨床表現(xiàn)

誤診與不適當?shù)闹委?死亡主要原因10-40%)誘因

藥物(P450誘導劑)、酒精、

性激素(月經(jīng)、妊娠)、感染、饑餓等常青春期后發(fā)病，男/女=2/3預后不良因素

肌無力，意識喪失，機械通氣，球麻痹

SIADH導致的低鈉血癥

早期診斷和治療非常必要KauppinenR.Porphyrias.Lancet2005;365:241–52低鈉血癥發(fā)病機制—SIADH(急性間歇性卟啉病)KauppinenR.Porphyrias.Lancet2005;365:241–52常染色體顯性遺傳(PBGD基因突變)

基因與環(huán)境相互作用，一定外顯率

尿卟啉原合酶缺陷，卟啉及前體物質(zhì)積聚神經(jīng)毒性(σ-氨基-γ酮戊酸(ALA)與卟膽原)自主神經(jīng)周圍神經(jīng)

下丘腦原發(fā)疾病相關生化檢測指標發(fā)病期緩解期尿卟膽原↑↑↑N/↑/↑↑尿ALAD↑↑↑N/↑尿卟啉↑↑↑N/↑糞卟啉↑/↑↑N/↑注：N-正常，↑=5倍，↑↑=10倍，↑↑↑=>10倍下丘腦無血腦屏障保護ALA與卟膽原具有神經(jīng)毒性作用于下丘腦視上核與室旁核ADH不適當分泌低鈉血癥發(fā)病機制—SIADH(急性間歇性卟啉病)急性間歇性卟啉病抗利尿激素不適當分泌綜合征低鈉血癥青年女性，隱匿起病，慢性病程，急性加重間斷腹痛5年，加重一周，反復抽搐3天本次腹痛重，伴惡心、嘔吐、便秘，尿色變深反復抽搐，血鈉最低101mmol/l，血壓最高170/110mmHg，HR120bpm，伴大量出汗無鉛接觸史，父親亦有腹部劇痛史血鈉低時尿鈉>40mmol/l，甲功正常，血F不低日光曬尿（+），尿卟膽原（+），尿卟啉（-）血紅細胞鋅卟啉原基本正常低鈉血癥發(fā)病機制—PUMCHcase低鈉血癥發(fā)病機制—CSWvs.SIADH腦損傷心血管系統(tǒng)腎臟腎臟失鹽腦鈉素心鈉素腎上腺素能活性增強腎灌注增加腎上腺皮質(zhì)激素？不由腎上腺皮質(zhì)激素介導的腎上腺皮質(zhì)功能亢進?CSW(cerebralsaltwasting)

常見于頭顱外傷或手術后

尿排鈉和排氯首先增加，ADH繼發(fā)性升高

治療目的?糾正低鈉血癥?改善低血容量

明確診斷CSW或SIADH非常重要—不同的發(fā)病機制及治療原則SIADHCSW細胞外液正?；蛟龆鄿p低尿鈉水平>30mmol/l>30mmol/l血尿酸降低，但血鈉糾正后可正常降低，血鈉糾正后仍不正常尿滲透壓增高增高血滲透壓降低降低血BUN/CR正?；蚪档驮龈哐浾Ｕ；蛟龈咧行撵o脈壓正?；蛟龈呓档?lt;6mmHg肺動脈楔壓正?；蛟龈呓档?lt;8mmHg腦鈉肽正常增高甲減心血管系統(tǒng)消化系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)低代謝神經(jīng)肌肉系統(tǒng)血液系統(tǒng)粘液性水腫循環(huán)減慢腎灌注少GFR下降水排出受損發(fā)生遠低于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥發(fā)生于嚴重甲減患者年齡大，有粘液性水腫低鈉血癥發(fā)病機制—甲狀腺功能減退癥球狀帶占15%，分泌鹽皮質(zhì)激素，主要為醛固酮束狀帶占78%，分泌糖皮質(zhì)激素，主要為可的松網(wǎng)狀帶占7%，分泌雄激素垂體前葉功能減退患者血容量不少垂體前葉功能減退患者AVP增高切除腎上腺，鹽皮質(zhì)激素替代的大鼠實驗尿稀釋能力減弱糖皮質(zhì)激素對ADH的容許作用足夠醛固酮分泌保鈉、排鉀低鈉血癥發(fā)病機制—腎上腺皮質(zhì)功能減退癥低鈉血癥臨床診療常規(guī)低鈉血癥臨床診療常規(guī)—臨床表現(xiàn)體重增加臨床表現(xiàn)與低鈉血癥的程度與病程明顯相關神經(jīng)系統(tǒng)神志異常、癲癇、昏迷、死亡肌肉系統(tǒng)乏力、軟癱、腱反射減弱消化系統(tǒng)惡心、嘔吐血Na>120mmol/LNa115-120mmol/L血Na<110mmol/L很少出現(xiàn)癥狀厭食、惡性、嘔吐、腹痛、頭痛、嗜睡、注意力不集中、記憶力減退、肌肉痙攣、乏力、味覺障礙意識障礙、昏迷、幻覺、癲癇、椎體外系癥狀、呼吸暫停、死亡急性/慢性低鈉血癥

癥狀/無癥狀低鈉血癥病史

?既往糖皮質(zhì)激素使用

?近期致低血鈉相關藥物使用

?急性疾病(胃腸炎、惡性、腹瀉)?基礎疾病惡化

心衰、腎衰、肝硬化