中藥申請(qǐng)的變化討論羅尚萍

新老《藥品注冊(cè)管理辦法》

中涉及中藥申請(qǐng)的變化及

《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》討論

內(nèi)蒙古食品藥品監(jiān)督管理局羅尚萍

2008年11月

（一）分類附件1:中藥、天然藥物注冊(cè)分類有所變化，共分為9類：

1~6類為新藥（原《辦法》1~8類為新藥）。

一、新藥、仿制藥其中1）注冊(cè)分類5新辦法強(qiáng)調(diào)了從“單一”植物、動(dòng)物、礦物中提取的一類或數(shù)類成分組成的有效部位及制劑。原辦法未明確“單一”的概念，即也包括了可能有新的有效部位的復(fù)方存在。在新辦法中有效部位組成的復(fù)方都屬于注冊(cè)分類6。2）注冊(cè)分類6中將原《辦法》中6.1傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑和6.2現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑合并為中藥復(fù)方制劑(現(xiàn)6.1類)。

7、8類（已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)）按新藥程序申報(bào)；該劑型品種只按新藥程序辦理，不按新藥程序辦證（靶向制劑、緩釋、控釋制劑三種劑型給予新藥證書）。其中注冊(cè)分類7中增加了“吸收部位之間互相改變的制劑”

，使注冊(cè)分類7含蓋的范圍擴(kuò)大了。

9類為仿制藥。（原《辦法》稱“已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥、天然藥物”）強(qiáng)調(diào)了仿制藥與被仿制藥的一致性，必要時(shí)標(biāo)準(zhǔn)要提高。（二）申報(bào)資料申請(qǐng)新藥臨床實(shí)驗(yàn)的資料項(xiàng)目未變，1~4、7~31完成臨床報(bào)生產(chǎn)時(shí)，原法規(guī):

1~6、15~17、29~33以及其他變更和補(bǔ)充資料現(xiàn)法規(guī):1-33以及其他變更和補(bǔ)充資料注意12、13號(hào)資料的變化。在附件一《中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》12號(hào)資料中增加了“工藝驗(yàn)證資料”的要求，提高了對(duì)新藥工藝研究的要求，強(qiáng)調(diào)了工藝的可行性和可重復(fù)性，以保證上市工藝與研究工藝的一致性，避免生產(chǎn)時(shí)工藝的不可操作。13號(hào)資料對(duì)于“化學(xué)成份研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料”的全面要求。老辦法僅對(duì)1、2類新藥要求提出“確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料”，新辦法不僅將該資料的名稱進(jìn)行了變更，且要求中藥新藥第1~8(3類可用文獻(xiàn)資料代替研究資料)類申報(bào)均要求提供該研究資料，加強(qiáng)了在中藥新藥研究中對(duì)化學(xué)研究的要求注冊(cè)分類8（改劑型）現(xiàn)法規(guī)中不再提及工藝有無質(zhì)的變化。可否減免藥理、毒理和臨床的申報(bào)資料應(yīng)當(dāng)結(jié)合具體品種的特點(diǎn)進(jìn)行必要的相應(yīng)研究。如果減免試驗(yàn),應(yīng)當(dāng)充分說明理由。注冊(cè)分類9:仿制藥要與被仿制藥一致，必要時(shí)標(biāo)準(zhǔn)要提高。提高后經(jīng)國(guó)家局核準(zhǔn)下發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)為注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)一般不得低于原標(biāo)準(zhǔn)。（三）、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查

對(duì)于申報(bào)生產(chǎn)的品種除了要進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查外，還增加了生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查及“三合一”（按批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)、現(xiàn)場(chǎng)檢查并抽檢、按批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)）制度。按照《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》第三節(jié)，申報(bào)生產(chǎn)時(shí)首先報(bào)送前要進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，在核查時(shí)抽檢3批產(chǎn)品送檢。國(guó)家局核定工藝、標(biāo)準(zhǔn)等后要進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，檢查時(shí)再抽1批送檢；申報(bào)臨床的品種，藥物臨床前研究的現(xiàn)場(chǎng)核查，原法規(guī)要抽檢1~3批樣品送省所檢驗(yàn)，新法規(guī)臨床前現(xiàn)場(chǎng)核查階段不抽檢（生物制品除外）。

（四）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

新法規(guī)注重了對(duì)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)研究，提高了對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求。新辦法第58、59、62、64、65條及新藥申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，藥檢所依據(jù)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)現(xiàn)場(chǎng)核查抽取的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)、國(guó)家局依據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果決定是否批準(zhǔn)生產(chǎn)等內(nèi)容。這些規(guī)定表明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為藥品監(jiān)管過程中的重要參考依據(jù)，體現(xiàn)了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性和嚴(yán)肅性。

新法規(guī)明確了申報(bào)臨床的新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不需要經(jīng)省所復(fù)核，將省所對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)核轉(zhuǎn)移到了申報(bào)生產(chǎn)階段。新規(guī)定突出了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)責(zé)任的主題在研制者，延長(zhǎng)了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)從研究至完善所需的時(shí)間，說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定是在大量和長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)上的一項(xiàng)工作。這種變化體現(xiàn)了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要對(duì)產(chǎn)品的生產(chǎn)過程實(shí)施全方面監(jiān)控，提高了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重現(xiàn)性和可操作性。（一）重新對(duì)各補(bǔ)充申請(qǐng)項(xiàng)目的申報(bào)、審批、備案程序進(jìn)行分類。新法規(guī)36項(xiàng)補(bǔ)充申請(qǐng)分為3級(jí)管理：1、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)（1~18）2、省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局備案或國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局直接備案的進(jìn)口藥品補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)（19-29）二、補(bǔ)充申請(qǐng)（附件四）3、省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門備案的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)（30~36）老法規(guī)28項(xiàng)補(bǔ)充申請(qǐng)分為2級(jí)管理：1、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)（1~18）2、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局備案的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)（19~28）（二）對(duì)注冊(cè)事項(xiàng)進(jìn)行了調(diào)整。

1、刪除事項(xiàng)

由于新法規(guī)中將老法規(guī)中標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正事項(xiàng)刪

除，故去掉了原注冊(cè)事項(xiàng)13、試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正式標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)。

2、增加事項(xiàng)

新增加了注冊(cè)事項(xiàng)10，進(jìn)口藥品、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器。

新增加了注冊(cè)事項(xiàng)13，修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)等項(xiàng)目。

新增加了注冊(cè)事項(xiàng)24，變更進(jìn)口藥品外觀、但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。

新增加了注冊(cè)事項(xiàng)25、根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改進(jìn)口藥品說明書。

新增加了注冊(cè)事項(xiàng)26、補(bǔ)充完善進(jìn)口藥品說明書安全性內(nèi)容。

新增加了注冊(cè)事項(xiàng)27、按規(guī)定變更進(jìn)口藥品包裝標(biāo)簽。

三級(jí)注冊(cè)事項(xiàng)增加了三個(gè)“其他”項(xiàng)3、調(diào)整事項(xiàng)原注冊(cè)事項(xiàng)10改為現(xiàn)注冊(cè)事項(xiàng)21、變更直接接觸藥品的包裝材料或者容（除上述第10事項(xiàng)外）。原國(guó)家局審批的注冊(cè)事項(xiàng)18現(xiàn)改為省局審批、國(guó)家局備案注冊(cè)事項(xiàng)23、改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地。（三）、由靜態(tài)的現(xiàn)場(chǎng)核查改為動(dòng)態(tài)的現(xiàn)場(chǎng)檢查老法規(guī)中第135條、新法規(guī)中的117條，對(duì)藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等的補(bǔ)充申請(qǐng)，省局要根據(jù)核定的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（原進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查）并抽取3批樣品送省所檢驗(yàn)。強(qiáng)調(diào)了對(duì)樣品批量生產(chǎn)及工藝可行性進(jìn)行核查，以保證生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)工藝的一致性。涉及生產(chǎn)工藝變更的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)有1、5~7、12、15、20、等，應(yīng)進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。事項(xiàng)1、5~10、12、15、20、21、34應(yīng)提供省藥檢所檢驗(yàn)報(bào)告。三、中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定（以下稱《補(bǔ)充規(guī)定》）

由于新的《藥品注冊(cè)管理辦法》中，對(duì)中藥的具體規(guī)定尚沒有完全明確，而且《藥品注冊(cè)管理辦法》適用于所有藥品，難以充分體現(xiàn)中藥注冊(cè)管理的特點(diǎn)?！堆a(bǔ)充規(guī)定》進(jìn)一步解釋和說明了具體條款的內(nèi)涵和技術(shù)要求。以此希望能夠充分體現(xiàn)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)和特色，引導(dǎo)中藥新藥研制，重視藥材來源和資源可持續(xù)利用?！堆a(bǔ)充規(guī)定》共22條，注意以下幾點(diǎn)：1、在中成藥生產(chǎn)中，由于投料的中藥材基原和產(chǎn)地的不同、工藝參數(shù)不確定對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。所以在《補(bǔ)充規(guī)定》第4條中提出了中藥研制應(yīng)當(dāng)明確藥材基源、產(chǎn)地和關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)的要求，保證中藥產(chǎn)品的均一和穩(wěn)定。2、對(duì)中藥復(fù)方（6.1類）制劑進(jìn)行了細(xì)化，增加了“來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”、“主治為證候的中藥復(fù)方制劑”和“主治為病證的中藥復(fù)方制劑”“古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”經(jīng)過長(zhǎng)期臨床應(yīng)用、療效確