泌尿選擇性的概念

泌尿選擇性的概念

前列原良性增生引起的癥狀跟分布于前列腺、膀胱和尿道近端的α1受體有關(guān)，因此可用α1腎上腺素受體阻滯劑來治療，但由于α1腎上腺素受體也分布于其他組織，臨床應(yīng)用時常產(chǎn)生許多嚴(yán)重的副作用，人們嘗試發(fā)現(xiàn)能選擇作用于相關(guān)α腎上腺素受體的阻滯劑，以避免這些副作用，即具有泌尿選擇性。本文從藥理、生理和臨床等方面闡述了泌尿選擇性的概念。

前列腺良性增生可引起梗阻和刺激癥狀，梗阻癥狀跟前列腺增生引起的機械性梗阻和平滑磯張力增加引起的動力性梗阻有關(guān)，刺激癥狀跟膀胱排出受阻造成的功能紊亂有關(guān)[1]。目前，BPH、膀胱排出受阻和癥狀之間關(guān)系還不清楚。即使切除前列腺消除了梗阻因素，各種刺激癥狀仍可存在。因此為了確切描述患者的癥狀，Abrams提出把這些癥狀稱做下尿路癥狀。

一般認(rèn)為LUTS跟分布于前列腺、膀胱和尿道近端的α1腎上腺素受體有關(guān)，因此可把α1腎上腺素受體當(dāng)做治療的靶目標(biāo)，用α1腎上腺素受體阻滯劑來減輕括約肌緊張程度和前列腺增生程度，但由于心血管和神經(jīng)系統(tǒng)也有α1腎上腺素受體分布，約10%的患者用藥后可出現(xiàn)血壓變化、頭暈、乏力等副作用，為避免發(fā)生這些副作用，人們嘗試發(fā)現(xiàn)能選擇作用于相關(guān)α1腎上腺素受體的阻滯劑，該藥物對治療LUTS具有泌尿選擇性，而對其他系統(tǒng)沒有作用，以下從藥理、生理和臨床等方面對泌尿選擇性的概念予以闡述。

1泌尿選擇性的藥理特征

α1腎上腺素受體

受體克隆和人體組織藥理學(xué)的研究表明人體α1腎上腺素受體至少存在三種亞型[6，7]α1A、α1B、α1D，其被克隆的受體分別被稱做α1a、α1b、α1c。這三種受體跟哌唑嗪的親合力高，因此又統(tǒng)成為α1H受體。越來越多的證據(jù)表明還存在一種跟哌唑嗪親合力較低的受體，即α1L受體，目前已發(fā)現(xiàn)其存在于血管和前列腺平滑磯，但其具體特征還不清楚。

分布于前列腺和尿道的α1腎上腺素受體

腎上腺能、膽堿能、去甲腎上腺能及非膽堿能神經(jīng)產(chǎn)生的遞質(zhì)或其調(diào)節(jié)產(chǎn)生的酶均可作用于圍繞頸口的前列腺小囊和包膜，腎上腺能神經(jīng)釋放去甲腎上腺素作用于前列腺平滑肌的α1腎上腺素受體使其緊張，BPH患者尿道總壓力約50%是由α1腎上腺素受體和α2受體在前列腺上都存在，但去甲腎上腺素引起的收縮效應(yīng)主要跟α1腎上腺素受體有關(guān)[11]。

在BPH時，分布于前列腺的α1腎上腺素受體密度增加[12]，并且主要集中于基質(zhì)[13]?，F(xiàn)已證實，在人的前列腺上α1H受體和α1L受體均有分布[14]。分子克隆學(xué)的研究結(jié)果表明，在人的前列腺基質(zhì)中α1H的三種亞型均有分布，其中α1a受體約占總數(shù)的60～80%。原位雜交的結(jié)果也證實在基質(zhì)中α1a受體占優(yōu)勢。

α1A在體內(nèi)調(diào)節(jié)前列腺的收縮[15]，但是其它亞型的作用也不能完全排除。有研究資料表明。α1A并不調(diào)節(jié)去甲腎上腺素引起的收縮反應(yīng)，α1L受體調(diào)節(jié)收縮反應(yīng)[16，17]。1996年，Kenny等人的研究結(jié)果也支持這一觀點，他的研究還發(fā)現(xiàn)α1L和α1A有許多相似之處。也有研究資料表明α1H受體和α1L受體共同調(diào)節(jié)這一過程[18]，即調(diào)節(jié)同一受體的兩種不同藥理學(xué)反應(yīng)[19]。

分布于逼尿肌的α1腎上腺素受體

在包括人在內(nèi)的大多數(shù)物種的副尿肌上，引起舒張的β受體遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過引起收縮的α受體，藥物對α受體的刺激作用很小，因此逼尿肌對去甲腎上腺素的正常反應(yīng)是舒張。1982年，Perlberg和Caine的研究發(fā)現(xiàn)，在膀胱代償性肥大的患者中，25%的患者膀胱組織中引起舒張的β受體被引起收縮的α受體所替代，其癥狀表現(xiàn)為膀胱收縮過度[20]。1994年，Smith和Chapple研究處于梗阻狀態(tài)的膀胱組織的α受體時，72份標(biāo)本中僅有5份對去甲腎上腺素有反應(yīng)[21]，這跟上述觀點完全相反。因此α受體和β受體的變化有可能達(dá)到一種平衡而共同起作用，但它跟癥狀的關(guān)系還不清楚。

1997年，Walden等人發(fā)現(xiàn)在膀胱頂部、膀胱底部和三角區(qū)有大量α1A受體蛋白存在[22]，并指出α1A受體的功能在該區(qū)域起主要作用。但分布于逼尿肌的α1腎上腺素受體很少[23]，因此在正常生理條件下對膀胱的收縮作用值得懷疑。

分布于神經(jīng)系統(tǒng)的α1腎上腺素受體

有研究資料表明，脊髓的α1腎上腺素受體既能參與泌尿系統(tǒng)的交感神經(jīng)活動，也能參與下尿跌的副交感神經(jīng)活動。脊髓阻滯麻醉后可使閉合尿道壓下降47%[24]，由此可見交感神經(jīng)活動在前列腺平滑肌活動中起重要作用。在沒有尿流梗阻因素存在時，α1腎上腺素受體阻滯劑的治療結(jié)果提示LUTS跟前列腺外的α1腎上腺素受體有關(guān)。對貓的研究發(fā)現(xiàn)，通過其交感和軀體神經(jīng)的易化α1腎上腺素受體的強化，可控制和調(diào)節(jié)下尿路的活動[26]。無論是正常的貓還是膀胱因梗阻而代償性肥大的貓，Doxazosin均能作用于脊髓或神經(jīng)節(jié)水平而減弱膀胱的副交感神經(jīng)活動，其作用在膀胱代償性肥大時尤為明顯。如果這些活動跟人的作用相似，我們也可把前列腺外的α1腎上腺素受體作為靶目標(biāo)來治療LUTS。

通過對貓老鼠等動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，位于其膀胱的膽堿能神經(jīng)末梢中也有α1腎上腺素受體存在[27，28]。因此，α1腎上腺素受體阻滯劑也可作用在神經(jīng)節(jié)或神經(jīng)連接之前發(fā)揮作用使乙酰膽堿釋放減少。

M1受體

通過對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，在其膀胱副交感神經(jīng)末梢上分布有突觸前M1毒蕈堿受體，能在電刺激下參與一種自動易化活動，使乙酰膽堿釋放增加。在膀胱功能亢進時，毒蕈堿的易化活動加強主要是由M1毒蕈堿受體調(diào)節(jié)的[29]。因此可把突觸前M1毒蕈堿受體作為靶目標(biāo)，以治療膀胱功能亢進。如果這種突觸前的易化活動僅局限于膀胱，那么作用于此處的藥物將具有泌尿選擇性。

2泌尿選擇性的生理特征

只有既降低尿流阻力又不影響血壓等其他生理功能的藥物才適合于臨床治療。各種α1腎上腺素受體阻滯劑對尿道壓力的作用已在多種動物模型上得到證實，對血壓的影響也在同一動物模型上得到證實[30]。雖然這些動物模型實驗有一定的預(yù)見價值，但仍有較大局限性，因為從一種動物模型多得的結(jié)果跟從另一種動物模型獲得的結(jié)果可能不同，并且跟人類最接近的動物模型還尚未確立。限制臨床應(yīng)用的副作用并不全是來自心血管系統(tǒng)，有些來自神經(jīng)系統(tǒng)的副作用如頭暈乏力等癥狀，在動物模型上也無法研究，因此動物模型實驗無法充分預(yù)見其臨床使用的價值。

3泌尿選擇性的臨床特征

跟臨床有關(guān)的泌尿選擇性只能在人體上獲得。α1腎上腺素受體阻滯對高血壓患者的影響明顯高于血壓正常者。如果一種藥物在影響高血壓患者的尿道壓力之前就明顯影響血壓，那么該藥就沒有泌尿選擇性。但是該藥對血壓正常者卻能降低尿道壓力而不影響血壓，又具有泌尿選擇性。由于藥物對不同組織的作用可明顯不同，因此對泌尿選擇性的定義應(yīng)有一廣義的理解，正如第三屆國際BPH大會所提出的那樣“對梗阻和下尿路癥狀的期望效果和副作用之比”，應(yīng)把達(dá)到預(yù)期治療效果藥物劑量跟產(chǎn)生副作用的藥物劑量之比作為指標(biāo)，而并非是一“全”或“無”的概念。

4臨床應(yīng)用

常見的α1腎上腺素受體阻滯劑有哌唑嗪、特拉唑嗪、Alfuzosin、Doxazosin、Tamsulosin、5-Me-Urapidil等。Kirby在研究中發(fā)現(xiàn)，Alfuzosin能使尿流率增加29%，刺激癥狀下降56%，平均總癥狀評分下降51%，對老年患者和高血壓患者的血壓也沒有影響，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響也很少，具有較好的泌尿選擇性[31]。治療量的哌唑嗪既能降低尿道壓力也能降低血壓；特拉唑嗪用藥量到明顯降低血壓時仍不能降低尿道壓力；Tamsulosin和5-Me-Urapidil均能選擇性的作用于α1腎上腺素受體，Tamsulosin能同時降低血壓和尿道阻力，5-Me-Urapidil對血壓和尿道壓力都沒有明顯的影響。JTH-601是近期發(fā)展的α1腎上腺素受體阻滯劑，對前列腺的親合力比對血管的親和力高10倍[32]。Recl15/2739也是近期發(fā)展的α1腎上腺素受體阻滯劑，對α1腎上腺素受體的選擇性比其他α1腎上腺素受體阻滯劑都強[33]。

總之，一種藥物具泌尿選擇性是對相關(guān)泌尿系統(tǒng)的α1腎上腺素受體具有選擇性，作用于泌尿系統(tǒng)達(dá)到預(yù)期效果而不影響其他系統(tǒng)的功能。有臨床實際意義的泌尿選擇性只能在人體上定義，并從對梗阻和下尿路癥狀的期望效果跟副作用之比來考慮。

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