叢洪良-行之有據(jù)的使用他汀(終稿)

行之有據(jù)地使用他汀

天津市胸科醫(yī)院天津市心血管病研究所叢洪良現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式循證指南實踐蘇格蘭流行病學(xué)家Cochrane“由于資源終將有限，因此應(yīng)該使用已被恰當(dāng)證明有明顯效果的醫(yī)療保健措施”，“應(yīng)用隨機對照試驗證據(jù)之所以重要，是因為它比其他任何證據(jù)更為可靠。”

循證醫(yī)學(xué)改變認知----SEAS研究：

辛伐他汀+依折麥布顯著降低LDL-C，但無顯著心血管獲益NEnglJMed2008;359:1343-56.安慰劑1501251007550250012345P<0.001安慰劑50403020100012345HR,0.96,P=0.59辛伐他汀+依折麥布平均值（mg/dl）年患者百分比辛伐他汀+依折麥布年61.3%LDL-C主要心血管事件輕中度無癥狀的主動脈瓣狹窄患者(n=1873)隨機接受安慰劑vs.辛伐他汀40mg＋依折麥布10mgSEAS及相關(guān)研究后效應(yīng)：循證是試金石同時，ENHANCE研究也觀察到盡管辛伐他汀/依折麥布聯(lián)合治療組與辛伐他汀單藥治療組相比，能顯著降低LDL-C和CRP，但兩組間主要終點（頸動脈內(nèi)膜中膜厚度）無顯著差異。NEnglJMed2008;358:1431-43從理論到實踐，循證證據(jù)是“試金石”

――專家討論組(HarlanKrumholz,耶魯大學(xué)、JosephMesser,Rush大學(xué)、RickNishimura,美國梅奧醫(yī)院和PatrickO,Gara,Brigham和婦女醫(yī)院)

其后的一些臨床試驗因為依折麥布單藥治療缺乏臨床終點研究的證據(jù)，而在試驗過程中取消了該組?。therosclerosis2010online5070901101301501701904SLIPIDCARE早期他汀循證證據(jù)發(fā)表實現(xiàn)了

他汀干預(yù)成為冠心病二級預(yù)防的常規(guī)治療LDL-C自基線變化(mg/dL)辛伐他汀20-40mg普伐他汀40mg普伐他汀40mg10.2%12.3%19.0%他汀組事件發(fā)生率*24%24%34%相對風(fēng)險降低**引用的終點（非主要終點）:4S和TNT=冠心病死亡、非致死性心梗、心臟驟停復(fù)蘇;LIPID,CARE,和HPS=冠心病死亡和非致死性心梗。ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;Long-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDiseaseStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;SacksFMetal.N

EnglJMed.1996;335:1001-1009;HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22.他汀VS.安慰劑近期TNT研究顯示阿托伐他汀CHD二級預(yù)防

與常規(guī)劑量他汀相比，強化治療進一步減少事件辛伐20-40mg普伐40mg普伐40mg辛伐40mg20%8.3%6.7%*NA8.7%10.2%12.3%19.0%他汀組事件發(fā)生率*27%24%24%34%相對風(fēng)險降低**引用的終點（非主要終點）:4S和TNT=冠心病死亡、非致命性心梗、心臟復(fù)蘇LIPID,CARE和HPS=冠心病死亡和非致命性心梗ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;Long-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDiseaseStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-135;SacksFMetal.N

EnglJMed.1996;335:1001-1009;HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22;LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.阿托伐10mg阿托伐80mg研究開始和結(jié)束時的LDL-C水平(mg/dL)5070901101301501701904SLIPIDCAREHPSTNTTNT他汀vs.安慰劑常規(guī)降脂vs.強化2006年AHA/ACC指南對冠心病二級預(yù)防

依據(jù)TNT、IDEAL研究，做出更積極的推薦 ……依據(jù)兩項新的研究(TNT、IDEAL研究)，可以對指南予以更新：對所有冠心病和有其他動脈粥樣硬化臨床證據(jù)的患者，應(yīng)將LDL-C<100mg/dL作為目標(biāo)值；此外，LDL-C<70mg/dL也是合理的。Circulation.2006;113:2363-2372.冠心病患者：LDL-C目標(biāo)值：<100mg/dL如LDL-C>100mg/dL，患者可使用他汀類、貝特類、膽酸絡(luò)合劑等進行積極降脂治療2001ACC/AHA2006ACC/AHA阿托伐他汀10mg/日LDL-C目標(biāo)：100mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mg/日LDL-C目標(biāo)：75mg/dL(1.9mmol/L)中位隨訪時間：4.9年主要終點：冠心病死亡、非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗、心臟驟停復(fù)蘇、致死或非致死性腦卒中有CHD病史

心梗病史既往或現(xiàn)在有心絞痛癥狀且合并動脈粥樣硬化性CHD客觀證據(jù)血運重建病史LDL-C:130-250mg/dL(3.4-6.5mmol/L)TG600mg/dL

(6.8mmol/L)10,001名患者LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.TNT研究：評估穩(wěn)定性冠心病患者

兩種治療強度硬終點獲益的差別TNT研究：強化的大劑量阿托伐他汀治療

進一步降低主要終點事件*主要終點事件：CHD死亡，非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗，心臟驟停復(fù)蘇，致死或非致死性卒中LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352主要終點事件累積發(fā)生率％時間(年)阿托伐他汀10mgLDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)P<0.001012345600.020.040.080.100.120.14RR22％0.06LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352致死或非致死性卒中累積發(fā)生率00.020.01P=0.02阿托伐他汀10mgLDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)RR25%0.030.04時間(年)0123456TNT研究：強化的大劑量阿托伐他汀治療

卒中風(fēng)險進一步降低研究者認為，對于上述患者來說，沒有與阿托伐他汀直接相關(guān)的原因（總計5個病例分別由于創(chuàng)傷、敗血癥、酗酒、肺炎呼吸衰竭等原因?qū)е拢〢E=不良反應(yīng);AST=天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶;ALT=丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶;ULN=正常上限TNT研究：強化阿托伐他汀積極治療，臨床獲益增加的同時，不增加不良事件的風(fēng)險LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352TNT-CV事件再發(fā)亞組：

為“真實世界”冠心病患者他汀管理提供更多證據(jù)ACS患者首次發(fā)生事件后再發(fā)事件的風(fēng)險仍高：每20名患者中每年就有1名患者再次發(fā)生事件1大多數(shù)隨機對照研究都局限于評價首次心血管事件，因此如果研究證實，強化他汀治療能減少心血管事件再發(fā)，將具有重要的臨床和經(jīng)濟價值21.AmHeartJ2009;157:509-5162.AmJCardiol.2010;105:283–287TNT-CV事件再發(fā)亞組：

阿托伐他汀強化治療使CHD患者持續(xù)獲益所有心血管事件定義為CHD死亡、非致死性MI、復(fù)蘇成功的心跳驟停、血管重建術(shù)、與手術(shù)相關(guān)的MI、心絞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院AmJCardiol.2010;105:283–287ACC/ADA(2008)

已知CVD患者均是極高危，都應(yīng)該強化治療對有心血管代謝危險因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標(biāo)值：其它主要CVD危險因素（血脂異常以外），包括：吸煙、高血壓、CAD早發(fā)的家族史JACC2008;51(15):1512-1524從指南到實踐，距離有多遠？CPACS(中國ACS臨床路徑)研究：全國51家醫(yī)院(包括41家三級醫(yī)院)，評價ACS患者出院及出院后藥物治療情況，發(fā)現(xiàn)指南和實踐的差距以及造成差距的原因AmHeartJ2009;157:509-516CPACS研究：

評價中國ACS患者出院及出院后藥物治療現(xiàn)狀CPACS研究：

中國ACS患者出院后他汀治療率迅速下降依從率(%)AmHeartJ2009;157:509-516阿司匹林Β阻滯劑ACEI他汀出院時(N=2901)出院6個月時(N=2521)出院12個月時(N=2388)92.788.287.370.071.869.967.860.160.580.465.859.4尤其值得關(guān)注的是，對他汀不依從的原因進行分析發(fā)現(xiàn)，近1/3是由于醫(yī)生未處方！其他國家他汀治療狀況如何？

----來自英國某中心臨床實踐的數(shù)據(jù)Atherosclerosis2010online英國臨床實踐中的觀察性研究，比較2003和2007年CABG術(shù)前CAD患者的他汀治療情況他汀治療率(%)2003年(N=121)2007年(N=105)88%94%P=0.038進一步分析發(fā)現(xiàn)，從2003-2007年，阿托伐他汀的治療率呈現(xiàn)明顯上升趨勢；考慮到英國保險體系中重點支持辛伐他汀，這一現(xiàn)象值得關(guān)注1601401201008060402001995/6/71997/8/91999/2000/12001/2/32003/4/52005/6/7時間1993/4/5英國75歲以下人群心血管病死亡率死亡/100000source:ONS(ICD9390-459:icd10100-199)10余年間(1993-2006)英國心血管病死亡率降低44%比預(yù)設(shè)時間提前5年達成目標(biāo)RCT？？？劑量與時間審視多大劑量與時間能否利于減少事件安全性審視長期使用的安全性是否已證實循證證據(jù)審視有無CHD二級預(yù)防ACS證據(jù)三維審視循證結(jié)論

行之有據(jù)推進冠心病二級預(yù)防循證證據(jù)審視：

主要他汀類藥物CHD二級預(yù)防的證據(jù)比較二級預(yù)防ACS二級預(yù)防CHD一級預(yù)防卒中阿托伐MIRACL（+）PROVEIT（+）ARMYDA-ACS（+）ARMYDA-RECAPTURE（+）NAPLESII（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）ASCOT（+）CARDS（+）SPARCL（+）辛伐4S（+）瑞舒伐JUPITER（+）普伐PACT（-）LIPID（+）CARE（+）WOSCOPS（+）ALLHAT-LLT（-）氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）HPS（+）使用劑量、使用時間審視：

長期、大劑量立普妥治療，更多降低事件1.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435

2.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294:2437-2445

3.AthyrosVG,etal.CurrMedResOpin.2002;18(4):220-2284.JAmCollCardiol2004;44:1772–95.CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1459-15046.Lancet2002;360:7–22藥物劑量：阿托伐20—80mg；干預(yù)時間：2—5年2009年1月WHO更新了他汀的“規(guī)定日劑量”（DDD系統(tǒng)）：

各他汀的“規(guī)定日劑量”均一致增加http://www.whocc.no/atcddd/辛伐他汀的劑量限制這些限制適用于所有使用辛伐他汀的患者。不要把辛伐他汀和這些藥物聯(lián)用：依曲康唑，酮康唑，紅霉素，克拉紅霉素，泰利霉素，HIV蛋白酶抑制劑，奈法唑酮當(dāng)與如下藥物聯(lián)用時，辛伐他汀劑量不要超過10mg：吉非貝齊，環(huán)孢霉素，達那唑當(dāng)與如下藥物聯(lián)用時，