協(xié)和劉正印-MRSA感染基礎(chǔ)與臨床

感染與免疫：淺談MRSA感染基礎(chǔ)與臨床中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院

劉正印

北京協(xié)和醫(yī)院病原體、宿主和環(huán)境是感染發(fā)生的三個要素病原體是“主角”病原體侵入人體，在組織、體液或細(xì)胞中增殖才能構(gòu)成感染病原體致病性與宿主免疫防御功能、生理應(yīng)激能力的相互作用是關(guān)鍵環(huán)境，即人體或所處外部環(huán)境，包括生活方式、微生態(tài)和微環(huán)境宿主狀態(tài)病原體環(huán)境賈輔忠李蘭娟主編。感染病學(xué)。003-121。病原菌感染的方式自身免疫力的構(gòu)成“菌群-宿主-環(huán)境”平衡被打亂時，會引起感染賈輔忠李蘭娟主編。感染病學(xué)。003-121。病原體方面，感染性疾病的病原體以細(xì)菌為主臨床角度，感染宿主體內(nèi)分離到病原菌分為致病菌、條件致病菌和非致病菌。主要病原體的生物學(xué)位置病毒立克次氏體衣原體支原體革蘭陰性菌（需氧菌、厭氧菌）革蘭陽性菌（需氧菌、厭氧菌）真菌：曲霉念珠菌隱球菌賈輔忠李蘭娟主編。感染病學(xué)。003-121。對上皮細(xì)胞的黏附是許多致病菌入侵的第一步，細(xì)菌的粘附力一定程度上反映其致病力賈輔忠李蘭娟主編。感染病學(xué)。003-121。細(xì)菌的致病力《醫(yī)學(xué)微生物》第七版內(nèi)毒素的釋放產(chǎn)生一定的生物學(xué)效應(yīng)從毒力因子，看陽性菌感染的機(jī)制細(xì)菌產(chǎn)生毒素可直接引發(fā)感染，或通過在宿主體內(nèi)造成不良反應(yīng)直接增強(qiáng)感染的進(jìn)程。革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均可產(chǎn)生外毒素，后者是毒力很強(qiáng)的物質(zhì)內(nèi)毒素由革蘭陰性菌產(chǎn)生，它并非由細(xì)胞釋放，而是從其存在的細(xì)胞壁中發(fā)揮作用，可導(dǎo)致諸如發(fā)熱、炎癥和休克等全身癥狀（整個機(jī)體）。革蘭陽性菌毒力因子作用機(jī)制所在致病菌粘附素(磷壁酸)輔助細(xì)菌粘附于宿主細(xì)胞金葡菌、表葡菌、肺炎鏈球菌、腸球菌莢膜包繞細(xì)菌保護(hù)其免受宿主免疫系統(tǒng)吞噬或滅活肺炎鏈球菌、B組β溶血性鏈球菌細(xì)胞外粘性物質(zhì)輔助細(xì)胞粘附塑性表面并保護(hù)其免被殺滅表葡菌酶(透明質(zhì)酸酶、鏈激酶、膠原蛋白酶)溶解宿主組織，幫助致病菌在體內(nèi)播散金葡菌、A組β溶血性鏈球菌凝固酶摧毀宿主凝血因子，幫助致病菌播散金葡菌表面蛋白保護(hù)細(xì)菌免受吞噬A組β溶血性鏈球菌宿主方面，免疫防御是應(yīng)對細(xì)菌侵襲的重要方法賈輔忠李蘭娟主編。感染病學(xué)。003-121。B細(xì)胞產(chǎn)生Ab：主要為IgG，IgM(高效)IgA(局部)針對大多數(shù)感染的免疫應(yīng)答，由各種固有免疫和適應(yīng)性免疫的成分共同參與。特異性免疫與天然免疫共同參與，完成抗感染的免疫應(yīng)答感染中后期（感染后5-7天）感染早期（<5天）固有免疫占主導(dǎo)地位淋巴細(xì)胞開始啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答。皮膚黏膜屏障及其附屬成分的屏障作用，以及血腦屏障和血胎屏障。固有免疫相關(guān)細(xì)胞，吞噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、NKT細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等。體液中固有免疫細(xì)胞效應(yīng)分子。T細(xì)胞B淋巴細(xì)胞賈輔忠李蘭娟主編。感染病學(xué)。003-121。天然免疫中，

Toll樣受體系能識別多種病原體相應(yīng)表面結(jié)構(gòu)，激活固有免疫TLRs共有13個（TLRs1-13），各自具有不同的表達(dá)部位和配體TLR表達(dá)部位配體TLR表達(dá)部位配體TLR1普遍存在可溶性細(xì)菌因子、三?；腡LR6骨髓細(xì)胞、漿細(xì)胞和B細(xì)胞DiacyllipopeptideTLR2膜表面、吞噬溶酶體、骨髓細(xì)胞、漿細(xì)胞、NK細(xì)胞、mDC和γδΤ細(xì)胞細(xì)菌：脂蛋白、PGN、LTA、膜孔道蛋白、LPSTLR7pDC、mDC、B細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞病毒、ssRNA、咪唑奎琳TLR3mDC和NK細(xì)胞病毒和蠕蟲的dsRNATLR8NK細(xì)胞、B細(xì)胞和骨髓細(xì)胞病毒、ssRNA、咪唑奎琳TLR4單核細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、消化道上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和γδΤ細(xì)胞細(xì)菌：LPS、HSP60TLR9pDC、NK細(xì)胞、B細(xì)胞和扁桃體細(xì)胞細(xì)菌和病毒DNA、瘧疾裂殖體、宿主染色質(zhì)TLR5上皮細(xì)胞、NK細(xì)胞和mDC細(xì)菌鞭毛、病毒TLR10pDC和B細(xì)胞不清楚賈輔忠李蘭娟主編。感染病學(xué)。003-121。臨床已發(fā)現(xiàn)，感染類型不同啟動TLRs存在差異感染部位啟動TLRs全身感染膿毒血癥，TLRs4介導(dǎo)的LPS發(fā)揮關(guān)鍵作用。MD-2與TLR4胞外部分相連，形成LPS受體復(fù)合物。LPS-LBP-CD14、MD-2-TLR-核因子-κB依次激活，可以導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)釋放，從而誘導(dǎo)感染性休克的發(fā)生。消化系統(tǒng)感染胃黏膜上皮如果持續(xù)受某種成分細(xì)菌刺激，TLRs表達(dá)和IRAK活性降低。腸上皮細(xì)胞TLR10及TLR2，TLR4表達(dá)有助于細(xì)菌清除。呼吸系統(tǒng)感染肺是TLRs表達(dá)的主要器官，TLR2主要表達(dá)在健康肺組織的肺泡巨噬細(xì)胞，TLR4主要表達(dá)在肺上皮細(xì)胞。泌尿系統(tǒng)感染正常的陰道上皮表達(dá)TLR1、TLR2、TLR3、TLR5、TLR6。皮膚感染朗格漢斯細(xì)胞表達(dá)TLR2；皮膚表達(dá)TLR1、TLR2和TLR5；真皮和表皮細(xì)胞表達(dá)TLR1和TLR2。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染鏈球菌腦膜炎：TLR2、TLR4和TLR9表達(dá)增高；大腸埃希菌腦膜炎中TLR2、TLR4和TLR7表達(dá)增高，表達(dá)TLRs在炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)感染中發(fā)揮重要作用。一般是幾種TLRs聯(lián)合免疫反應(yīng)的結(jié)果。細(xì)胞因子在免疫應(yīng)答中發(fā)揮一定作用炎癥反應(yīng)、防御病毒感染、T細(xì)胞和B細(xì)胞克隆的增殖及其功能調(diào)節(jié)等功能性事件均有細(xì)胞因子的參與。賈輔忠李蘭娟主編。感染病學(xué)。003-121。主要炎癥介質(zhì)的種類及其生物學(xué)作用歸納從感染基礎(chǔ)我們可以知道：感染發(fā)生與“病原體-宿主-環(huán)境”密切相關(guān)病原體的粘附力、毒素等是影響致病力的主要因素宿主通過啟動固有免疫和特異性免疫進(jìn)行感染的免疫應(yīng)答TLRs、

細(xì)胞因子及主要炎癥介質(zhì)的表達(dá)及調(diào)控會因感染類型不同存在差異金黃色葡萄球菌引起感染常見的臨床表現(xiàn)為皮膚軟組織感染、肺炎、IE、骨髓炎等化膿性病變，大多有發(fā)熱等相關(guān)癥狀，以發(fā)熱為例，了解感染后的機(jī)理。臨床上，發(fā)熱是感染患者常遇到的問題聯(lián)系基礎(chǔ)與臨床，可為抗菌治療找到更好的選擇感染發(fā)熱機(jī)制？抗菌治療需要關(guān)注哪些環(huán)節(jié)？抗菌與癥狀緩解?發(fā)熱發(fā)病學(xué)基本環(huán)節(jié)中，發(fā)熱刺激物是根本發(fā)熱刺激物致病微生物內(nèi)毒素外毒素抗原抗體復(fù)合物致炎物類固醇單核細(xì)胞直接OVLTOVLT：終板血管器體溫調(diào)定中樞調(diào)定點(diǎn)上移Ca2+↑c(diǎn)AMPPGEAVPA-MSH皮膚血管收縮散熱↓骨骼肌寒顫產(chǎn)熱↑發(fā)熱發(fā)熱與發(fā)熱刺激物“致病菌”、“細(xì)菌毒素”、“內(nèi)生性致熱原”密切相關(guān)抗菌治療中，有效控制發(fā)熱刺激物，是從根本上控制發(fā)熱的必然選擇外致熱原和體內(nèi)產(chǎn)物，都是發(fā)熱激活物，

——陽性菌是最常見的發(fā)熱原因發(fā)熱激活物，是指能刺激機(jī)體產(chǎn)生EP的物質(zhì)，又稱為EP誘導(dǎo)物，包括來自體外的外致熱原和某些體內(nèi)的產(chǎn)物。細(xì)菌相關(guān)外致熱原1）革蘭陰性菌：①主要有大腸桿菌、傷寒桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等；②胞壁的脂多糖(LPS)，又稱內(nèi)毒素（ET）有極強(qiáng)的致熱性，其中的脂質(zhì)A是其致熱性和毒性的主要成分；③ET耐熱性強(qiáng)，在自然界中分布極廣，臨床上輸血和輸液過程中出現(xiàn)的發(fā)熱反應(yīng)大多與其污染有關(guān)。2）革蘭陽性菌：①主要有肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌等；②是最常見的發(fā)熱原因；③全菌體和胞壁骨架成分-肽聚糖均有致熱性；④革蘭陽性菌分泌的外毒素，如毒性休克綜合征毒素-1、腸毒素、致熱外毒素A、B、C(曾被稱為猩紅熱毒素)和白喉毒素等都有顯著的致熱性。體內(nèi)產(chǎn)物1）抗原—抗體復(fù)合物：①抗原抗體復(fù)合物對產(chǎn)EP細(xì)胞有激活作用；②許多自身免疫性疾病的固性發(fā)熱與其血中持續(xù)存在的抗原-抗體復(fù)合物有關(guān)。2）致炎物和炎癥灶激活物：①尿酸鹽結(jié)晶、硅酸鹽結(jié)晶和無菌性炎癥灶滲出物等具有致熱性；②組織壞死過程也可釋放某些發(fā)熱激活物。3）致熱性類固醇：體內(nèi)某些類固醇代謝產(chǎn)物，如睪丸酮的中間代謝產(chǎn)物本膽烷醇酮可引起發(fā)熱?？垢腥具^程中產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子、干擾素和白細(xì)胞介素-6是內(nèi)生性致熱原的發(fā)熱激活物

2.內(nèi)生性致熱原1）EP是在發(fā)熱激活物的作用下，由體內(nèi)產(chǎn)EP細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的，可引起發(fā)熱的物質(zhì)，其本質(zhì)是細(xì)胞因子。2）可以產(chǎn)生EP細(xì)胞包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、腎小球膜細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞等。壞死性肺炎心內(nèi)膜炎骨髓炎金黃色葡萄球菌—感染毛囊炎膿腫蜂窩織炎

金黃色葡萄球菌----皮膚軟組織感染

GordonRJandLowyFD.ClinInfectDis2008;46:S350-9.PathogenicFactorsofS.aureus從金葡菌的結(jié)構(gòu)看出：其細(xì)胞壁水解后分有蛋白抗原和多糖抗原。其中的蛋白質(zhì)抗原為完全抗原，具有種屬特異性，無型的特異性、它是菌體表面的一種成分，稱為蛋白A。而多糖類抗原為半抗原，具有型特異性，但此型的區(qū)別與致病性無關(guān)。毒素和酶。可產(chǎn)生殺白細(xì)胞素（殺滅白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞或破壞其功能）、溶血素（外毒素，能損傷血小板，破壞溶酶體，引起機(jī)體局部缺血和壞死。分αβ、γ、δ四種）、腸毒素、凝血漿酶（阻礙吞噬細(xì)胞對細(xì)菌的吞噬作用，有利于感染性血栓的形成）、DNA酶、溶纖維蛋白酶、透明質(zhì)酸酶（使感染擴(kuò)散）和脂酶等與本菌致病性有關(guān)的毒素和酶，它們均可增強(qiáng)金黃色葡萄球菌的毒力和侵襲力AriasCA,MurrayBE.NEngJMed2009;360:439-43.ResistantMechanismsinS.aureusJCI,2004.1693耐甲氧西林菌株分子流行病學(xué)mecA基因引入MSSA后，菌株對甲氧西林產(chǎn)生耐藥性

此基因可能來自于凝固酶陰性葡萄球菌mecA基因可編碼出青霉素結(jié)合蛋白2a(PBP2a)