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文檔簡介

非霍奇金淋巴瘤

疾病與治療非霍奇金淋巴瘤

疾病與治療第一部分

疾病知識(shí)第一部分

疾病知識(shí)什么是淋巴瘤?非霍杰金淋巴瘤的臨床表現(xiàn)非霍杰金淋巴瘤的疾病分期B細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后指數(shù)B細(xì)胞淋巴瘤的療效判斷指標(biāo)帶著問題聽培訓(xùn)什么是淋巴瘤?帶著問題聽培訓(xùn)淋巴系統(tǒng)淋巴系統(tǒng)包括骨髓,胸腺,淋巴結(jié)和網(wǎng)狀淋巴管,脾臟將淋巴液從組織引流至中央靜脈:保持體液平衡產(chǎn)生淋巴細(xì)胞:參與機(jī)體防御

淋巴系統(tǒng)淋巴系統(tǒng)包括骨髓,胸腺,淋巴結(jié)和網(wǎng)狀淋巴管,脾臟淋巴細(xì)胞

起源于骨髓干細(xì)胞,成熟于胸腺,儲(chǔ)存于脾臟和淋巴結(jié)B淋巴細(xì)胞---體液免疫T淋巴細(xì)胞---細(xì)胞免疫非T非B淋巴細(xì)胞各種分期的淋巴細(xì)胞通過細(xì)胞表面抗原:CD(clusterofdifferentiation:識(shí)別蔟)來區(qū)分淋巴細(xì)胞起源于骨髓干細(xì)胞,成熟于胸腺,儲(chǔ)存于淋巴瘤(Lymphoma)起源于淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤按腫瘤細(xì)胞特征,起病方式,結(jié)外受累,病程進(jìn)展,分HD和NHL兩大類淋巴瘤(Lymphoma)起源于淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤霍奇金病(Hodgkin’sDisease)惡性細(xì)胞即R-S細(xì)胞增殖的結(jié)果主要發(fā)生于淋巴結(jié)有規(guī)律沿著淋巴管道擴(kuò)散很少累及骨髓和其他結(jié)外器官85-90%應(yīng)用化放療可治愈霍奇金病(Hodgkin’sDisease)惡性細(xì)胞即R-非霍奇金淋巴瘤

(NonHodgkin’sLymphoma)淋巴細(xì)胞惡性增殖性疾病分為B和T細(xì)胞,B細(xì)胞占70-80%可起源于身體任何有淋巴細(xì)胞存在的部位淋巴結(jié)骨髓脾肝胃腸道非霍奇金淋巴瘤

(NonHodgkin’sLymphomNHL在常見腫瘤中分別占第9(男性),第10(女性)發(fā)達(dá)國家:12-15/10萬中國:2.5/10萬男性高于女性每年發(fā)病率平均增加4%,增長最迅速的惡性腫瘤流行病學(xué)NHL在常見腫瘤中分別占第9(男性),第10(女性)流行病學(xué)病因環(huán)境-工業(yè)化心理壓力感染EB病毒:Burkitt’s淋巴瘤人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病病毒HP:MALT淋巴瘤免疫抑制:AIDS,RA,器官移植輸血:與感染因子和輸血免疫抑制有關(guān)化療:二次腫瘤病因環(huán)境-工業(yè)化臨床表現(xiàn)多種多樣,決定于病變范圍和程度無痛性淋巴結(jié)腫大B(全身)癥狀:發(fā)熱,盜汗,體重減輕,搔癢結(jié)外病變臨床表現(xiàn)多種多樣,決定于病變范圍和程度診斷NHL可能進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大尤其在部位、硬度、活動(dòng)度方面符合前述NHL特點(diǎn)淋巴結(jié)結(jié)核,慢性淋巴結(jié)炎—正常治療無效淋巴結(jié)腫大伴進(jìn)展不明原因的長期或周期性發(fā)熱檢查主要:淋巴結(jié)活檢其他:CT,MRI,B超,同位素,PET診斷NHL可能NHL的AnnArbor分期I期累及單一淋巴結(jié)區(qū)域II期 累及位于橫膈一側(cè)的2個(gè)以上的淋巴結(jié)區(qū)域III期 累及橫膈兩側(cè)的淋巴結(jié)區(qū)域IV期

1個(gè)或1個(gè)以上的結(jié)外器官受累或侵犯孤立性結(jié)外器官伴遠(yuǎn)處淋巴結(jié)受累NHL的AnnArbor分期I期累及單一淋巴結(jié)區(qū)域NHL分類簡史1966年Rappaport形態(tài)學(xué)分類首次引入NHL

結(jié)節(jié)型或彌漫型淋巴細(xì)胞型或組織細(xì)胞型70年代免疫學(xué)發(fā)展-出現(xiàn)不同分類Kiel分類(1974年)國際工作分類(IWF)(1981年)歐美淋巴瘤修正分類(REAL)(1994)WHO分類(2000年)NHL分類簡史1966年Rappaport形態(tài)學(xué)分類首次引入慢淋/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤CLL/SLL邊緣區(qū)淋巴瘤MZL

結(jié)外(MALT)淋巴瘤結(jié)內(nèi)脾邊緣區(qū)淋巴瘤淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/WM毛細(xì)胞白血病HCL濾泡中心淋巴瘤FLI度-小細(xì)胞II度-大小細(xì)胞混合性REAL分類:B細(xì)胞濾泡中心淋巴瘤FL:III度-大細(xì)胞彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤DLBCL漿細(xì)胞瘤/多發(fā)性骨髓瘤套細(xì)胞淋巴瘤MCL幼淋巴細(xì)胞白血病PLL縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤Burkitt’s樣淋巴瘤前驅(qū)B淋巴母細(xì)胞細(xì)胞白血病/淋巴瘤Burkitt’s淋巴瘤/白血病漿細(xì)胞白血病惰性侵襲性高度侵襲性慢淋/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤CLL/SLLREAL分類:B細(xì)胞濾泡WHO分類:B細(xì)胞NHL前驅(qū)B細(xì)胞腫瘤

成熟B細(xì)胞腫瘤

慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤

幼淋巴細(xì)胞白血病淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤漿細(xì)胞瘤/漿細(xì)胞骨髓瘤毛細(xì)胞白血病 結(jié)外邊緣區(qū)/MALT淋巴瘤

淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤脾邊緣區(qū)細(xì)胞淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤彌漫大細(xì)胞性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤Burkitt’s淋巴瘤/白血病

WHO分類:B細(xì)胞NHL前驅(qū)B細(xì)胞腫瘤 WHO分類:各亞型比例

(中國-推算)WHO分類:各亞型比例

(中國-推算)惰性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤粘膜相關(guān)淋巴瘤(MALT淋巴瘤)惰性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤-FollicularLymphoma(FL)常為老年患者就診時(shí)往往為III/IV,血和骨髓常累及增生緩慢,治療雖可控制病情,但經(jīng)常復(fù)發(fā)化療無法治愈濾泡性淋巴瘤-FollicularLymphoma(FL)惰性(濾泡性)淋巴瘤的生存曲線:

斯坦福大學(xué):1960–1996AdaptedfromHorning.SeminOncol1993;20(5Suppl.5):75–88患者(%)1987–19961976–19861960–1975

5年 85%10年 60%15年 45%年100806040200 0 5 10 15 20 25 30中位生存時(shí)間:11年惰性(濾泡性)淋巴瘤的生存曲線:

斯坦福大學(xué):1960–1濾泡性淋巴瘤的傳統(tǒng)治療選擇觀察和等待單藥化療:氮芥

聯(lián)合化療:CVP;MCP等

濾泡性淋巴瘤的傳統(tǒng)治療選擇濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(FLIPI)LDH(血清乳酸脫氫酶)水平:>正常Age(年齡):>=60yNoofnodalsites(淋巴結(jié)數(shù)量):>=5Stage(臨床分期):III-IVHaemoglobin(血紅蛋白):12g/dl

FLIPI評分:0-1低危組

2中危組

3高危組濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(FLIPI)侵襲性淋巴瘤彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤侵襲性淋巴瘤彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤-DiffuseLargerBCellLymphoma(DLBCL)任何年齡,常為成人腫瘤快速生長若不治療,自然病程1-2年應(yīng)用化療放療有治愈的可能彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤:一線化療方案

患者死亡3年生存預(yù)測 CHOP2268854%

m-BACOD2239352%

ProMACE-CytaBOM2339750%MACOP-B2189350%年1.00.80.60.40.200123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-BFisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.CHOP方案于1970s創(chuàng)立:CTX,ADM,VCR,PDNCR:45-55%彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤:一線化療方案國際預(yù)后指數(shù)(IPI)-DLBCLPerformancestate(一般狀況):2-4LDH(血清乳酸脫氫酶)水平:>正常ExtranodalInvolvement(結(jié)外侵犯):>1Age(年齡):>60yStage(臨床分期):III-IV

IPI評分:0-1低危組

2中低危組

3中高危組

4-5高危組所有年齡患者國際預(yù)后指數(shù)(IPI)-DLBCL所有年齡患者年齡調(diào)整國際預(yù)后指數(shù)(aaIPI)-DLBCLPerformancestate(一般狀況):2-4LDH(血清乳酸脫氫酶)水平:

正常Stage(臨床分期):III-IV

IPI評分:0低危組

1中低危組

2中高危組

3高危組

60歲患者年齡調(diào)整國際預(yù)后指數(shù)(aaIPI)-DLBCLPerfor病灶直徑減少至少50%,并且無疾病進(jìn)展至少維持28天病灶直徑增大或減少不超過25%,無新病灶出現(xiàn)病灶直徑增大超過50%,出現(xiàn)新病灶

部分緩解PR

無殘余病灶的證據(jù)至少維持28天,或殘余病灶直徑小于1x1cm

完全緩解CR疾病穩(wěn)定SD疾病進(jìn)展PD療效判斷(治療中/結(jié)束)病灶直徑減少至少75%

不確定的完全緩解CRu病灶直徑減少至少50%,部分緩解PR無殘余病灶的證療效判斷(長期觀察)總生存(OverallSurvival)(率):指治療開始日期到某個(gè)特定時(shí)間的生存比例無事件生存(Event-FreeSurvival)EFS(率)從治療開始到某個(gè)特定時(shí)間未出現(xiàn)第一個(gè)相關(guān)事件:疾病進(jìn)展,開始新治療,任何原因致死的生存比例無疾病生存(Disease-FreeSurvival)DFS(率)從治療開始到某個(gè)特定時(shí)間未出現(xiàn)第一次復(fù)發(fā)或死亡的比例

無進(jìn)展生存(Progression-FreeSurvival)PFS(率):類似EFS疾病進(jìn)展時(shí)間(TimeToProgress)TTP:從治療出現(xiàn)緩解到病灶再次生長的時(shí)間療效判斷(長期觀察)總生存(OverallSurvivalFL和DLBCL:一線治療

傳統(tǒng)化療方案無法顯著改善治療結(jié)果FL無法治愈DLBCL:僅約一半患者可獲3年生存 需要?jiǎng)?chuàng)新的治療手段

Fisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.FL和DLBCL:一線治療Fisheretal.NE第二部分

產(chǎn)品知識(shí)第二部分

產(chǎn)品知識(shí)帶著問題聽培訓(xùn)為什么CD20是B細(xì)胞的理想目標(biāo)抗原?美羅華的作用機(jī)制是什么?美羅華的安全性如何?一旦發(fā)生美羅華輸注反應(yīng)該如何處理?美羅華用法、用量?保存、包裝?帶著問題聽培訓(xùn)為什么CD20是B細(xì)胞的理想目標(biāo)抗原?美羅華?

全球第一和唯一的B細(xì)胞靶向的單克隆抗體美羅華?

全球第一和唯一的B細(xì)胞靶向的單克隆抗體單克隆抗體(MoAbs)的生產(chǎn)過程融合細(xì)胞并在含選擇性介質(zhì)的平皿中培養(yǎng)篩選雜交株以合成理想的單抗單克隆抗體選擇性雜交瘤大量培養(yǎng)生長HGPRT+lg+B細(xì)胞HGPRT-Ig-多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞培養(yǎng)免疫AdaptedfromK?hleretal.Nature.1975;256:495.單克隆抗體(MoAbs)的生產(chǎn)過程融合細(xì)胞并在含選擇性單克隆單克隆抗體的作用機(jī)制效應(yīng)細(xì)胞/補(bǔ)體凋亡放射/放射性核素毒素/藥物單克隆抗體的作用機(jī)制效應(yīng)細(xì)胞/凋亡放射/毒素/藥物B細(xì)胞系中的抗原表達(dá)

漿細(xì)胞樣B細(xì)胞±CD5CD19CD20CD22CD52漿細(xì)胞前-前B細(xì)胞前B細(xì)胞成熟B細(xì)胞中期B細(xì)胞干細(xì)胞Burkitt’s,FL,DLCL,HCL急淋,慢淋,幼淋WMMMBurkitt’s淋巴瘤FL:濾泡性淋巴瘤DLCL:彌漫大細(xì)胞性淋巴瘤HCL:毛細(xì)胞性白血病WM:華氏巨球蛋白血癥MM:多發(fā)性骨髓瘤B細(xì)胞系中的抗原表達(dá)漿細(xì)胞樣B細(xì)胞±CD5漿細(xì)胞前-前CD20-理想的靶抗原僅在會(huì)導(dǎo)致發(fā)生B細(xì)胞淋巴瘤的各個(gè)發(fā)育時(shí)期的B淋巴細(xì)胞的表面表達(dá),而干細(xì)胞和漿細(xì)胞不表達(dá)>95%的B細(xì)胞性淋巴瘤細(xì)胞表達(dá)CD20抗原抗原無突變或變異CD20與抗體結(jié)合后抗原不會(huì)脫落,隱匿或修飾外周血中沒有游離的CD20抗原,不會(huì)發(fā)生”游離抗原”與抗體競爭結(jié)合的情況Maloney.SeminHematol.2000;37(4suppl7):17.CD20-理想的靶抗原僅在會(huì)導(dǎo)致發(fā)生B細(xì)胞淋巴瘤的各個(gè)發(fā)育時(shí)B細(xì)胞惡性疾病中CD20的表達(dá)

0 100 200 300 400500Burkitt’s淋巴瘤慢淋前驅(qū)淋巴細(xì)胞白血病濾泡性淋巴瘤毛細(xì)胞白血病大細(xì)胞淋巴瘤LP/Waldenstrom’s套細(xì)胞淋巴瘤邊緣區(qū)淋巴瘤小裂細(xì)胞AdaptedwithpermissionfromMaloney.SeminHematol.2000;37(4suppl7):17.平均熒光道數(shù)B細(xì)胞惡性疾病中CD20的表達(dá)0 100 200 30美羅華

人/鼠嵌合單克隆抗體鼠可變區(qū)Fab,與B細(xì)胞上的CD20特異性結(jié)合人恒定區(qū)kappa人IgG1Fc段與人效應(yīng)機(jī)制協(xié)同作用嵌合性IgG1AdaptedfromRybaketal.ProcNatlAcadSciUSA.1992;89:3165.美羅華

人/鼠嵌合單克隆抗體鼠可變區(qū)Fab,與B細(xì)胞上的人恒美羅華與宿主免疫效應(yīng)細(xì)胞

的相互作用AdaptedfromMaleetal.AdvancedImmunology.1996;1:1.惡性B細(xì)胞CD20美羅華美羅華CD20補(bǔ)體殺傷性白細(xì)胞美羅華與宿主免疫效應(yīng)細(xì)胞

的相互作用Adaptedfrom美羅華的細(xì)胞毒機(jī)制ADCC(抗體依賴的細(xì)胞毒作用)CDC(補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用)Apoptosis(誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡)Sensitize(使腫瘤細(xì)胞對化療藥物增敏)美羅華的細(xì)胞毒機(jī)制ADCC(抗體依賴的細(xì)胞毒作用)Fc區(qū)抗原B細(xì)胞抗體NK細(xì)胞Fc受體(Fc.RIII)顆粒小孔(穿透素)釋放穿透素;顆粒酶,細(xì)胞因子顆粒酶,細(xì)胞因子,水,離子細(xì)胞溶解ADCCFc區(qū)抗原B細(xì)胞抗體NK細(xì)胞Fc受體顆粒小孔釋放穿Fc區(qū)抗原B細(xì)胞抗體C1C1qC1sC1r小孔釋放蛋白水解素細(xì)胞溶解CDC水,離子Fc區(qū)抗原B細(xì)胞抗體C1C1qC1sC1r小孔釋放蛋白水Apoptosis抗原B細(xì)胞抗體Apoptosis抗原B細(xì)胞抗體0.00010.0040.00150.00270.04560.026336572840.650404353278.5泰素帝蓖麻蛋白腫瘤壞死因子-α阿霉素順鉑依托泊甙P值+美羅華-美羅華細(xì)胞毒藥物細(xì)胞毒性%Demidemetal.CancerBiotherRadiopharm.1997;12:177.Sensitize0.00013650泰素帝P值+美羅華-美羅華細(xì)胞毒藥物細(xì)胞血藥濃度曲線500450400350300250200150100500Medianserumconcentrations(μg/ml)

1 2 3 4 5 6 78 9 10 11 12 13 14 1516

輸注(周) 輸注后1周 輸注后1月 輸注后3月

(1–4) n=166Berinsteinetal.AnnOncol.1998;9:995.血藥濃度曲線500Medianserumconcentr100100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 基線 3月后 6月后9月后12月后

n=166McLaughlinetal.JClinOncol.1998;16:2825.治療后B細(xì)胞清除與恢復(fù)外周B細(xì)胞計(jì)數(shù)(/ul)100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 安全性

不良事件大多為輕度到中度、可逆性,絕大多數(shù)發(fā)生在第1次輸注過程中最常見的是與輸注相關(guān)的副反應(yīng)一過性低血壓或支氣管痙攣通??梢钥刂票M管B細(xì)胞清除,但是感染發(fā)生率并不高于化療中所見到的宿主抗體反應(yīng)罕見(HACA

1%),未見到HAMA(人抗小鼠抗體)反應(yīng)安全性安全性乙肝患者

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