仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價改規(guī)格藥品評價一般考慮

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價改規(guī)格藥品評價一般考慮（征求意見稿）為貫徹《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）以及《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）的精神，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了關(guān)于落實《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》有關(guān)事項的公告（2016年第106號）和《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》等多個技術(shù)指導(dǎo)原則，本文是上述指導(dǎo)原則的補充文件。改規(guī)格藥品系指該規(guī)格在歐盟、美國或日本均未獲準上市或雖獲準上市但無法確定同規(guī)格參比制劑的藥品。本文適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價中改規(guī)格藥品的評價。改規(guī)格藥品的評價包括但不限于本文中描述的內(nèi)容。一、概述目前，我國已批準上市的藥品中存在部分改規(guī)格產(chǎn)品，對這部分產(chǎn)品的再評價是仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的重要組成部分。由于藥品的規(guī)格及用法用量是依據(jù)上市前臨床試驗而確定，所以增加規(guī)格一般應(yīng)依據(jù)原研藥說明書用法用量來確定。為加強對藥品規(guī)格的管理，防止不合理藥品規(guī)格給臨床用藥帶來混亂，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于加強藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》（食藥監(jiān)注函〔2004〕91號），對增加藥品規(guī)格的補充申請進一步提出嚴格要求，如申請增加的規(guī)格不得改變原用法用量或者適用人群等。國家食品藥品監(jiān)督管理總局2016年發(fā)布的化學(xué)藥品新注冊分類中對于仿制藥的要求與美國食品藥品管理局一致，即仿制藥必須與原研藥具有相同活性成分、相同劑型、相同給藥途徑、相同規(guī)格；對于改良后增加規(guī)格的，需按新藥受理。改規(guī)格藥品的評價包括藥學(xué)和臨床試驗等多個方面的內(nèi)容。二、評價內(nèi)容（一） 論證改規(guī)格藥品存在的科學(xué)性和合理性若原研藥品相應(yīng)規(guī)格曾獲批但已不存在或者原研藥品從未獲批該規(guī)格，首先應(yīng)結(jié)合原研同品種其他規(guī)格的上市情況，充分論證改規(guī)格藥品存在的科學(xué)性、合理性和必要性。藥品規(guī)格的變更應(yīng)在其臨床使用的用法用量范圍內(nèi)，在適應(yīng)癥相同的情況下，不得改變藥品原批準的用法用量或適用人群，其規(guī)格一般不得小于單次最小給藥劑量，也不得大于單次最大給藥劑量。（二） 藥學(xué)研究藥學(xué)研究需與參比制劑被改規(guī)格產(chǎn)品對照，進行對比試驗，如生產(chǎn)企業(yè)同時擁有已通過一致性評價的被改規(guī)格產(chǎn)品，亦應(yīng)進行對比試驗，并對二者或三者在各項目的異同與優(yōu)劣進行評價。研究內(nèi)容主要包括以下幾個方面：處方組成與工藝研究簡要分析與制劑性能相關(guān)的輔料關(guān)鍵理化特性，通過對原輔料、處方和工藝的比較研究，證明處方和工藝的科學(xué)性和合理性。質(zhì)量標準與質(zhì)量控制：對改規(guī)格產(chǎn)品與參比制劑被改規(guī)格產(chǎn)品進行研究，對與安全性有效性有關(guān)的各項目進行系統(tǒng)比較，重點關(guān)注有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)確證與含量分析、雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑等對比試驗數(shù)據(jù)，尤其是是否有新增降解雜質(zhì)及其雜質(zhì)水平與毒性等，以及溶出曲線等能反映其劑型特點的關(guān)鍵項目的對比試驗。增加規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗研究。（三）生物等效性研究或臨床試驗在滿足如下條件的情況下，建議可選擇原研同品種其他規(guī)格為參比制劑，以相同劑量給藥，進行人體生物等效性試驗：（1） 適應(yīng)癥和用法用量相同；（2） 在治療劑量范圍內(nèi)，藥物呈現(xiàn)線性藥代動力學(xué)特征；（3） 改規(guī)格制劑與參比制劑的活性組分一致，且制劑處方比例相似；（4） 改規(guī)格制劑和參比制劑體外溶出、釋放特征相似。不滿足上述條件的改規(guī)格藥品，建議采用臨床試驗進行評價。三、其他其他未盡事宜請參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）、《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）的通告》（2016年第120號）、《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制