從現(xiàn)狀和疾病特點透視胰島素起始治療

從現(xiàn)狀和疾病特點透視胰島素起始治療中國2型糖尿病控制現(xiàn)狀從2型糖尿病的疾病特點談胰島素的起始治療門冬胰島素30起始治療的臨床經(jīng)驗門冬胰島素30靈活的方案轉(zhuǎn)換主要內(nèi)容中國糖尿病患病形勢嚴(yán)峻，血糖控制情況堪憂onlineversionofIDFDiabetesAtlas:/diabetesatlasGuangNing,etal.JAMA.2013;310(9):948-958.糖尿病患者被診斷者接受治療者血糖控制者100%39.3%25.8%10.24%我國T2DM患者僅10%

血糖控制達(dá)標(biāo)2013年IDF最新數(shù)據(jù)接受口服降糖藥治療的T2DM患者中60%血糖不達(dá)標(biāo)1.2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制狀況調(diào)查報告，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會，2011.2.12/2.郭曉蕙,紀(jì)立農(nóng),等.中華糖尿病,2012,4(8):474-478.口服降糖藥治療的患者多數(shù)為聯(lián)合治療但HbA1c達(dá)標(biāo)率仍不理想N=58028N=80113N=19071HbA1c＜7.0%患者比例（%）Ji

LN,etal.BMCPublicHealth

2013;13:602中國2型糖尿病控制現(xiàn)狀從2型糖尿病的疾病特點談胰島素的起始治療門冬胰島素30起始治療的臨床經(jīng)驗門冬胰島素30靈活的方案轉(zhuǎn)換主要內(nèi)容2型糖尿病的特點：β細(xì)胞功能下降是疾病進(jìn)展的重要原因BagustA,etal.QJMed2003;96:281–288HOMA-IR自診斷后時間（年）01234561020604030500HOMA-β自診斷后時間（年）01234561020604030500Belfast研究β細(xì)胞功能在T2DM診斷數(shù)年后加速下降Bagust,A.etal.QJM200396:281-288.605040302010-10-505100-15緩慢下降期：1.7%/year快速下降期:18.2%/yearAdjustedtimefromdiagnosis(years)BeatcellFunction(HOMA%B)PhaseAPhaseBDietfailureinyears2-4Dietfailureinyears5-7Dietfailureinyears8-10NoDietfailurein10yearsEarlydiseasedecaymodelLatediseasedecaymodelX自診斷后時間（年）β細(xì)胞功能減退與高血糖互為影響形成惡性循環(huán)MeierJetal.Diabetescare2013;36(s2):s113-s119β-細(xì)胞量減少高血糖FFA水平升高氧化應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激單位β細(xì)胞的分泌需求增加β-細(xì)胞功能受損β-細(xì)胞功能減退糖尿病病史(年)

-15-10-5051015202530空腹血糖餐后血糖胰島素抵抗胰島素水平β細(xì)胞不斷衰竭糖尿病血糖(mg/dL)相對功能(%)40035030025020015010050300250200150100500糖尿病前期(IFG，IGT)Ismail-Beigi

F.ArchIranMed.2012;15(4):239-246.β細(xì)胞功能持續(xù)減退和血糖不斷升高貫穿T2DM全程SchematicdiagramadaptedfromKahn.Diabetologia2003;46:3–19;Inzucchietal.Diabetologia2012;55(6):1577-96.Betacell

function(%)從起始到強化不斷調(diào)整的糖尿病治療生活方式+OADs起始胰島素治療強化胰島素治療優(yōu)化調(diào)整胰島素治療T2DM的疾病特點決定需要不斷進(jìn)展的治療方案口服降糖藥治療隨病程延長越來越難以維持血糖控制Kahnetal.NEng

JMed2006;355:2427–24438.06.07.57.06.5時間(年)0023451羅格列酮二甲雙胍格列本脲羅格列酮vs.二甲雙胍-0.13(-0.22~-0.05);p=0.002羅格列酮vs.格列本脲-0.42(-0.50~-0.33);p<0.001ADOPT研究HbA1c水平(%)胰島素是最有效的降糖藥物單藥治療HbA1c平均下降水平(%)Nathanetal,Diabetes

Care2009;32:193-203.盡早起始胰島素治療可改善血糖控制09018027036045002040607080100緩解時間（天）緩解患者的百分比(%)p=0.0012CSIIMDIOHAn=382Weng

etal.Lancet2008;371:1753–60CSII,持續(xù)胰島素皮下輸注（胰島素泵）;MDI,每日多次胰島素注射;OHA,口服降糖藥Weng

etal.Lancet2008;371:1753–60CSII,持續(xù)胰島素皮下輸注（胰島素泵）;MDI,每日多次胰島素注射;OHA,口服降糖藥*p<0.05未緩解組與每種治療方案緩解組（治療后）相比未緩解組不納入1年的隨訪。p<0.0001p<0.0061400120010008006004002000–200CSII緩解組MDI緩解組OHA緩解組未緩解組治療前治療后治療后1年*急性胰島素反應(yīng)（pmol/L/分鐘）盡早起始胰島素治療改善β細(xì)胞的1相胰島素分泌中國指南推薦口服藥治療不達(dá)標(biāo)的患者需及時起始胰島素治療2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）T2DM患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果血糖仍未達(dá)到控制目標(biāo)（HbA1c>7%），即可開始口服藥和胰島素的聯(lián)合治療基礎(chǔ)胰島素睡前注射胰島素起始治療方案較大劑量多種口服藥聯(lián)合治療HbA1c

>7%預(yù)混胰島素每日1-2次注射或胰島素起始治療的選擇：基礎(chǔ)胰島素方案或預(yù)混胰島素方案胰島素常規(guī)治療路徑2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）預(yù)混胰島素——同時降低空腹和餐后血糖的選擇/guidelines/postmeal-glucose2011年IDF餐后血糖管理指南同時控制PPG和FPG是達(dá)到最佳血糖控制的重要策略預(yù)混胰島素可在T2DM患者總體血糖控制的基礎(chǔ)上，作為降低餐后血糖的可選方案Meta分析：

預(yù)混胰島素起始治療后HbA1C達(dá)標(biāo)比例優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素Giugliano

Detal.DiabetesCare2011;34:510–517.3.26（1.52-7.01）Malone,2004[23]6742%6718%Malone,2005[24]9730%9712%Raskin,2005[25]10866%11440%Kann,2006[26]12833.1%12726.2%Jacober,2006[27]5944%5931%Kazda,2006[28]5459.3%5324.5%Holman,2007[29]23541.7%23427.8%Robbin,2007[30]15856.3%15739.7%Buse,2009[35]104547.5%104640.3%Strojek,2009[37]22544.9%23240.7%3.02（1.43-6.36）2.84（1.64-4.90）1.39（0.81-2.39）1.79（0.84-3.82）4.48（1.96-10.25）1.86（1.26-2.74）1.88（1.20-2.94）1.34（1.13-1.60）0.97（0.67-1.40）總計

217646.5%219036.1%1.88（1.38-2.55）（P=0.0012）Q2

Cochrane試驗的異質(zhì)性=28.5(p=0.0008)df=9,I2=68.50.51.01.53.05.010.0研究(第一作者，年，參考文獻(xiàn))預(yù)混N

%比值比(OR)基礎(chǔ)N

%比值比(95%CI)預(yù)混胰島素更優(yōu)基礎(chǔ)胰島素更優(yōu)Meta分析：

與基礎(chǔ)胰島素相比，預(yù)混胰島素不增加重度低血糖風(fēng)險Qayyum

etal.AnnInternMed.2008;149:549-60比較風(fēng)險比(95%CI),%研究總數(shù)

(患者例數(shù)),n預(yù)混胰島素類似物更優(yōu)其他組更優(yōu)預(yù)混胰島素類似物vs.長效胰島素類似物2.02（1.35-3.04）6（1444）低血糖（未分級）2.12（0.89-5.02）4（1274）重度低血糖1.83（0.92-3.67）7（1361）輕度低血糖1.69（1.07-2.66）4（498）癥狀性低血糖0.125

0.250.5124816中國2型糖尿病控制現(xiàn)狀從2型糖尿病的疾病特點談胰島素的起始治療門冬胰島素30起始治療的臨床經(jīng)驗門冬胰島素30靈活的方案轉(zhuǎn)換主要內(nèi)容每日2次起始治療經(jīng)驗每日1次起始治療經(jīng)驗從臨床研究看門冬胰島素30門冬胰島素30每日2次治療

對各種基線水平患者，研究終點早晚餐前注射比例均為1：1INITIATE1ACTION2BIAsp17073患者人數(shù)10893160治療時間28周24周24周病程（年）9.59.27.7BMI（kg/m2）313224基線HbA1c(%)9.78.19.5基線時早、晚餐前注射劑量早、晚各5-6U早、晚各6U根據(jù)空腹血糖確定起始劑量早、晚餐前比例1:1研究終點時早、晚餐前注射劑量早38.7U、晚39.9U早0.32U/kg、晚0.28U/kg早0.40U/kg、晚0.41U/kg研究終點時早、晚餐注射比例1：11.1：11：11.DiabetesCare2005;28:260-5.2.DiabetesObes

Metab

2009;11:27-32.3.Wenying

Yangetal,DiabetesCare.2008;31:852-856.門冬胰島素30每日2次治療，注射劑量與聯(lián)合口服藥情況相關(guān)研究中門冬胰島素

30聯(lián)合口服降糖藥情況停用所有口服降糖藥研究終點時門冬胰島素

30BID日劑量0.82U/kg·dayBIAsp

1707研究20.72U/kg·daySIT2MIX研究10.66U/kg·daySIT2MIX研究1二甲雙胍二甲雙胍＋西格列汀研究治療時間24周24周24周AmericanDiabetesAssociation,13–17June2014,SanFrancisco,California,USAWenying

Yangetal,DiabetesCare.2008;31:852-856.由8.4%降至6.9%由9.5%降至7.0%重度低血糖（事件/患者·年）HbA1c下降水平由8.4%降至7.1%0.010.010.01**為估算值，原文中未提及充分調(diào)整門冬胰島素30

劑量，低血糖發(fā)生率仍很低，幫助更多患者實現(xiàn)血糖安心達(dá)標(biāo)*為估算值，原文中未提及AmericanDiabetesAssociation,13–17June2014,SanFrancisco,California,USAWenying

Yangetal,DiabetesCare.2008;31:852-856.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260-265.-1.5%-2.5%0.010.01*

重度低血糖（事件/患者·年）HbA1c下降水平HbA1c達(dá)標(biāo)率（HbA1c＜7%）BIAsp

17072n=160SIT2MIX1聯(lián)用二甲雙胍n=19459.8%51.3%SIT2MIX1聯(lián)用二甲雙胍＋西格列汀n=195-1.3%0.0149.7%INITIATE3聯(lián)用二甲雙胍+吡咯列酮n=1170.0066%-2.8%研究終點時門冬胰島素30BID日劑量0.82U/kg·day0.72U/kg·day0.66U/kg·day0.82U/kg·day門冬胰島素30BID研究小結(jié)多項臨床研究證實，在口服藥基礎(chǔ)上，起始門冬胰島素30BID治療可更有效改善血糖研究中的經(jīng)驗提示，門冬胰島素30BID起始治療中可安心調(diào)整劑量，有效改善血糖且嚴(yán)重低血糖風(fēng)險低每日2次起始治療經(jīng)驗每日1次起始治療經(jīng)驗從臨床研究看門冬胰島素30研究中門冬胰島素30QD晚餐前注射劑量經(jīng)驗BIAsp37561OnceMix-亞洲亞組研究2研究中心國際多中心國際多中心患者人數(shù)26176治療時間24周26周基線HbA1c(%)8.178.47基線時注射劑量晚餐前0.12U/kg晚餐前12U研究終點時注射劑量晚餐前0.25U/kg晚餐前0.4U/kg1.YangWY,etal.CurrMedResOpin.2013;29(12):1599-1608.2.Kalra,etal.DiabetesResClin

Pract

2010(88):282-8和甘精胰島素QD相比

門冬胰島素30QD治療后HbA1c降幅相當(dāng)或更優(yōu)，不增加低血糖風(fēng)險胰島素日劑量變化（U/kg）整體HbA1c

下降（%）*0.25基線8.17%-0.780.120.258.14%0.12門冬胰島素30甘精胰島素-0.650.120.358.44%門冬胰島素30甘精胰島素-0.870.408.47%-1.22（12U）（12U）BIAsp3756研究1OnceMix-亞洲亞組研究2治療后兩組總體/夜間/重度低血糖發(fā)生均無顯著差異治療后兩組總體/夜間/重度低血糖發(fā)生均無顯著差異1.YangWY,etal.CurrMedRe