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文檔簡介
第三十二章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物山西醫(yī)科大學(xué)李錦平
學(xué)習(xí)目標掌握:糖皮質(zhì)激素的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反
應(yīng)、應(yīng)用注意事項及禁忌證。
熟悉:糖皮質(zhì)激素的體內(nèi)過程、用法及療程;熟悉
糖皮質(zhì)激素的生理作用。了解:糖皮質(zhì)激素的抗炎機制;了解鹽皮質(zhì)激素及
皮質(zhì)激素抑制藥。概述
腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。
腎上腺分為兩部分:外周部分為皮質(zhì),占大部分;中心部分為髓質(zhì),占小部分。
球狀帶:鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoids,MC)
束狀帶:糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GC)
網(wǎng)狀帶:性激素(sexhormones)腎上腺皮質(zhì)下丘腦垂體腎上腺促皮質(zhì)激素釋放因子促皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素性激素——腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)
正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性,午夜12時血濃度最低,凌晨漸升高,上午8~10時最高,此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t(h)CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL【常用藥物】1.氫化可的松(hydrocortisone)2.可的松(cortisone)3.潑尼松(prednisone)4.潑尼松龍(prednisolone)5.甲潑尼松(methylprednisolone)6.地塞米松(dexamethasone)7.倍他米松(betamethasone)第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥物【體內(nèi)過程】
注射、口服均可吸收。
90%與血漿蛋白結(jié)合,其中約80%與皮質(zhì)激素運載蛋白(transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG)結(jié)合,10%與白蛋白結(jié)合。在肝中分布最多,血漿其次,腦脊液再次GC在肝臟中代謝,代謝產(chǎn)物由尿中排出。注意:
CBG在肝合成,雌激素具促進作用肝、腎病時CBG減少,游離型激素增多肝、腎功能不全時,皮質(zhì)激素藥物的血漿t1/2可以延長可的松與潑尼松需在肝轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍方有活性,嚴重肝病者宜用氫化可的松或潑尼松龍。苯巴比妥、苯妥英鈉和利福平可加快皮質(zhì)激素分解?!舅幚碜饔谩?.對物質(zhì)代謝的影響糖代謝:增加肝、肌糖原含量,升高血糖。蛋白質(zhì)代謝:加速其分解,抑制其合成。
脂質(zhì)代謝:大劑量長期使用能使脂肪重新分布在面部、上胸部、頸背部、腹部和臀部,形成向心性肥胖,表現(xiàn)為“滿月臉,水牛背”。核酸代謝:GC對各種代謝的影響,主要是通過影響敏感組織中的核酸代謝來實現(xiàn)的。水和電解質(zhì)代謝:較弱的保鈉排鉀作用。
2.允許作用
GC對有些組織細胞雖無直接活性,但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件,稱為允許作用(permissiveaction)。例如:GC可增強兒茶酚胺的血管收縮作用和胰高血糖素的血糖升高作用等。3.抗炎作用
強大、非特異性,抑制多種因素引起的炎癥反應(yīng)。急性期,減輕炎癥的充血、滲出、水腫反應(yīng),緩解紅、腫、熱、痛等癥狀。
炎癥后期,抑制毛細血管和纖維母細胞的增生,防止粘連及瘢痕形成,減輕后遺癥。抑制炎癥體征的同時,也降低機體防御功能。4.免疫抑制與抗過敏作用
免疫抑制作用:干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖,減少淋巴細胞數(shù)量;阻斷致敏T淋巴細胞所誘發(fā)的單核細胞和巨噬細胞的募集等。
抗過敏作用:能減少上述過敏介質(zhì)的產(chǎn)生,抑制因過敏介質(zhì)所致的炎癥反應(yīng),減輕過敏性癥狀。5.抗休克作用擴張痙攣收縮的血管、興奮心臟、加強心臟收縮力;穩(wěn)定溶酶體膜,減少心肌抑制因子(MDF)的釋放,MDF有抑制心肌收縮力、收縮內(nèi)臟、血管等作用。抑制某些炎性因子的產(chǎn)生,減輕全身炎癥反應(yīng)及組織損傷,使微循環(huán)血流動力學(xué)恢復(fù)正常;提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。6.其他作用(1)退熱作用;(2)血液與造血系統(tǒng):
刺激骨髓造血機能,使RBC↑、HB↑;
大劑量可增加血小板、纖維蛋白原濃度;血中中性粒細胞↑,但其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能下降;使淋巴組織萎縮,導(dǎo)致血淋巴細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞明顯減少。(3)骨骼:抑制成骨細胞,骨膠原合成↓,膠原和骨基質(zhì)分解↑,促進鈣由尿液排泄及抑制蛋白
合成,長期大量用→骨質(zhì)疏松、壓縮性骨折等。(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng):↑中樞興奮性,小劑量可引起
欣快、激動、失眠等,偶可誘發(fā)精神失常;
降低大腦的電興奮閾,促使癲癇發(fā)作。(5)消化系統(tǒng):↑胃酸、胃蛋白酶,促消化。胃黏
液分泌↓、上皮細胞的更新率↓→胃黏膜保護
及修復(fù)能力↓。長期超生理量→誘發(fā)或加重潰
瘍?!究寡鬃饔脵C制】
基本機制是基因效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素(GCS)與靶細胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoidsreceptors,GR)相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoidsreceptors,GR)有GRα、GRβ兩種亞型;GRα活化后產(chǎn)生經(jīng)典的激素效應(yīng),GRβ為GRα拮抗體起作用;中央兩個鋅指,為DNA結(jié)合區(qū)N端的功能區(qū)與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān)。COOHH2NZn2+調(diào)節(jié)區(qū),活化基因轉(zhuǎn)錄DNA結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū),與進入核內(nèi),活化轉(zhuǎn)錄基因,形成二聚體有關(guān)。激素結(jié)合區(qū),與進入核內(nèi),形成二聚體有關(guān)。糖皮質(zhì)激素受體示意圖GC與GRα結(jié)合后以復(fù)合體形式進入細胞核,在核內(nèi)與特異性靶基因的啟動子(promoter)序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(glucocorticoidresponseelement,GRE)或負性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(negativeglucocorticoidresponseelement,nGRE)相結(jié)合,通過影響基因表達,對炎癥細胞和分子產(chǎn)生影響而發(fā)揮抗炎作用。核膜細胞膜mRNAmRNA-GRE+GRE細胞因子合成減少
炎癥脂皮素1合成增加抑制磷脂酶A2GCSGRHsp90糖皮質(zhì)激素類藥物—抗炎機制1.對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響:抑制致炎物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放:抑制磷酸酶A2、抑制誘生型NO合成酶及cox-2的表達等,使致炎物質(zhì)、介質(zhì)等生成減少,如PGs、白三烯(LT3)、組胺、緩激肽、5-HT;2.對炎癥細胞凋亡的影響:誘導(dǎo)炎癥細胞的凋亡。3.對細胞因子及黏附分子的影響:抑制細胞因子、粘附分子及趨化因子的表達;1.誘導(dǎo)淋巴組織中的淋巴細胞核DNA降解;2.影響淋巴細胞的
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