惡性黑色素瘤2

惡性黑色素瘤生物治療進展任秀寶

天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院生物治療科惡性黑色素瘤黑色素細胞的惡性腫瘤。在美國，每年約有69,000例新發(fā)病例。在中國，發(fā)病率為1/10,000,000，每年新診斷患者約20,000例。近年來，發(fā)病率迅速增長。具有高死亡風險的皮膚癌。目前惡黑的治療方法根據(jù)黑色素瘤的分期來決定治療方式。

多種治療方法可選用：外科手術(shù)化學治療

放射治療免疫治療免疫治療應(yīng)用自體來源或人工合成的免疫物質(zhì)刺激患者產(chǎn)生抗腫瘤的天然免疫力。免疫治療對于惡黑的效果顯著，尤其可降低復(fù)發(fā)風險。在某些臨床試驗中，免疫治療常與外科手術(shù)和/或化療聯(lián)合應(yīng)用。對于大多數(shù)IV期患者來說，系統(tǒng)治療是主要的治療方式。

目前應(yīng)用的免疫治療方法細胞因子:IL-2和

IFNalfa-2b—

最常用。

分子靶向治療

—發(fā)展迅速。過繼性細胞治療和疫苗

—正在研究中。IL-2大劑量IL-2(HDIL-2):1998年FDA批準應(yīng)用于惡性黑色素瘤。ORR–12-21%。毒副作用大–發(fā)熱,寒戰(zhàn),低血壓等。Interferonalfa-2b已被

FDA批準。用于具有高復(fù)發(fā)風險的術(shù)后患者的輔助治療。高劑量IFN-alfa-2b（HDI）E1684287HDIvs對照1984-1990E1690642HDIvsLDIvs對照1991-1995E1694880GM2疫苗(GMK)vsHDI1996-1999E16971420HDI(1week)vs對照1998-2014

ECOG/Intergroup

III期隨機試驗HDI:較對照組和GMK組RFS和OS延長。E1684和E1690試驗表明HDI較對照組可顯著延長RFS。Meta分析表明IFN治療對提高RFS具有顯著優(yōu)勢。

(HR=0.84；95%CI=0.77-0.92；P=.0001)生物化療生物化療指化療與IFN和/或IL-2聯(lián)合應(yīng)用。生物化療Vs化療Oncology(WillistonPark).2009,23(6):488–496.

Meta分析:生物化療是否優(yōu)于化療?Meta分析：包括2621名患者的18個臨床試驗。IvesNJ,etal.JClinOncol,25:5426-5434,2007.

生物化療可提高PRR,但OS無獲益。部分反應(yīng)率

(PRR)總生存期

(OS)ASCO主題2009:惡黑治療進入個體化靶向治療的時代。2010:靶向藥物顯示出了生存優(yōu)勢。最新進展分子靶向治療B-Raf抑制劑–索拉非尼,PLX4032c-Kit靶向治療–伊馬替尼血管生成抑制劑–貝伐單抗抗CTLA-4抗體–Ipilimumab,TremelimumabBcl-2反義核苷酸–Oblimersen

過繼性細胞治療疫苗索拉非尼IntJOncol.2009Jun;34(6):1481-9.聯(lián)合化療藥物達卡巴嗪/替莫唑胺Ⅱ期卡鉑/紫杉醇Ⅲ期（E2603）OSⅢ期PFS

一線

二線索拉非尼+達卡巴嗪安慰劑+達卡巴嗪中位PFS21.1w11.7wHR,0.665P=0.068中位TTP21.1w11.7wHR,0.619P=0.039OS45.651.3HR,1.002P=0.927Ⅱ期:索拉非尼+達卡巴嗪Vs達卡巴嗪索拉非尼與達卡巴嗪聯(lián)合可延長PFS，但對延長OS無優(yōu)勢。JClinOncol.2009Jun10;27(17):2823-30Ⅲ期:索拉非尼+卡鉑/紫杉醇二線治療Ⅲ期一線治療(E2603)A組卡鉑AUC=6i.v.紫杉醇225mg/m2i.v.安慰劑2tabletsp.o.,bidQ3weeks×10cyclesB組卡鉑AUC=6i.v.紫杉醇225mg/m2i.v.索拉非尼400mgp.o.,bidQ3weeks×10cycles紫杉醇+卡鉑±索拉非尼N=823

C/P/SC/POS11.1m11.3m中位PFS4.9m4.1mRR18%16%P>0.05forallcomparisonsJClinOncol.28:15s,2010(suppl;abstr8511).PLX4032PLX4032Ⅰ期臨床試驗:V600EBRAF突變?yōu)橹委煱悬c。

PLX4032顯示了對于V600EBRAF突變的腫瘤具有抗瘤活性。9例達到部分緩解

肝臟、肺臟以及骨轉(zhuǎn)移灶消退許多患者癥狀緩解表明V600EBRAF是一個有效的治療靶點。ASCO,2009,abstract#9000甲磺酸伊馬替尼的Ⅱ期試驗21%的腫瘤存在KIT的突變或擴增。ASCO,2009,abstract#9001Ⅱ期:替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗的一線治療中位隨訪時間:14.1個月。12個月內(nèi)的疾病穩(wěn)定率(CR,PR,SD):52%。RR:16.1%.中位反應(yīng)時間:5個月。PFS:4.2個月。OS:9.3個月。BRAF野生型患者反應(yīng)率和OS顯著提高。毒副作用較小。ASCO,2010,abstract#8521白蛋白結(jié)合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合一線治療III期和IV期無法切除的患者ASCO,2009,abstract#9061

初步的結(jié)果表明:–白蛋白結(jié)合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合治療與過去的研究對比顯示對延長PFS和OS具有優(yōu)勢。–安全性好。–由于病例數(shù)較少以及較短的隨訪時間，無法對安全性和療效做進一步的評價。Ⅱ期:貝伐單抗與高劑量IFN聯(lián)合PR:61例治療212周SD:5例(>24周)(30–1