護(hù)理藥理學(xué)32第三十二章 腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物

第三十二章腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物山西醫(yī)科大學(xué)李錦平

學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握：糖皮質(zhì)激素的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反

應(yīng)、應(yīng)用注意事項(xiàng)及禁忌證。

熟悉：糖皮質(zhì)激素的體內(nèi)過(guò)程、用法及療程；熟悉

糖皮質(zhì)激素的生理作用。了解：糖皮質(zhì)激素的抗炎機(jī)制；了解鹽皮質(zhì)激素及

皮質(zhì)激素抑制藥。概述

腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱(chēng)。

腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。

球狀帶：鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoids,MC)

束狀帶：糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GC)

網(wǎng)狀帶：性激素(sexhormones)腎上腺皮質(zhì)下丘腦垂體腎上腺促皮質(zhì)激素釋放因子促皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素性激素——腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)

正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高，上午8~10時(shí)最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL【常用藥物】1.氫化可的松（hydrocortisone）2.可的松(cortisone)3.潑尼松(prednisone)4.潑尼松龍(prednisolone)5.甲潑尼松(methylprednisolone)6.地塞米松(dexamethasone)7.倍他米松(betamethasone)第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物【體內(nèi)過(guò)程】

注射、口服均可吸收。

90%與血漿蛋白結(jié)合，其中約80%與皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白(transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG)結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合。在肝中分布最多，血漿其次，腦脊液再次GC在肝臟中代謝，代謝產(chǎn)物由尿中排出。注意：

CBG在肝合成，雌激素具促進(jìn)作用肝、腎病時(shí)CBG減少，游離型激素增多肝、腎功能不全時(shí)，皮質(zhì)激素藥物的血漿t1/2可以延長(zhǎng)可的松與潑尼松需在肝轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍方有活性，嚴(yán)重肝病者宜用氫化可的松或潑尼松龍。苯巴比妥、苯妥英鈉和利福平可加快皮質(zhì)激素分解。【藥理作用】1.對(duì)物質(zhì)代謝的影響糖代謝：增加肝、肌糖原含量，升高血糖。蛋白質(zhì)代謝：加速其分解，抑制其合成。

脂質(zhì)代謝：大劑量長(zhǎng)期使用能使脂肪重新分布在面部、上胸部、頸背部、腹部和臀部，形成向心性肥胖，表現(xiàn)為“滿(mǎn)月臉，水牛背”。核酸代謝：GC對(duì)各種代謝的影響,主要是通過(guò)影響敏感組織中的核酸代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)的。水和電解質(zhì)代謝：較弱的保鈉排鉀作用。

2.允許作用

GC對(duì)有些組織細(xì)胞雖無(wú)直接活性，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱(chēng)為允許作用(permissiveaction)。例如：GC可增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用和胰高血糖素的血糖升高作用等。3.抗炎作用

強(qiáng)大、非特異性，抑制多種因素引起的炎癥反應(yīng)。急性期，減輕炎癥的充血、滲出、水腫反應(yīng)，緩解紅、腫、熱、痛等癥狀。

炎癥后期，抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。抑制炎癥體征的同時(shí)，也降低機(jī)體防御功能。4.免疫抑制與抗過(guò)敏作用

免疫抑制作用：干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖，減少淋巴細(xì)胞數(shù)量；阻斷致敏T淋巴細(xì)胞所誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的募集等。

抗過(guò)敏作用：能減少上述過(guò)敏介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制因過(guò)敏介質(zhì)所致的炎癥反應(yīng)，減輕過(guò)敏性癥狀。5.抗休克作用擴(kuò)張痙攣收縮的血管、興奮心臟、加強(qiáng)心臟收縮力；穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子(MDF)的釋放，MDF有抑制心肌收縮力、收縮內(nèi)臟、血管等作用。抑制某些炎性因子的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)及組織損傷，使微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常；提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。6.其他作用（1）退熱作用；（2）血液與造血系統(tǒng)：

刺激骨髓造血機(jī)能，使RBC↑、HB↑；

大劑量可增加血小板、纖維蛋白原濃度；血中中性粒細(xì)胞↑，但其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能下降；使淋巴組織萎縮，導(dǎo)致血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞明顯減少。（3）骨骼：抑制成骨細(xì)胞，骨膠原合成↓，膠原和骨基質(zhì)分解↑，促進(jìn)鈣由尿液排泄及抑制蛋白

合成，長(zhǎng)期大量用→骨質(zhì)疏松、壓縮性骨折等。（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：↑中樞興奮性，小劑量可引起

欣快、激動(dòng)、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常；

降低大腦的電興奮閾，促使癲癇發(fā)作。（5）消化系統(tǒng)：↑胃酸、胃蛋白酶，促消化。胃黏

液分泌↓、上皮細(xì)胞的更新率↓→胃黏膜保護(hù)

及修復(fù)能力↓。長(zhǎng)期超生理量→誘發(fā)或加重潰

瘍。【抗炎作用機(jī)制】

基本機(jī)制是基因效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoidsreceptors，GR）相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoidsreceptors，GR）有GRα、GRβ兩種亞型；GRα活化后產(chǎn)生經(jīng)典的激素效應(yīng)，GRβ為GRα拮抗體起作用；中央兩個(gè)鋅指，為DNA結(jié)合區(qū)N端的功能區(qū)與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān)。COOHH2NZn2＋調(diào)節(jié)區(qū)，活化基因轉(zhuǎn)錄DNA結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū)，與進(jìn)入核內(nèi)，活化轉(zhuǎn)錄基因，形成二聚體有關(guān)。激素結(jié)合區(qū)，與進(jìn)入核內(nèi)，形成二聚體有關(guān)。糖皮質(zhì)激素受體示意圖GC與GRα結(jié)合后以復(fù)合體形式進(jìn)入細(xì)胞核，在核內(nèi)與特異性靶基因的啟動(dòng)子(promoter)序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(glucocorticoidresponseelement,GRE)或負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(negativeglucocorticoidresponseelement,nGRE)相結(jié)合，通過(guò)影響基因表達(dá)，對(duì)炎癥細(xì)胞和分子產(chǎn)生影響而發(fā)揮抗炎作用。核膜細(xì)胞膜mRNAmRNA－GRE＋GRE細(xì)胞因子合成減少

炎癥脂皮素1合成增加抑制磷脂酶A2GCSGRHsp90糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物—抗炎機(jī)制1.對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響：抑制致炎物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放：抑制磷酸酶A2、抑制誘生型NO合成酶及cox-2的表達(dá)等，使致炎物質(zhì)、介質(zhì)等生成減少，如PGs、白三烯（LT3）、組胺、緩激肽、5-HT；2.對(duì)炎癥細(xì)胞凋亡的影響：誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的凋亡。3.對(duì)細(xì)胞因子及黏附分子的影響：抑制細(xì)胞因子、粘附分子及趨化因子的表達(dá)；1.誘導(dǎo)淋巴組織中的淋巴細(xì)胞核DNA降解；2.影響淋巴細(xì)胞的