呼吸重癥感染有關(guān)問題的探討(陳良安)

呼吸重癥感染有關(guān)問題探討

—優(yōu)化抗生素治療解放軍總醫(yī)院陳良安優(yōu)化抗生素治療的最終目標(biāo)

最大限度地發(fā)揮現(xiàn)有抗菌藥物的作用遏制細(xì)菌耐藥性的快速發(fā)展降階梯治療策略

起始適當(dāng)?shù)膹V譜抗生素治療

其后跟隨合理的抗生素降級(jí)治療適當(dāng)初始治療的要點(diǎn)及時(shí)的抗生素治療充分的抗生素治療抗菌譜特定環(huán)境和人群的耐藥特點(diǎn)劑量及給藥方法聯(lián)合用藥不適當(dāng)初始治療的概念不充分的抗生素治療選用的抗生素不能覆蓋感染致病菌致病菌對(duì)選用的抗生素耐藥抗生素劑量不足或給藥方案不當(dāng)需要聯(lián)合用藥時(shí)未聯(lián)合用藥延遲的抗生素治療KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.起始充分抗生素治療降低醫(yī)院感染死亡率AdaptedwithpermissionfromKollefMHetal.Chest1999;115:462-474.死亡率(%)不適當(dāng)治療 適當(dāng)治療p<0.001p<0.001在一項(xiàng)針對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)感染患者(n=655)的前瞻性定群研究中，起始接受適當(dāng)抗生素治療患者的死亡率降低起始不充分抗生素治療增加ICU中HAP或菌血癥患者的死亡率*死亡率是指粗死亡率或感染相關(guān)死亡率．**HAP患者．***菌血癥患者Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.HarbarthSetal.AmJMed2003;115:529-535.VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.AdaptedfromKollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.多項(xiàng)針對(duì)VAP的研究表明，大部分耐藥菌的出現(xiàn)與初始抗生素治療不充分有關(guān)初始治療不充分與抗生素耐藥密切相關(guān)%不適當(dāng)初始治療過程中耐藥致病菌的出現(xiàn)比例延遲治療對(duì)VAP預(yù)后的影響ATB=抗生素;BAL=支氣管肺泡灌洗AdaptedfromLunaCMetal.Chest1997;111:676-685.p<0.01p=NSp<0.01p=NS91%38%71%70%延遲治療對(duì)VAP預(yù)后的影響IDAAT：滿足VAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)后，治療延遲>24小時(shí)IreguiMetal.Chest2002;122:262-268.經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療的受益群體HAPVAP菌血癥嚴(yán)重?cái)⊙Y(包括細(xì)菌和真菌病原體)重癥社區(qū)獲得性肺炎腦膜炎開始經(jīng)驗(yàn)性治療前應(yīng)考慮的因素-1患者特點(diǎn)：機(jī)械通氣時(shí)間和VAP發(fā)生的時(shí)間感染嚴(yán)重程度基礎(chǔ)疾病近期抗生素使用情況…………當(dāng)?shù)丶?xì)菌藥敏和流行病學(xué)資料：特定地區(qū)特定人群VAP的致病原構(gòu)成狀況常見致病菌的耐藥情況開始經(jīng)驗(yàn)性治療前應(yīng)考慮的因素-2選用何種抗生素？是否需要聯(lián)合用藥？良好的組織分布充分覆蓋所有可能的致病菌延緩耐藥性的發(fā)生聯(lián)合用藥應(yīng)發(fā)揮協(xié)同抗菌作用、盡量避免毒性反應(yīng)疊加合理的抗生素給藥方案及時(shí)留取病原學(xué)檢查標(biāo)本適當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗(yàn)性治療根據(jù)本單位的致病原流行病學(xué)資料，一開始即應(yīng)用廣譜抗生素，確保覆蓋真正可能的致病菌，必要時(shí)采取聯(lián)合用藥合理的抗生素給藥方案常用的治療方案具有抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素氨基甙類抗生素或喹諾酮類藥物（CIP或LVF）萬古霉素根據(jù)臨床療效和病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整治療方案調(diào)整治療方案沒有耐藥致病菌可以使用敏感藥物單藥治療對(duì)耐藥致病菌選用針對(duì)性更強(qiáng)的治療縮短療程或終止治療分析初始治療療效不佳的原因注意其他部位感染的存在鼻竇腹腔靜脈導(dǎo)管重復(fù)培養(yǎng)或纖維支氣管鏡檢查關(guān)于抗生素干預(yù)策略的爭(zhēng)議Morethanitmightseem?理論依據(jù)回復(fù)突變理論：與野生菌株相比，耐藥突變株在生長(zhǎng)繁殖中處于劣勢(shì)針對(duì)某種抗菌藥物的耐藥突變?cè)谑ハ鄳?yīng)抗菌藥物的選擇壓力之后，將逐漸在細(xì)菌的繁殖過程中消退不同抗菌藥物的耐藥機(jī)制各不相同在一種抗菌藥物使用過程篩選出來的耐藥突變株可被另一種耐藥機(jī)制不同的抗菌藥物所殺滅頭孢吡肟替換第3代頭孢菌素：比利時(shí)Antwerp醫(yī)院1994-1999年97年策略性換藥腸桿菌科細(xì)菌抗生素敏感性的變化哌拉西林/他唑巴坦替換頭孢他啶：

肺炎克雷伯桿菌對(duì)TZP和CAZ耐藥率的變化Rice,etal.ClinInfectDis.1996;23:118.AMINOGLYCOSIDECYCLING:BaselineGent12moGent51mo%ResistanceGerdingD,AJM,1985,79(Suppl)1A:s1-s7GerdingD.ICHE2000:21(Suppl):S12-S17.0102030405060708090Amik26moAmik27mo%GentofAllAminoglycosides02468101214%GentGentResistantGNRPlasmidLost>5yearsMinneapolisVeteransAdministrationMedicalCenter,USAMICU(16beds),UniversityHospitalofBordeaux,FarnceBordeauxABRotationPeriod:1995-1996Antibiotics:widespreaduseofCAZ&CIPPeriod:1995-1996Antibiotics:restrictionofCAZ&CIP;monthlyantibioticrotationwithoutfavoringanyoneantibioticGruson,AJRCCM2000;162:837-843P<0.01Long-termImpactofCyclingontheIncidenceofVAP*P=.002GrusonCritCareMed2003;31(7)1908-14TheIncidenceofLate-onsetVAP:Long-termCycling*P=.02GrusonCritCareMed2003;31(7)1908-14TheIncidenceofEarlyOnsetVAPafterLong-termCycling*P=.02GrusonCCM2003;31(7)1908-14NoRotationRotationQuarterlyScheduledAntibioticChanges:

SurgicalICU,UniversityofVirginiaRaymondDP.CritCareMed2001:29;1101-1108NorotationRotationprGPC/100admits14.67.8<.0001rGPC/1000ptdays32.520.5.004rGNR/100admits7.72.5<.0001rGNR/1000ptdays17.26.6.0002SurgicalICU,UniversityofVirginiaImpactofAntibioticCyclingontheIncidenceofAntibiotic-resistantPathogens:rGPC:antibiotic-resistantGram-positivecoccirGNR:antibiotic-resistantGram-negativebacilli

RaymondDP.CritCareMed2001:29;1101-1108Impactofarotatingempiricantibioticscheduleoninfectiousmortality:

OutcomeNorotationRotationpLenthofstay(days)4.3±.43.8±.3.22Infections/100admits42.332.2.0001Infections/1000ptdays94.384.7.19Crudemortality(%)38.115.5<.0001Deaths/100admits9.62.9<.0001Deaths/1000ICUdays21.37.6<.0001Attributablemortality(%)56.434.8.035Attributabledeaths/100admits4.42.0.008Attributabledeaths/1000ICUdays9.95.2.04RaymondDP.CritCareMed2001:29;1101-1108SurgicalICU,UniversityofVirginia,USA新的干預(yù)策略可能帶來的好處可能有助于遏制一定環(huán)境內(nèi)已經(jīng)存在的G-桿菌的某種耐藥問題；可能有助于降低一定環(huán)境內(nèi)G-桿菌的耐藥背景可能有助于降低ICU中VAP的發(fā)病率可能有助于降低多藥耐藥G-桿菌膿毒血癥的發(fā)病率可能有助于提高ICU中抗生素處方的有效率可能有助于降低ICU患者的總體死亡率

MastertonRG,JAC,2005;55,1–5Notallstudiesshowsimilarefficacy！作者及文獻(xiàn)研究性質(zhì)研究?jī)?nèi)容結(jié)果GerdingDAJM,1985,79(S)1A:s1//ICHE;2000:21:S12.單中心回顧性研究循環(huán):慶大霉素/阿米卡星支持循環(huán)RaymondDP.CCM;2001:29;1101單中心前瞻性隊(duì)列研究循環(huán):青霉素類/頭孢菌素類/喹諾酮類/碳青霉烯類支持循環(huán)DuB.CCM;2003;31:1088單中心前瞻性隊(duì)列研究限制三代頭孢菌素支持替換MossWJ.CCM,2002;30:1877單中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究循環(huán):頭孢他啶/環(huán)丙沙星不支持循環(huán)vanLoonHJ.AJRCCM,2005;171:480單中心前瞻性隊(duì)列研究循環(huán):LVX/CPM/LVX/TZP不支持循環(huán)SandiumengeAJAC.2006Mar24;Epub單中心前瞻性隊(duì)列研究限制用藥//循環(huán)//多樣化用藥支持多樣化用藥爭(zhēng)議焦點(diǎn)抗生素交叉耐藥的存在可能影響抗生素干預(yù)策略的效果，后一周期的抗生素也許并不能清除前一周期產(chǎn)生的耐藥菌在一定環(huán)境下，較長(zhǎng)時(shí)間的同類抗生素暴露可能會(huì)產(chǎn)生更高的耐藥菌選擇和定植壓力既往相關(guān)研究存在的問題研究人員對(duì)循環(huán)策略的依從性差絕大多數(shù)研究?jī)H限于單個(gè)ICU絕大多數(shù)研究完全依賴于臨床的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，而沒有采取主動(dòng)的調(diào)查性培養(yǎng)分析耐藥率時(shí)沒有區(qū)分定植菌與致病菌缺乏對(duì)于定植菌的專門分析缺乏隨機(jī)和對(duì)照研究過程沒有排除其他醫(yī)院感染控制技術(shù)和耐藥防治對(duì)策的干擾指導(dǎo)合理用藥和防止耐藥的新理論P(yáng)K/PD理論MPC理論P(yáng)K/PD理論P(yáng)harmacokinetics(PK)

serumconcentrationprofilepenetrationtositeofinfectionPharmacodynamics(PD)susceptibility–MIC/MBC(potency)concentration-vs.time-dependentkillingpersistent(post-antibiotic)effects(PAE)33SlidenoPatternsofAntibacterialActivity

Pattern Pharmacodynamiccorrelate

Time-dependentkilling TimeaboveMICandminimaltomoderate (T>MIC)persistenteffectsTime-dependentkilling AUC/MICratioandprolongedpersistenteffects

Concentration-dependent AUC/MICratiokillingandprolonged orpersistenteffects Cmax/MICratioTime(hours)ConcentrationMIC0Cmax/MIC：>8-10

Aminogl