美國FDA對原料藥質(zhì)量的要求

APIConference-March2010-Beijing1美國FDA對原料藥質(zhì)量的要求BrendaUratani,Ph.D.FDAAssistantCountryDirector,China美國FDA中國北京辦事處今日議程介紹食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）中國辦事處FDA對原料藥（藥物活性成分，API）的產(chǎn)品需求所選主題及關(guān)注的問題FDA倡導(dǎo)向原料藥的生產(chǎn)制造和藥物安全性

挑戰(zhàn)

API會議-2010年3月-北京2面臨的挑戰(zhàn)資源質(zhì)量審核的巨大需求全球化的后果，包括大量的國外制造品和臨床試驗基地與產(chǎn)品制造相關(guān)的復(fù)雜性美國FDA對工業(yè)化國家的順應(yīng)性、產(chǎn)業(yè)投資不足及質(zhì)量體系的關(guān)注API會議-2010年3月-北京3APIConference-March2010-Beijing4FDA國際努力“超越我們的邊界”倡議

美國FDA國內(nèi)辦事機(jī)構(gòu)產(chǎn)品知名度能力建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)/質(zhì)量監(jiān)測合作組織把握機(jī)會地理位置中國，印度，歐洲，拉丁美洲，中東項目延伸試點(diǎn)/資源共享EMEA（歐洲、中東和非洲等國）試點(diǎn)API會議-2010年3月-北京5FDA中國辦事處工作人員北京ChrisHickey,辦公室主任MikeKravchuk,副主任(器械)BrendaUratani（藥品）IreneChan（藥品）上海CharlesAhn(藥品審查)BJMarciante(器械審查)廣州DennisDoupnik(食品審查)DennisHudson(食品審查)API會議-2010年3月-北京6美國健康與公共事業(yè)部（HHK）與國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）達(dá)成的重要條款2007年12月簽署-主要內(nèi)容:所有指定的中國藥品及器械生產(chǎn)商須在食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的注冊目標(biāo)：保證出口至美國的產(chǎn)品符合FDA標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合培訓(xùn)/能力建設(shè)大量/更加迅速的信息資源共享獲取更多的設(shè)施產(chǎn)品完整性：可疑假冒產(chǎn)品的追蹤系統(tǒng)在世界衛(wèi)生組織贊助下加強(qiáng)FDA和食品藥品監(jiān)督管理局的協(xié)作著眼于具體的藥品及器械配置API會議-2010年3月-北京7FDA中國辦事處正在做什么?繼續(xù)加強(qiáng)與SFDA的合作從事戰(zhàn)略能力建設(shè)，通過接觸SFDA及省、市政當(dāng)局與其建立信任與管轄行業(yè)合作：主要針對美國出口，美國FDA標(biāo)準(zhǔn)和程序相關(guān)監(jiān)測、報告可能影響美國FDA管控產(chǎn)品的安全及質(zhì)量相關(guān)情況及事件監(jiān)管制度改革/法律援助繼續(xù)加強(qiáng)對美國FDA管控產(chǎn)品生產(chǎn)及設(shè)施的監(jiān)管API會議-2010年3月-北京8動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（CGMP）

API制造的需求及原則API會議-2010年3月-北京9C”=隨時間發(fā)展的動態(tài)演變趨勢“GMP”=藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范最低標(biāo)準(zhǔn)事實上，沒有“最好”只有“最佳”，就是目前的最低標(biāo)準(zhǔn)。API會議-2010年3月-北京10CGMPFDA對API歷史視角的需求21CFR211:目前成品藥品的制造規(guī)范FD&CActSec501(a)(2)(B):藥品ICHQ7A:在藥物活性成分方面具備優(yōu)良的生產(chǎn)實踐指南（2000年11月）美國FDA已對API進(jìn)行數(shù)十年的追蹤審查API會議-2010年3月-北京11質(zhì)量管理人事建筑及設(shè)施工藝設(shè)備文件和記錄文件及材料管理生產(chǎn)與制程控制API及半成品的包裝和標(biāo)識鑒定儲存及產(chǎn)品配送實驗室管控批準(zhǔn)生效變更控制廢棄及物資的再利用投訴及回顧制造商（包括實驗室）代理商，經(jīng)紀(jì)人，交易商，經(jīng)銷商，重新包裝者和重新貼簽者通過細(xì)胞培養(yǎng)-發(fā)酵進(jìn)行API制造

API在臨床試驗中的應(yīng)用API會議-2010年3月-北京12ICHQ7A非依從CGMP的潛在的問題超效價或低效價雜質(zhì)污染安全性和有效性的影響API會議-2010年3月-北京13最關(guān)心的幾個問題

CGMP日常執(zhí)行策略質(zhì)量體系管理了解產(chǎn)品及過程—不能“測試”的產(chǎn)品質(zhì)量納入物資管理設(shè)備的認(rèn)證和使用API會議-2010年3月-北京14CGMP日常執(zhí)行策略-消除變異性

-實現(xiàn)過程的一致性對于確保每批產(chǎn)品的質(zhì)量至關(guān)重要

API會議-2010年3月-北京15APIConference-March2010-Beijing16質(zhì)量管理質(zhì)量管理的基本原則堅決承諾藥品質(zhì)量及患者安全堅信CGMP的價值明確質(zhì)量管理、控制及原則履行的重要性和影響力API會議-2010年3月-北京17質(zhì)量體系ICHQ10的概念

3.1.3商業(yè)化生產(chǎn)

“藥品質(zhì)量體系應(yīng)確保所需的產(chǎn)品質(zhì)量一如既往，并能達(dá)到最優(yōu)的工藝性能，同時執(zhí)行恰當(dāng)?shù)墓芾硪?guī)定，及時鑒定和評估改進(jìn)機(jī)會，并促進(jìn)知識體系不斷擴(kuò)大”。API會議-2010年3月-北京18藥品質(zhì)量體系

質(zhì)量體系是藥品生產(chǎn)體系的基礎(chǔ)質(zhì)量系統(tǒng)模型促使生產(chǎn)體系更完善

API會議-2010年3月-北京19差異及調(diào)研變更控制培訓(xùn)審計/審查年度產(chǎn)品審查合同協(xié)議文檔管理API會議-2010年3月-北京20質(zhì)量體系最高管理層對質(zhì)量體系的重要承諾

了解并認(rèn)識到質(zhì)量體系的價值堅決承諾安全生產(chǎn)及產(chǎn)品有效性——由數(shù)據(jù)和科學(xué)決定處理結(jié)果的發(fā)布或拒絕（質(zhì)量保證的職責(zé)）從高層管理層到所有員工及經(jīng)營單位之間均需保持清楚的溝通及宣教，并深知質(zhì)量的重要性質(zhì)量體系的實施和執(zhí)行API會議-2010年3月-北京21藥品質(zhì)量體系生命周期法

工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測體系;改進(jìn)措施及預(yù)防措施（CAPA）體系;變更管理體系;工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理評審API會議-2010年3月-北京22生命周期法批準(zhǔn)生效，維護(hù)并持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量5％預(yù)先批準(zhǔn)95％預(yù)后批準(zhǔn)API會議-2010年3月-北京23正規(guī)實驗設(shè)計(DOE)

一致性/驗證研究產(chǎn)品壽命周期評估鑒定(重點(diǎn)/關(guān)鍵屬性/參數(shù))

確認(rèn)(管控/預(yù)測)監(jiān)控(CAPA持續(xù)改進(jìn)創(chuàng)新)風(fēng)險評估/緩和可比性協(xié)議遵守CGMPAPI會議-2010年3月-北京24建議預(yù)后批準(zhǔn)風(fēng)險評估/緩和PATPAT調(diào)查與誤差

附加價值和質(zhì)量的影響

從錯誤中吸取教訓(xùn)防止復(fù)發(fā)：糾正措施及預(yù)防措施（CAPA）等建立知識體系：減少變異性，不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量API會議-2010年3月-北京25什么是變更控制?企業(yè)管理調(diào)控變更：評估企業(yè)每日在生產(chǎn)設(shè)施，設(shè)備，人員，改進(jìn)，過程微調(diào)等方面的變更。

所有變更必須在變更控制體系下做出書面協(xié)議，包括質(zhì)量評價體系的批準(zhǔn)。已經(jīng)為在有秩序地改變執(zhí)行程序，具備變更執(zhí)行秩序井然的程序評價變更的影響文檔的變更及成果在美國FDA審查期間，對變更進(jìn)行充分的評估API會議-2010年3月-北京26過程改進(jìn)/調(diào)整人員的操作運(yùn)作程序設(shè)備/設(shè)備/工具文檔，示例修訂/更新標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程分析表批次記錄API會議-2010年3月-北京27變更控制培訓(xùn)招聘有資質(zhì)的員工來執(zhí)行所分配的任務(wù)嚴(yán)格執(zhí)行既定程序監(jiān)督定期重新評估繼續(xù)教育培訓(xùn)API會議-2010年3月-北京28審計/審查

年度產(chǎn)品回顧

定期趨勢審查并評價過程和產(chǎn)品評價穩(wěn)定性、回顧、缺貨/無庫存、產(chǎn)品投訴、退貨急性風(fēng)險評估，在發(fā)生嚴(yán)重后果之前緩和形勢確保生產(chǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)維持在可控的持續(xù)狀態(tài)更新知識使得產(chǎn)品的生命周期得到不斷提高API會議-2010年3月-北京29合同協(xié)議合同協(xié)議明確指出：每一方的責(zé)任有效溝通的所有可能影響藥品質(zhì)量的問題足夠的資質(zhì)，審計和生產(chǎn)承包商的定期評估告知FDA生產(chǎn)承包商的變更AP