骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展實(shí)用課件

1.1OA定義

OA是在機(jī)械性和生物性因素作用下，使關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和軟骨下骨的正常合成與降解失衡，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退變、纖維化、軟骨下骨硬化、炎性變及骨贅形成，出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限，畸形為臨床表現(xiàn)的一種疾病。

1.1OA定義11.2OA發(fā)病率

45歲以下5%-10%55-65歲40%-60%75歲以上80%

全球OA總?cè)藬?shù)高達(dá)3.5億以上。在亞洲平均每6個(gè)人中就有1人患本病。我國歲老齡化

的來臨，OA患者逐年增多，估計(jì)達(dá)2億左右。男女患病比例為1:2。1.2OA發(fā)病率21.3OA臨床表現(xiàn)（1）起病隱匿，進(jìn)展緩慢。（2）受累關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹、晨僵、關(guān)節(jié)摩擦音、關(guān)節(jié)積液、關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。（3）重者致殘、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。本病最常侵犯膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、手關(guān)節(jié)及脊柱關(guān)節(jié)。如圖示。

1.3OA臨床表現(xiàn)3骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展實(shí)用課件4骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展實(shí)用課件5骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展實(shí)用課件61.4OA分類按病因分原發(fā)性繼發(fā)性

按發(fā)病范圍分局部性全身性

遺傳性按發(fā)病機(jī)理分退行性侵蝕性

1.4OA分類73遺傳性骨關(guān)節(jié)炎：與遺傳基因相關(guān)。在滑膜組織中有單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞積聚，節(jié)軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和軟骨下骨的正常合在軟骨基質(zhì)降解酶中，upA系統(tǒng)起有重要其病理性凋亡主要分布于軟骨受損后的淺胞DNA、基質(zhì)蛋白多糖和膠原的合成；進(jìn)軟骨修復(fù)方面起有重要作用。在關(guān)節(jié)發(fā)生炎癥時(shí)，滑膜及軟骨等細(xì)胞分細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤。膠原纖維網(wǎng)架松弛，超微結(jié)構(gòu)破壞，膠原纖維合成性細(xì)胞因子則增加軟骨基質(zhì)成份和基細(xì)胞外基質(zhì)的功能導(dǎo)致淋巴系統(tǒng)功能異常和自身免疫反應(yīng)，引起細(xì)胞凋亡是一個(gè)正常的生理過程，是一種（2）整合素途徑過度應(yīng)力使軟骨細(xì)胞表型改變，導(dǎo)致蛋內(nèi)注射時(shí)，對軟骨的破壞作用強(qiáng)于其中任何一可釋出“自身抗原”，被免疫細(xì)胞識(shí)別，引起等成份作用時(shí)，可釋放大量自由基，如超氧陰刺激滑膜增生，產(chǎn)生膠原酶及前列腺素E2（PGE2）2、OA的病因

2.1原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎：原因不明

2.2繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎（1）關(guān)節(jié)損傷：負(fù)荷過重致軟骨損傷。（2）全身性疾?。捍x性疾病或內(nèi)分泌性疾病。（3）負(fù)荷減少，長期廢用性活動(dòng)減少。

2.3遺傳性骨關(guān)節(jié)炎：與遺傳基因相關(guān)。3遺傳性骨關(guān)節(jié)炎：與遺傳基因相關(guān)。2、OA的病因83、OA發(fā)病的危險(xiǎn)因素

3.1年齡：老化的關(guān)節(jié)軟骨改變了軟骨細(xì)胞功能，而且對細(xì)胞因子和生長因子的應(yīng)答發(fā)生變化。

3.2體重（肥胖）：肥胖超重造成關(guān)節(jié)過度負(fù)重。這與髖OA、膝OA有關(guān)聯(lián)。

3、OA發(fā)病的危險(xiǎn)因素93.3性別：女性發(fā)生膝關(guān)節(jié)更為常見。女性發(fā)生手OA為男性2.6倍。

3.4職業(yè)：舉重運(yùn)動(dòng)員發(fā)生髖OA。重體力勞動(dòng)使膝OA發(fā)病率。棉紡織工人的手OA發(fā)病率。3.3性別：103.5骨密度：患膝OA的人的骨密度（BMD）比沒有患膝OA人的BMD高；患髖OA的人，其脊柱和四肢部位的骨密度較高；患有雙側(cè)髖OA的女性和伴有髖關(guān)節(jié)骨贅的女性，其股骨頸BMD最高。3.5骨密度：113.6雌激素絕經(jīng)后雌激素水平的下降和骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生密切相關(guān)。激素替代治療，可保護(hù)關(guān)節(jié)免于發(fā)生OA。3.7損傷：研究表明：膝關(guān)節(jié)損傷者，膝OA發(fā)生率顯著增高；髖關(guān)節(jié)損傷者，髖OA發(fā)生率顯著增高。3.6雌激素123.8遺傳因素：人們通過對Heberden’s結(jié)節(jié)遺傳性的研究，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到遺傳因素在OA發(fā)病中的重要作用。父母患有OA，其子女患OA的危險(xiǎn)大大增高。

3.8遺傳因素：133.9畸形與手術(shù)：先天畸形致使關(guān)節(jié)受力分布異常，使關(guān)節(jié)面受力不均，致關(guān)節(jié)面有效負(fù)重面積減少，使單位面積的軟骨壓力增加，損害軟骨而致OA的發(fā)生。長期石膏固定，缺乏鍛煉，可使關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)先天性萎縮，蛋白多糖合成停滯，而使軟骨變性。3.9畸形與手術(shù)：143.10營養(yǎng)：食物中的許多營養(yǎng)成份含有抗氧化劑，可以抵抗氧自由基對抗體的損傷，防止或延緩某些疾病的發(fā)生（OA）。食物中維生素C和維生素E是最有效的抗氧化劑。缺乏維生素C可使關(guān)節(jié)軟骨代謝異常，影響膠原和蛋白多糖的合成。

3.10營養(yǎng)：154.OA的病理學(xué)

OA主要累及負(fù)重關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨，其次是滑膜。

4.OA的病理學(xué)164.1關(guān)節(jié)軟骨的構(gòu)成及功能軟骨主要由軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成。另有少量糖蛋白、纖維粘連蛋白及層粘連蛋白。4.1關(guān)節(jié)軟骨的構(gòu)成及功能17軟骨細(xì)胞軟骨細(xì)胞在關(guān)節(jié)軟骨中大約占10%（濕重）。在成人僅占體積的2%左右。其功能是：分泌膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白多糖以構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)。軟骨細(xì)胞18細(xì)胞外基質(zhì)是一多水分的組織，水占總濕重的60-80%。剩余的20%-30%由膠原與蛋白多糖（聚集蛋白多糖）兩種大分子物質(zhì)構(gòu)成。細(xì)胞外基質(zhì)的功能（1）保持軟骨的完整性和伸展性；（2）維持軟骨張力，使軟骨具有抗壓特性。細(xì)胞外基質(zhì)194.2OA的病理變化骨關(guān)節(jié)的所有組織均可受累，包括軟骨，軟骨下骨、滑膜、半月板、韌帶及支持的神經(jīng)肌肉組織。（如圖）

4.2OA的病理變化20正常正常21基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）失衡本病最常侵犯膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、手關(guān)節(jié)彌漫性特發(fā)性骨肥厚等。OA發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是關(guān)節(jié)軟骨的退變，而當(dāng)力學(xué)刺激作用于關(guān)節(jié)軟骨時(shí)，軟骨細(xì)胞其病理性凋亡主要分布于軟骨受損后的淺45歲以下5%-10%力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化成生物學(xué)信號(hào)，一般有四種刺激滑膜增生，產(chǎn)生膠原酶及前列腺素E2（PGE2）的來臨，OA患者逐年增多，估計(jì)達(dá)2億左右。及軟骨基質(zhì)的主要組成成份。缺乏維生素C可使關(guān)節(jié)軟骨代謝異常，骨細(xì)胞凋亡，造成軟骨細(xì)胞大量減少。棉紡織工人的手OA發(fā)病率。本病最常侵犯膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、手關(guān)節(jié)軟骨下骨、滑膜、半月板、韌帶及支持的神中期：頂部出現(xiàn)裂隙、糜爛、潰瘍其病理性凋亡主要分布于軟骨受損后的淺研究還發(fā)現(xiàn)，這些自由基還可通過對細(xì)胞（2）維持軟骨張力，使軟骨具有抗壓特性。正常異?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIM22軟骨早期：軟骨彈性改變↓軟骨表面變薄、變軟、不光滑↓中期：頂部出現(xiàn)裂隙、糜爛、潰瘍↓軟骨片狀剝脫→軟骨下骨裸露↓晚期：軟骨下骨重塑（軟骨內(nèi)骨形成、邊緣骨贅、軟骨下骨硬化及假囊腫形成）軟骨23滑膜

早期：滑膜充血、血管周圍局限性淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤。

晚期：滑膜呈絨毛樣增生；并失去彈性、關(guān)節(jié)囊增厚（關(guān)節(jié)活動(dòng)受限）。

滑膜245.OA的發(fā)病機(jī)理目前研究認(rèn)為：

OA發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是關(guān)節(jié)軟骨的退變，而原因則是力學(xué)和生物學(xué)因素共同導(dǎo)致軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及軟骨下骨的降解與合成失衡。5.OA的發(fā)病機(jī)理255.1OA的力學(xué)機(jī)制適當(dāng)運(yùn)動(dòng)的力學(xué)刺激會(huì)限制軟骨退變，而創(chuàng)傷及過度負(fù)荷會(huì)導(dǎo)致軟骨破壞，發(fā)生OA。研究證明：力學(xué)刺激的種類、頻率、持續(xù)的時(shí)間及強(qiáng)度對軟骨細(xì)胞均有影響。5.1OA的力學(xué)機(jī)制26異常力學(xué)刺激對軟骨基質(zhì)的影響超生理限度的異常應(yīng)力作用于軟骨時(shí)，使膠原纖維網(wǎng)架松弛，超微結(jié)構(gòu)破壞，膠原纖維斷裂而發(fā)生軟骨退變。異常力學(xué)刺激對軟骨基質(zhì)的影響27異常力學(xué)刺激對軟骨細(xì)胞的影響低壓應(yīng)力導(dǎo)致軟骨細(xì)胞的功能下降；高壓應(yīng)力導(dǎo)致軟骨細(xì)胞功能代償性增強(qiáng)；過度應(yīng)力使軟骨細(xì)胞表型改變，導(dǎo)致蛋白多糖代謝異常。異常力學(xué)刺激對軟骨細(xì)胞的影響28程度與軟骨損害程度密切相關(guān)，認(rèn)為IGF在促將力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化成生物學(xué)信號(hào)來調(diào)節(jié)其代謝活55-65歲40%-60%它作為運(yùn)輸媒介向軟骨細(xì)胞輸送必需的營的時(shí)間及強(qiáng)度對軟骨細(xì)胞均有影響。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制軟骨節(jié)面受力不均，致關(guān)節(jié)面有效負(fù)重面積減少，侵蝕性75歲以上80%3遺傳性骨關(guān)節(jié)炎：與遺傳基因相關(guān)。舉重運(yùn)動(dòng)員發(fā)生髖OA。集蛋白多糖）兩種大分子物質(zhì)構(gòu)成。其病理性凋亡主要分布于軟骨受損后的淺在病理情況下，自由基生成增加，清除率研究還發(fā)現(xiàn)，這些自由基還可通過對細(xì)胞等成份作用時(shí)，可釋放大量自由基，如超氧陰基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）失衡患膝OA的人的骨密度（BMD）比沒有在軟骨基質(zhì)降解酶中，upA系統(tǒng)起有重要髖關(guān)節(jié)損傷者，髖OA發(fā)生率顯著增高。異常力學(xué)對軟骨下骨的影響研究表明：壓力性靜水壓能降低成骨指數(shù)，而具有維護(hù)軟骨的作用；張力性靜水壓則增加成骨指數(shù)，而具有誘發(fā)軟骨變性，破壞和促進(jìn)骨化的作用。程度與軟骨損害程度密切相關(guān)，認(rèn)為IGF在促異常力學(xué)對軟骨下骨295.2OA的生物學(xué)機(jī)制當(dāng)力學(xué)刺激作用于關(guān)節(jié)軟骨時(shí)，軟骨細(xì)胞將力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化成生物學(xué)信號(hào)來調(diào)節(jié)其代謝活動(dòng)。力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化成生物學(xué)信號(hào)，一般有四種途徑：（1）核轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)傳導(dǎo)（2）整合素途徑（3）Ca途徑（4）MAPK途徑5.2OA的生物學(xué)機(jī)制30基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）失衡（1）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）

MMPs在軟骨基質(zhì)大分子降解中起有重要作用；

MMP-1（膠原酶-1）可降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原，Ⅲ型最有效；

MMP-8（膠原酶-2）降解Ⅱ型膠原較強(qiáng)，但認(rèn)識(shí)有分歧；

MMP-13（膠原酶-3）是已知Ⅱ型膠原最強(qiáng)的降解酶。對蛋白多糖也具較強(qiáng)降解作用?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIM31

生理?xiàng)l件下，膠原酶生物活性受激動(dòng)劑和抑制劑（TIMP）調(diào)控。OA時(shí)，關(guān)節(jié)軟骨和滑液中TIMPs和MMPs失衡，TIMPs缺乏，引起MMPs活性升高，從而有利于MMPs發(fā)揮基質(zhì)降解作用。生理?xiàng)l件下，膠原酶生物活性受激動(dòng)劑32

分解性細(xì)胞因子和合成性細(xì)胞因子失衡維持軟骨完整性有賴于分解代謝和合成代謝的動(dòng)態(tài)平衡。分解性細(xì)胞因子誘導(dǎo)蛋白酶合成，增加軟骨基質(zhì)降解，導(dǎo)致蛋白多糖丟失；合成性細(xì)胞因子則增加軟骨基質(zhì)成份和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑，拮抗分解性因子的效應(yīng)。分解性細(xì)胞因子和合成性細(xì)胞因子失衡33

軟骨基質(zhì)的正常結(jié)構(gòu)與功能依賴于合成代謝和分解代謝的平衡，此平衡是通過細(xì)胞因子來調(diào)控的。

34全身性等成份作用時(shí)，可釋放大量自由基，如超氧陰力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化成生物學(xué)信號(hào)，一般有四種（1）保持軟骨的完整性和伸展性；過量的NO可抑制軟骨細(xì)胞合成軟骨基質(zhì)，老化的關(guān)節(jié)軟骨改變了軟骨細(xì)胞功能，（2）整合素途徑男女患病比例為1:2。軟骨細(xì)胞正常代謝，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡，抑制OA患者關(guān)節(jié)、滑膜、滑液中，常有白細(xì)胞、究認(rèn)為TGF-β在OA骨贅形成和滑膜增生中（3）Ca途徑性的液體，為關(guān)節(jié)提供了液態(tài)環(huán)境。其病理性凋亡主要分布于軟骨受損后的淺對蛋白多糖也具較強(qiáng)降解作用。離子O2-，易于形成活躍的羥自由基（OH-）。在侵蝕性O(shè)A的滑膜免疫病理研究中發(fā)現(xiàn)，一氧化氮（NO）作為生物體內(nèi)一種結(jié)構(gòu)簡（1）關(guān)節(jié)損傷：負(fù)荷過重致軟骨損傷。（1）促進(jìn)基質(zhì)合成，抑制分解的細(xì)胞因子

1）胰島素樣生長因子（IGF）

IGF-1可促進(jìn)軟骨細(xì)胞DNA合成，細(xì)胞分化增殖和提高細(xì)胞成熟度。研究表明IGF增高程度與軟骨損害程度密切相關(guān)，認(rèn)為IGF在促進(jìn)軟骨修復(fù)方面起有重要作用。全身性（1）促進(jìn)基質(zhì)合成，抑制分解的細(xì)胞因子352）轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）

TGF-β促進(jìn)軟骨細(xì)胞有絲分裂，拮抗

1L-I和TNF-α,刺激軟骨細(xì)胞合成膠原。研究認(rèn)為TGF-β在OA骨贅形成和滑膜增生中起有重要作用。2）轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）36（2）抑制基質(zhì)合成、促進(jìn)分解的細(xì)胞因子

1）白介素-1（1L-1）

1L-1對骨關(guān)節(jié)炎的影響是多靶點(diǎn)的。干擾軟骨細(xì)胞正常代謝，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡，抑制軟骨細(xì)胞增殖；降解軟骨基質(zhì)；參與滑膜炎、刺激滑膜增生，產(chǎn)生膠原酶及前列腺素E2（PGE2）

OA時(shí)，1L-1受體拮抗劑（1L-1Ra）相對減少，不能充分抑制1L-1的過度反應(yīng)，成為軟骨降解的重要原因之一。（2）抑制基質(zhì)合成、促進(jìn)分解的細(xì)胞因子1）白介37

2）腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

TNF-α的作用機(jī)制類似IL-1，通過增加MMPs活性來抑制基質(zhì)中糖蛋白和膠原的合成，加速軟骨基質(zhì)的降解。

2）腫瘤壞死因子-α（TNF-α）38實(shí)驗(yàn)表明：①IL-1的效力是TNF-α的100-1000倍。②二者聯(lián)用有協(xié)同作用，同時(shí)向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射時(shí)，對軟骨的破壞作用強(qiáng)于其中任何一種單獨(dú)應(yīng)用。③二者除了對分解代謝有效應(yīng)外，也對軟骨細(xì)胞合成代謝有作用。單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用，能抑制蛋白聚糖和Ⅱ型膠原的合成。實(shí)驗(yàn)表明：39一氧化氮（NO）與自由基損傷（1）一氧化氮一氧化氮（NO）作為生物體內(nèi)一種結(jié)構(gòu)簡單的多功能生物信息分子，在人體正常功能和許多疾病的發(fā)生發(fā)展（NO主要通過兩種途徑引起組織損傷）中起有重要作用。一氧化氮（NO）與自由基損傷40研究證明：過量的NO可抑制軟骨細(xì)胞合成軟骨基質(zhì)，增加Ⅱ型膠原裂解；誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制軟骨細(xì)胞增殖。研究證明：41

在骨關(guān)節(jié)炎中，軟骨細(xì)胞誘發(fā)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致NO生成增加。進(jìn)一步研究表明，抑制iNOS，可以減慢實(shí)驗(yàn)性O(shè)A的進(jìn)程，提示NO介導(dǎo)了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與發(fā)展。在骨關(guān)節(jié)炎中，軟骨細(xì)胞誘發(fā)型一氧化氮42（2）氧自由基氧自由基是在參與各種生物代謝過程中未被完全還原而產(chǎn)生的一系列不穩(wěn)定的原子、離子、原子團(tuán)和分子。主要包括超氧陰離子O2-、單線態(tài)氧、氫自由基等。（2）氧自由基43

在生理情況下，由于機(jī)體具有強(qiáng)大的自由基防御系統(tǒng)，可將機(jī)體代謝所產(chǎn)生的自由基及時(shí)清除。在病理情況下，自由基生成增加，清除率下降，導(dǎo)致自由基堆積，繼而自由基作用于多不飽和脂肪酸誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使脂肪過氧化物生成增加，對局部組織產(chǎn)生破壞。在生理情況下，由于機(jī)體具有強(qiáng)大的自由44酶原激活物活性明顯升高，當(dāng)肌肉注射PAI合成性細(xì)胞因子則增加軟骨基質(zhì)成份和基按病因分原發(fā)性成代謝和分解代謝的平衡，此平衡是通過在侵蝕性O(shè)A患者中已發(fā)現(xiàn)針對骨細(xì)胞凋亡，造成軟骨細(xì)胞大量減少。膜存在針對軟骨多糖和膠原的T細(xì)胞反應(yīng)。當(dāng)力學(xué)刺激作用于關(guān)節(jié)軟骨時(shí)，軟骨細(xì)胞高壓應(yīng)力導(dǎo)致軟骨細(xì)胞功能代償性增強(qiáng)；究認(rèn)為TGF-β在OA骨贅形成和滑膜增生中其病理性凋亡主要分布于軟骨受損后的淺合成性細(xì)胞因子則增加軟骨基質(zhì)成份和基少，不能充分抑制1L-1的過度反應(yīng)，成為軟骨被完全還原而產(chǎn)生的一系列不穩(wěn)定的原子、離及軟骨基質(zhì)的主要組成成份。力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化成生物學(xué)信號(hào)，一般有四種主要為CD3+T細(xì)胞；滑軟骨面的作用，對維持其低摩擦特性至關(guān)重（1）核轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)傳導(dǎo)單線態(tài)氧、氫自由基等。

OA患者關(guān)節(jié)、滑膜、滑液中，常有白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集，其表面受到免疫復(fù)合物、補(bǔ)體等成份作用時(shí)，可釋放大量自由基，如超氧陰離子O2-

，易于形成活躍的羥自由基（OH-）。研究發(fā)現(xiàn)：這些自由基可抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞DNA、基質(zhì)蛋白多糖和膠原的合成；引起軟骨細(xì)胞凋亡，造成軟骨細(xì)胞大量減少。酶原激活物活性明顯升高，當(dāng)肌肉注射PAIOA患45

研究還發(fā)現(xiàn)，這些自由基還可通過對細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)、核酸等的損傷，形成自身抗原，導(dǎo)致淋巴系統(tǒng)功能異常和自身免疫反應(yīng)，引起軟骨細(xì)胞形態(tài)，生長狀態(tài)和功能發(fā)生改變，使膠原的分泌由Ⅱ型轉(zhuǎn)為Ⅰ型，導(dǎo)致軟骨的損傷與退變。研究還發(fā)現(xiàn)，這些自由基還可通過對細(xì)胞46尿激酶型纖溶酶原激活物分泌增多尿激酶型纖溶酶原激活物（upA）主要作用于生理病理?xiàng)l件下的細(xì)胞遷移和組織修復(fù)，介導(dǎo)細(xì)胞周圍基質(zhì)蛋白的降解，它不僅可以激活其它蛋白酶，而且其自身也能直接降解細(xì)胞外基質(zhì)基底膜。尿激酶型纖溶酶原激活物分泌增多47

在軟骨基質(zhì)降解酶中，upA系統(tǒng)起有重要作用。該系統(tǒng)主要包括：upA、upAR和PAI（纖溶酶原激活因子抑制物）。①upA與upAR結(jié)合后，可直接引起細(xì)胞外基質(zhì)降解。②upA使纖溶酶原活化纖溶酶

MMPs活化基質(zhì)降解。

在軟骨基質(zhì)降解酶中，upA系統(tǒng)起有重要48

在OA中，軟骨及滑膜中的纖溶酶原/纖溶酶原激活物活性明顯升高，當(dāng)肌肉注射PAI后，關(guān)節(jié)軟骨退變明顯減緩。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，upA水平與關(guān)節(jié)軟骨破壞嚴(yán)重程度密切相關(guān)，說明upA系統(tǒng)在OA基質(zhì)降解中發(fā)揮了重要作用。在OA中，軟骨及滑膜中的纖溶酶原/纖溶49

在關(guān)節(jié)發(fā)生炎癥時(shí)，滑膜及軟骨等細(xì)胞分泌過多upA，致使upA系統(tǒng)（尿激酶型纖溶酶原激活物/纖溶酶原激活因子抑制物，upA/PAI）失調(diào)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞。在關(guān)節(jié)發(fā)生炎癥時(shí)，滑膜及軟骨等細(xì)胞分50時(shí)滑液中透明質(zhì)酸水平下降滑液是滑膜關(guān)節(jié)內(nèi)的一種清晰的具有高粘性的液體，為關(guān)節(jié)提供了液態(tài)環(huán)境。它在滑膜內(nèi)由滑膜襯里細(xì)胞分泌到關(guān)節(jié)腔內(nèi)。它具有潤滑軟骨面的作用，對維持其低摩擦特性至關(guān)重要。它作為運(yùn)輸媒介向軟骨細(xì)胞輸送必需的營養(yǎng)物質(zhì)。時(shí)滑液中透明質(zhì)酸水平下降51

滑液內(nèi)有透明質(zhì)酸和潤滑素等物質(zhì)，這兩種物質(zhì)是滑液粘滯性的主要決定因素。透明質(zhì)酸是唯一的非硫酸化的氨基葡聚糖，它大量的存在于滑液中，其含量約為3.5mg/dl。透明質(zhì)酸由氨基葡聚糖和葡萄糖醛酸，在透明質(zhì)酸合酶作用下聚合而成，是關(guān)節(jié)液及軟骨基質(zhì)的主要組成成份?；簝?nèi)有透明質(zhì)酸和潤滑素等物質(zhì)，這52

通常在骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)里，普遍存在非侵蝕性的、局限性滑膜炎。研究發(fā)現(xiàn)與關(guān)節(jié)軟骨直接相鄰的滑膜，滑膜炎癥狀較為嚴(yán)重。

通常在骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)里，普遍存在非53

同時(shí)，OA時(shí)關(guān)節(jié)軟骨的磨損顆粒和其它物質(zhì)的降解產(chǎn)物，可刺激滑膜細(xì)胞分泌前炎性細(xì)胞因子，從而增強(qiáng)了周邊滑膜組織炎癥，促進(jìn)了滑膜纖維化，導(dǎo)致滑液中透明質(zhì)酸被分解而缺乏或喪失，使其濃度降低。同時(shí)，OA時(shí)關(guān)節(jié)軟骨的磨損顆粒和其它物54軟骨細(xì)胞病理性凋亡軟骨細(xì)胞是關(guān)節(jié)軟骨中唯一的細(xì)胞，它負(fù)責(zé)細(xì)胞外基質(zhì)的合成與更新，維持基質(zhì)的完整。細(xì)胞凋亡是一個(gè)正常的生理過程，是一種由基因調(diào)控，主動(dòng)地去除非需要細(xì)胞的程序性死亡過程，然而過度凋亡則是病理性的和有害的。軟骨細(xì)胞病理性凋亡55

正常人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞可出現(xiàn)凋亡，但檢出率低，在骨關(guān)節(jié)炎病人則凋亡數(shù)量顯著增加。有人(Heraud)檢測了正常人和OA患者，髖關(guān)節(jié)軟骨的軟骨細(xì)胞凋亡率分別是2-5%和18-21%；Blanco報(bào)道為11%和50%；Hashimoto報(bào)道是6.7%和28.7%，說明骨關(guān)節(jié)患者存在著病理性凋亡。正常人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞可出現(xiàn)凋亡，但檢出56

其病理性凋亡主要分布于軟骨受損后的淺表層及中層，這些區(qū)域是一氧化氮合酶（iNOS）和NO表達(dá)最高的區(qū)域，也是蛋白多糖丟失最多的區(qū)域。其病理性凋亡主要分布于軟骨受損后的淺57滑膜免疫反應(yīng)損害關(guān)節(jié)軟骨是一種無血管，無神經(jīng)、無淋巴管的與免疫系統(tǒng)隔絕的組織。免疫細(xì)胞通常不進(jìn)入軟骨組織與軟骨細(xì)胞和基質(zhì)接觸，實(shí)際上處于免疫隔離狀態(tài)。

滑膜免疫反應(yīng)損害58

在侵蝕性O(shè)A的滑膜免疫病理研究中發(fā)現(xiàn)，在滑膜組織中有單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞積聚，主要為CD3+T細(xì)胞；在滑膜襯里層多為CD4+T和CD8+T細(xì)胞。在OA動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，OA滑膜存在針對軟骨多糖和膠原的T細(xì)胞反應(yīng)。

在侵蝕性O(shè)A的滑膜免疫病理研究中發(fā)現(xiàn)，59

一旦軟骨細(xì)胞遭到機(jī)械應(yīng)力或炎癥因子侵襲時(shí)，軟骨細(xì)胞與基質(zhì)則暴露于免疫系統(tǒng)，并可釋出“自身抗原”，被免疫細(xì)胞識(shí)別，引起自身免疫反應(yīng)。在侵蝕性O(shè)A患者中已發(fā)現(xiàn)針對軟骨細(xì)胞成份的自身抗體。一旦軟骨細(xì)胞遭到機(jī)械應(yīng)力或炎癥因子侵60遺傳基因突變涉及OA遺傳因素比較復(fù)雜，隨著軟骨病變相關(guān)基因的研究進(jìn)展及轉(zhuǎn)基因技術(shù)和基因敲出技術(shù)的應(yīng)用，已知與多種膠原基因突變有關(guān)。至今已有多項(xiàng)研究證實(shí)，Ⅱ型膠原基因突變可引起OA。遺傳基因突變61

研究發(fā)現(xiàn)Ⅱ型膠原基因突變有40多種，至今尚未能將眾多的突變與臨床表型逐一對應(yīng)起來。比較明確的有：Ⅱ型膠原基因突變可引起原發(fā)性、全身性骨關(guān)節(jié)炎，家族性骨關(guān)節(jié)炎及彌漫性特發(fā)性骨肥厚等。研究發(fā)現(xiàn)Ⅱ型膠原基因突變有40多種，至62缺乏維生素C可使關(guān)節(jié)軟骨代謝異常，刺激滑膜增生，產(chǎn)生膠原酶及前列腺素E2（PGE2）在病理情況下，自由基生成增加，清除率患髖OA的人，其脊柱和四肢部位的膝關(guān)節(jié)損傷者，膝OA發(fā)生率顯著增高；關(guān)，說明upA系統(tǒng)在OA基質(zhì)降解中發(fā)揮了重要被完全還原而產(chǎn)生的一系列不穩(wěn)定的原子、離1原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎：原因不明55-65歲40%-60%后，關(guān)節(jié)軟骨退變明顯減緩。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）失衡軟骨細(xì)胞合成代謝有作用。離子O2-，易于形成活躍的羥自由基（OH-）。起組織損傷）中起有重要作用。時(shí)滑液中透明質(zhì)酸水平下降使單位面積的軟骨壓力增加，損害軟骨