《藥劑》課件第十五章 藥物制劑的設(shè)計(jì)

第十五章藥物制劑的設(shè)計(jì)10/6/20231主要內(nèi)容1）在處方前，全面掌握藥物的理化性質(zhì)、藥理學(xué)與藥物動力學(xué)特性；2）根據(jù)藥物的性質(zhì)和臨床需要，結(jié)合臨床前研究結(jié)果，確定最佳的給藥途徑，并選擇適當(dāng)?shù)膭┬停?）根據(jù)所確定劑型的特點(diǎn)，選擇合適的輔料或添加劑；4）采用適當(dāng)?shù)臏y試手段，考察制劑的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)，并根據(jù)結(jié)果，對處方和制備工藝進(jìn)行改進(jìn)、優(yōu)化或完善。第一節(jié)概述10/6/20232第二節(jié)制劑設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)10/6/20233一、給藥途徑和劑型的確定1．臨床用藥對給藥途徑與劑型的要求1）口服給藥特點(diǎn)方便、安全。一般不能迅速起效。有些藥物對胃腸道有刺激性或在胃腸道降解失活。劑型：片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑以及溶液劑、混懸劑、乳劑等。10/6/20234口服給藥對劑型設(shè)計(jì)的要求：①在胃腸道吸收良好，制劑有良好的崩解、分散、溶出及吸收；②避免胃腸道的刺激作用；③克服首過作用；④具有良好的外部特征，如外觀、味道等；⑤適用于特殊用藥人群，如老年人、小兒等。10/6/202352）注射給藥特點(diǎn)起效快，吸收完全，迅速發(fā)揮藥理作用。使用不便，可能有疼痛或刺激性。劑型：溶液劑、混懸劑、乳劑及粉針劑等。溶液型注射劑速效混懸型注射劑長效注射用微球、脂質(zhì)體等特殊的混懸型注射劑靶向、長效或緩釋10/6/20236劑型設(shè)計(jì)的要求：①穩(wěn)定性②溶解性③安全性，無菌、無熱原，不會引起溶血等⑤刺激性10/6/202373）皮膚給藥特點(diǎn)：給藥方便、安全、緩和，并可隨時根據(jù)需要中斷給藥。劑型：軟膏劑、凝膠劑、洗劑、搽劑以及氣霧劑、噴霧劑、貼劑、硬膏劑等。10/6/20238對制劑的要求：①與皮膚有較好的親和性、鋪展性或粘著性；②基本不影響皮膚的正常作用；③對皮膚無明顯的刺激作用；④考慮不同用藥目的及用藥部位的影響等。10/6/202394）粘膜及腔道給藥局部治療：眼、鼻腔、口腔、耳道、陰道及直腸等全身治療：口腔、鼻腔、直腸及陰道等常用劑型：滴劑、軟膏劑、氣霧劑與噴霧劑、膜劑等，直腸、陰道及口腔給藥還可以采用栓劑、片劑等劑型。特點(diǎn)：給藥面積小、粘膜較敏感易受刺激、粘膜通透性好。要求：制劑體積小、劑量小、刺激性小。10/6/2023102．藥物的理化性質(zhì)對給藥途徑與劑型的要求1）藥物的溶解度

易溶于水的藥物：各種途徑給藥

難溶于水的藥物：溶出2）藥物的脂溶性油/水分配系數(shù)，油相通常為正辛醇。油/水分配系數(shù)適中，藥物透過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收就越容易。3）藥物的穩(wěn)定性較穩(wěn)定的劑型，選擇適當(dāng)?shù)陌b。10/6/202311二、制劑設(shè)計(jì)的基本原則1．安全性藥物制劑的安全性問題主要來源于藥物本身，也與制劑的設(shè)計(jì)有關(guān)。2．有效性藥物的有效性除了由藥物結(jié)構(gòu)決定外，還與劑型因素有關(guān)。3．穩(wěn)定性4．可控性質(zhì)量可控5．順應(yīng)性選擇適宜劑型、輔料及工藝，盡量降低成本，簡化制備工藝10/6/202312三、劑型與藥物吸收1．固體制劑與藥物吸收吸收主要受到溶出過程和透過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程限制溶出過程——為脂溶性、溶出較慢藥物的限速步驟跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)——為水溶性好、溶出速率大藥物的吸收限速過程影響藥物吸收的劑型因素：1）藥物的理化性質(zhì)；2）藥物的不同固體劑型，一般來說，藥物溶出及吸收的順序?yàn)椋荷灸z囊劑＞片劑＞包衣片；3）制劑的處方組成及添加劑。10/6/2023132．液體制劑與藥物吸收

混懸劑、乳劑的吸收與粒子大小有關(guān)。血管內(nèi)給藥不存在吸收過程；肌內(nèi)注射吸收較迅速且完全；眼部給藥的溶液劑的吸收與粘度有關(guān)。3．皮膚、粘膜給藥制劑與藥物吸收

影響吸收的主要因素：1）膜的生理特性或皮膚狀態(tài)；2）藥物的分子量、脂溶性；3）吸收促進(jìn)劑；4）給藥系統(tǒng)的性質(zhì)。10/6/202314四、制劑的評價(jià)與生物利用度1．毒理學(xué)評價(jià)

2．藥效學(xué)評價(jià)

3．藥物動力學(xué)與生物利用度研究生物利用度是評價(jià)制劑中藥物吸收的速度和程度。是保證藥品內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，反映其吸收速率和程度的主要動力學(xué)參數(shù)沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。是保證含同一藥物的不同制劑質(zhì)量一致性的主要依據(jù)。10/6/202315第三節(jié)藥物制劑處方設(shè)計(jì)前工作一、任務(wù)和要求藥物的研制過程：藥理活性的篩選——毒理學(xué)及分析方法研究——處方前研究——處方與制備工藝研究——臨床研究——申報(bào)工作處方前研究的主要任務(wù)：1）獲取藥物的相關(guān)理化參數(shù)及藥物動力學(xué)參數(shù)；2）測定與處方有關(guān)的物理化學(xué)性質(zhì)；3）考察藥物與輔料間的相互作用。10/6/202316二、文獻(xiàn)檢索——獲取參數(shù)的重要途徑搜索引擎（Goole學(xué)術(shù)搜索；PubMed)光盤檢索IPA,Drugs&pharmacology,MEDLINECBMDISC,中國期刊光盤數(shù)據(jù)庫10/6/202317（一）溶解度和pKa

藥物有機(jī)弱堿有機(jī)弱酸

溶解分子型離子型

藥物的pKapH條件吸收三、藥物的理化性質(zhì)測定10/6/202318藥物吸收機(jī)理藥物分子型離子型生物膜血液藥物10/6/202319計(jì)算分子型、離子型藥物的方法

Henderson—Hasselbalch公式

弱酸性藥物：pH-pKa=log[A-]/[HA]弱堿性藥物：pKa-pH=log[BH+]/[B]分子型百分率的計(jì)算：弱酸性藥物：fu=1/[1+10pH-pKa]弱堿性藥物：fu=1/[1+10pKa

-

pH]10/6/202320判斷親脂性特性：Ko/w=油中藥物濃度/水中藥物濃度=正辛醇/水（二）分配系數(shù)

（partitioncoefficient）

生物膜（類脂質(zhì)膜)親脂性藥物親水性藥物10/6/202321（三）熔點(diǎn)和多晶型（Polymorphism）有的藥物結(jié)晶，由于晶格內(nèi)分子排列形式不同而存在一種以上的晶型，稱為多晶型現(xiàn)象。

穩(wěn)定型——溶解度小，熔點(diǎn)高

亞穩(wěn)定型——熔點(diǎn)低，溶解度高，溶解速度快

不穩(wěn)定型——易轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型10/6/202322

亞穩(wěn)定型：亞穩(wěn)定型

無定型

有利于制劑的制備提高生物利用度

易溶解

藥物溶解時不需克服結(jié)晶能

常溫下穩(wěn)定

10/6/202323例如：口服新生霉素結(jié)晶型有效無定型無效溶解度大溶解度小10/6/202324研究多晶型藥物的方法

1.

溶出速度法2.

X-射線衍射法晶格排列3.

紅外分析法晶格排列能量改變紅外光譜4.

差示掃描熱分析法熱能與溫度的關(guān)系5.

熱臺顯微鏡雙折射現(xiàn)象和外表的變化

10/6/202325（四）吸濕性絕大多數(shù)藥物在RH30%～45%（室溫下）時吸濕性較低，在此條件下貯存的藥物較為穩(wěn)定。選擇合適的輔料、工藝條件及包裝可在一定程度上防止或減少藥物的吸濕。10/6/202326（五）粉體學(xué)性質(zhì)粒子形狀、大