藥品穩(wěn)定性和有效期研究課件

《藥品監(jiān)督與檢定中的統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用》第二十三章藥品穩(wěn)定性和有效期研究《藥品監(jiān)督與檢定中的統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用》1目錄第一節(jié)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和意義第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容第三節(jié)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)與藥品的有效期第四節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法及統(tǒng)計(jì)推斷第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例目錄第一節(jié)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和意義2第一節(jié)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和意義定義：藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及制劑在一定環(huán)境下保存時(shí)維持其物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的能力。

穩(wěn)定性是藥物的基本屬性。目的和意義：

通過(guò)對(duì)藥品在不同條件（如溫度、濕度、光線、氧化等）下主要質(zhì)量指標(biāo)隨時(shí)間變化的規(guī)律進(jìn)行的科學(xué)研究，為藥品的包裝形式、保存條件的確定和有效期的建立提供依據(jù)。

藥學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。藥品的穩(wěn)定性是確保臨床療效和安全性的重要指標(biāo)。第一節(jié)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和意義定義：藥品的穩(wěn)定性是指原3制備工藝研究質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究藥品第一節(jié)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和意義制備工藝研究質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究藥品第一節(jié)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)4穩(wěn)定性研究通過(guò)一系列的試驗(yàn)，從不同層面、不同角度系統(tǒng)、全面考察藥品的穩(wěn)定性。一、影響因素試驗(yàn)二、加速試驗(yàn)三、長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容穩(wěn)定性研究通過(guò)一系列的試驗(yàn)，從不同層面、不同角度系統(tǒng)5第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容時(shí)間條件目的影響因素10天最為劇烈初步確定包裝容器和材料，估測(cè)加速與長(zhǎng)期留樣應(yīng)采用的溫度和濕度。加速試驗(yàn)6個(gè)月較為劇烈初步評(píng)估正常條件下放置更長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定性。長(zhǎng)期試驗(yàn)時(shí)間最長(zhǎng)，貫穿研究工作的始終模擬上市產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件是確定有效期、儲(chǔ)存條件和包裝材料的最終依據(jù)。三種試驗(yàn)的比較第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容時(shí)間條件目6第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容影響因素試驗(yàn)光照試驗(yàn)低溫試驗(yàn)凍融試驗(yàn)高溫試驗(yàn)高濕試驗(yàn)一、影響因素試驗(yàn)第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容影響因素試驗(yàn)光照試驗(yàn)低溫試驗(yàn)7第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容高溫試驗(yàn)

60℃下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測(cè)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

若供試品有明顯變化（如含量下降5%），則在40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60℃無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。

ICH規(guī)定的試驗(yàn)溫度為:高于加速試驗(yàn)溫度10℃，如50℃、60℃進(jìn)行。第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容高溫試驗(yàn)

608第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容高濕試驗(yàn)

在25℃、90％±5％RH下放置10天，于第5天和第10天取樣，指標(biāo)可包括吸濕增重項(xiàng)。

若吸濕增重5%以上，則在25℃、75±5%以下，同法進(jìn)行試驗(yàn);若吸濕增重5%以下,且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。

ICH規(guī)定的試驗(yàn)濕度為:高于加速試驗(yàn)75%RH的濕度進(jìn)行。第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容高濕試驗(yàn)

在29第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容光照試驗(yàn)

供試品放在裝有日光燈的光照箱內(nèi),于照度4500lux±500lux下放置10天，于第5天和第10天取樣。

ICHQ1B規(guī)定樣品總照度不低于1.2*106Lux.hr，近紫外能量不低于200w.hr/m2。第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容光照試驗(yàn)

供試10第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)關(guān)于低溫和凍融試驗(yàn)：

如果藥品在運(yùn)輸、貯存或使用過(guò)程中溫度的變化范圍在冰點(diǎn)以上，一般進(jìn)行低溫試驗(yàn)；如果藥品在運(yùn)輸、貯存或使用過(guò)程中溫度的變化范圍在冰點(diǎn)以下，一般進(jìn)行凍融試驗(yàn)。第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)11第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容二、加速試驗(yàn)?zāi)M市售包裝三批樣品，比長(zhǎng)期放置溫度至少高15℃的條件下進(jìn)行。一般可選擇40℃±2℃、75％±5％RH條件下，進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)，在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣。對(duì)采用不可透過(guò)性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑(如:溶液劑、混懸劑、乳劑、注射劑等)----可不要求相對(duì)濕度;對(duì)采用半通透性容器包裝的制劑(如:低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等)-----應(yīng)在40℃±2℃、25％±5％RH條件下進(jìn)行;第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容二、加速試驗(yàn)?zāi)?2第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等----直接采用:30℃±2℃、65％±5％RH條件下進(jìn)行;

對(duì)熱敏感藥物制劑,預(yù)計(jì)只能在冰箱(4～8℃)內(nèi)保持所有----可在25℃±2℃、60％±10％RH條件下同法進(jìn)行。試驗(yàn)期間，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化時(shí)，應(yīng)改變條件重新進(jìn)行。40℃/75%RH→30℃/65%RH二、加速試驗(yàn)第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容乳劑、混懸劑、13第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容模擬市售包裝的三批樣品在25℃±2℃、60％±10％RH條件下放置12個(gè)月,或在30℃±2℃、65％±10％RH條件下放置12個(gè)月。取樣一般為第一年每3個(gè)月末一次，第二年分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣。

對(duì)熱敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在6℃±2℃條件下放置12個(gè)月,按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)。三、長(zhǎng)期試驗(yàn)第二節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容模擬市售包裝14第三節(jié)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)與藥品的有效期一、藥品穩(wěn)定性研究的結(jié)果1、儲(chǔ)存條件的確定2、包裝材料/容器的確定3、有效期的確定二、穩(wěn)定性試驗(yàn)與藥品的有效期第三節(jié)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)與藥品的有效期一、藥品穩(wěn)定性研究的結(jié)果15第三節(jié)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)與藥品的有效期三、藥品性質(zhì)變化對(duì)有效期的影響1、外觀性狀2、理化性質(zhì)3、化學(xué)性質(zhì)4、微生物性質(zhì)四、藥品有效期應(yīng)注意的問(wèn)題第三節(jié)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)與藥品的有效期三、藥品性質(zhì)變化對(duì)有效期16第三節(jié)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)與藥品的有效期五、國(guó)外藥品有效期的計(jì)算藥品有效期的確定目前主要有三種統(tǒng)計(jì)方法推導(dǎo)：1、FDA準(zhǔn)則推薦在準(zhǔn)則中，假設(shè)藥品的特性曲線隨時(shí)間呈直線上升，用下面的回歸直線模型：其中yj代表的是測(cè)定結(jié)果，α和β分別是截距和斜率，tj是穩(wěn)定性研究中選擇的抽樣時(shí)間點(diǎn)。ej是隨機(jī)誤差，它是獨(dú)立和同一分布的，估算的常用方法是最小二乘法(OLS)。其他兩種方法是直接法和反推法，由Shao和Chow提出。第三節(jié)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)與藥品的有效期五、國(guó)外藥品有效期的計(jì)算17第四節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法及統(tǒng)計(jì)推斷一、穩(wěn)定性試驗(yàn)常用方法（一）恒溫法1、經(jīng)典恒溫法本方法的理論依據(jù)是阿倫紐斯（Arrhenius）的指數(shù)定律2、多元線性模型恒溫法樂(lè)健、劉文英、楊靜化等于1996年研究了一種新的恒溫法——多元線性模型法。該模型原理如下：藥物降解反應(yīng)恒溫動(dòng)力學(xué)基本公式：第四節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法及統(tǒng)計(jì)推斷一、穩(wěn)定性試驗(yàn)常用18（二）變溫加速試驗(yàn)法1、程序升溫法程序升溫的原理：將Arrhenius公式代入不同級(jí)數(shù)的化學(xué)反應(yīng)微分速率方程中，得：2、自由變溫加速試驗(yàn)20世紀(jì)70年代所提倡的自由變溫法，只需用手調(diào)變溫便可進(jìn)行試驗(yàn)，但數(shù)據(jù)分析卻相當(dāng)繁重。近些年來(lái)，詹先成等提出了一種以袖珍電子計(jì)算機(jī)為核心，實(shí)現(xiàn)自由變溫法的測(cè)溫記錄裝置。第四節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法及統(tǒng)計(jì)推斷（二）變溫加速試驗(yàn)法2、自由變溫加速試驗(yàn)第四節(jié)藥品穩(wěn)定性研193、臺(tái)階型變溫加速試驗(yàn)龐貽慧等于20世紀(jì)80年代初提出了臺(tái)階型變溫加速試驗(yàn)。該法能以較少的時(shí)間與工作量完成預(yù)測(cè)，既不需要程序升溫裝置，又不必借助電子計(jì)算機(jī)作數(shù)據(jù)處理。4、其他方法反應(yīng)恒溫動(dòng)力學(xué)的單側(cè)點(diǎn)法等等第四節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法及統(tǒng)計(jì)推斷3、臺(tái)階型變溫加速試驗(yàn)4、其他方法第四節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的試20二、穩(wěn)定性試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)分析（一）穩(wěn)定性試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)（二）穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析穩(wěn)定性檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)方法有t檢驗(yàn)法、均一度檢驗(yàn)法、方法精密度和標(biāo)準(zhǔn)不確定度比較法、重復(fù)性和再現(xiàn)性法等。這里我們主要介紹一下常用的t檢驗(yàn)法：第四節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法及統(tǒng)計(jì)推斷二、穩(wěn)定性試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)分析（二）穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析穩(wěn)定性21三、國(guó)外藥品穩(wěn)定性研究的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)（一）2/3基本統(tǒng)計(jì)時(shí)間設(shè)計(jì)（二）多批次2/3統(tǒng)計(jì)時(shí)間設(shè)計(jì)（三）多批次和多濃度2/3統(tǒng)計(jì)時(shí)間設(shè)計(jì)（四）1/3統(tǒng)計(jì)時(shí)間設(shè)計(jì)（五）均勻統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)（六）統(tǒng)計(jì)推斷的一般原則第四節(jié)藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法及統(tǒng)計(jì)推斷三、國(guó)外藥品穩(wěn)定性研究的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)（一）2/3基本統(tǒng)計(jì)時(shí)間設(shè)計(jì)22第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例一、原料藥吲達(dá)帕胺的穩(wěn)定性試驗(yàn)

條件時(shí)間（天）外觀干燥失重（%）有關(guān)物質(zhì)（%）含量（%）0類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.500.29100.1光照5類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.560.2799.710類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.630.28100.260℃5類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.450.31100.310類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.400.28101.4RH92.5%5類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.680.27100.610類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.790.29100.4表23-1吲達(dá)帕胺影響因素試驗(yàn)（批號(hào)080415）（一）影響因素試驗(yàn)[程序23.1]第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例一、原料藥吲達(dá)帕胺的穩(wěn)定性試驗(yàn)條件時(shí)間外觀23第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例表23-2吲達(dá)帕胺加速試驗(yàn)（二）加速試驗(yàn)批號(hào)時(shí)間（月）外觀干燥失重（%）有關(guān)物質(zhì)（%）含量（%）0804150類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.500.29100.11類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.710.27100.62類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.760.24100.23類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.810.2899.76類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.790.3099.8RSD%7.32%8.34%0.36%0804160類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.620.3199.91類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.710.2999.72類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.760.32100.33類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.790.2899.86類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.780.2999.9RSD%4.03%5.51%0.23%第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例表23-2吲達(dá)帕胺加速試驗(yàn)（二）加速試驗(yàn)批24第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例批號(hào)時(shí)間（月）外觀干燥失重（%）有關(guān)物質(zhì)（%）含量（%）0804170類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.650.3399.81類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.760.3199.92類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.740.3099.73類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.730.3199.66類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.760.2999.5RSD%2.63%4.82%0.16%[程序23.2]（二）加速試驗(yàn)表23-2吲達(dá)帕胺加速試驗(yàn)（續(xù)）第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例批號(hào)時(shí)間外觀干燥失重有關(guān)物質(zhì)（%）含量08025第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例（三）長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)表23-3吲達(dá)帕胺長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)批號(hào)時(shí)間（月）外觀干燥失重（%）有關(guān)物質(zhì)（%）含量（%）0804150類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.500.29100.13類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.620.27100.46類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.710.28100.59類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.760.30100.212類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.770.3199.918類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.730.29100.3RSD%6.17%4.88%0.22%0804160類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.620.3199.93類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.650.2999.76類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.680.30100.49類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.720.28101.012類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.760.2999.818類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.740.30100.2RSD%3.20%3.56%0.48%第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例（三）長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)表23-3吲達(dá)帕胺長(zhǎng)期留26第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例批號(hào)時(shí)間（月）外觀干燥失重（%）有關(guān)物質(zhì)（%）含量（%）0804170類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.650.3399.83類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.740.3099.96類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.760.29100.19類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.810.32100.612類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.780.2999.818類(lèi)白色結(jié)晶性粉末1.750.30100.4RSD%3.10%5.39%0.33%[程序23.3]（三）長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)表23-3吲達(dá)帕胺長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)（續(xù)）第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例批號(hào)時(shí)間外觀干燥失重（%）有關(guān)物質(zhì)（%）含量27第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例二、鹽酸特拉唑嗪膠囊穩(wěn)定性試驗(yàn)

（一）影響因素試驗(yàn)貯存條件考察項(xiàng)目0天5天10天光照樣品外觀內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒含量（%）100.299.899.7有關(guān)物質(zhì)（%）1.041.071.04平均溶出度（%）n=699.899.597.160℃樣品外觀內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒含量（%）100.2100.399.9有關(guān)物質(zhì)（%）1.041.061.03平均溶出度（%）n=699.897.899.3RH92.5%樣品外觀內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色略吸潮顆粒含量（%）100.299.7100.1有關(guān)物質(zhì)（%）1.041.121.09平均溶出度（%）n=699.8100.399.5表23-4鹽酸特拉唑嗪影響因素試驗(yàn)（批號(hào)080320）[程序23.4]第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例二、鹽酸特拉唑嗪膠囊穩(wěn)定性試驗(yàn)（一）影響因28第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例（二）加速試驗(yàn)考察項(xiàng)目貯存時(shí)間（月）批號(hào)08032001236RSD樣品外觀內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒----有關(guān)物質(zhì)（%）1.041.061.051.101.032.56標(biāo)示含量（%）100.2100.099.599.399.20.44平均溶出度（%）n=699.8100.899.2101.499.80.88

表23-5鹽酸特拉唑嗪膠囊加速試驗(yàn)（40℃±2℃RH75%±5%）[程序23.5]第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例（二）加速試驗(yàn)考察項(xiàng)目貯存時(shí)間（月）批號(hào)0829第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例考察項(xiàng)目貯存時(shí)間（月）批號(hào)08032101236----樣品外觀內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒----有關(guān)物質(zhì)（%）1.071.051.111.091.023.27標(biāo)示含量（%）99.5100.0100.1100.299.70.29平均溶出度（%）n=6100.8101.398.999.2100.31.03批號(hào)08032201236----樣品外觀內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒----有關(guān)物質(zhì)（%）1.101.071.031.081.013.50標(biāo)示含量（%）100.5100.4100.6100.499.80.31平均溶出度（%）n=698.5101.399.799.0100.71.16表23-5鹽酸特拉唑嗪膠囊加速試驗(yàn)（40℃±2℃RH75%±5%）續(xù)第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例考察項(xiàng)目貯存時(shí)間（月）批號(hào)08032101230第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例（三）長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)考察項(xiàng)目貯存時(shí)間（月）批號(hào)08032003691218RSD樣品外觀內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒----有關(guān)物質(zhì)（%）1.041.031.071.091.041.052.1標(biāo)示含量（%）100.2100.199.499.899.399.80.36平均溶出度（%）n=699.8100.799.6100.398.7100.10.69批號(hào)08032103691218----樣品外觀內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒----有關(guān)物質(zhì)（%）1.071.021.091.101.111.083.0標(biāo)示含量（%）99.5100.1100.0100.099.399.30.72平均溶出度（%）n=6100.8101.098.8100.5100.899.80.84表23-6鹽酸特拉唑嗪膠囊長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)(25℃±2℃，RH60%±10%)第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例（三）長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)考察項(xiàng)目貯存時(shí)間（月）批號(hào)31第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例（三）長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)考察項(xiàng)目貯存時(shí)間（月）批號(hào)08032203691218----樣品外觀內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒----有關(guān)物質(zhì)（%）1.101.081.131.051.081.102.5標(biāo)示含量（%）100.5100.3100.299.9101.1100.10.42平均溶出度（%）n=698.599.6101.0100.799.1100.50.99[程序23.6]表23-6鹽酸特拉唑嗪膠囊長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)(25℃±2℃，RH60%±10%)續(xù)第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例（三）長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)考察項(xiàng)目貯存時(shí)間（月）批號(hào)32第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例三、經(jīng)典恒溫法預(yù)測(cè)格列美脲水溶液有效期

表23-7不含穩(wěn)定劑的格列美脲溶液不同溫度下的回歸方程及分解速率常數(shù)溫度（0℃）回歸方程rK/（×10-2）h-1lgK70lgC=-0.0010t+1.99930.99790.2303-2.637780lgC=-0.0019t+1.99500.98760.4376-2.358990lgC=-0.0053t+2.00030.99831.2206-1.9134100lgC=-0.0176t+2.00290.99904.0533-1.3922根據(jù)回歸方程中的斜率=K/2.303,得出K值，計(jì)算出lgK。根據(jù)Arrhenius指數(shù)定律：lgK=-Ea/2.303RT+lgA，以lgK對(duì)1/T作線性回歸，得回歸方程：lgK=-5330.5/T+12.829，r=0.9879。由此推算出不加穩(wěn)定劑的室溫(25℃)的分解速度常數(shù)K及有效期為：K25℃=8.7382×10-6h-1,t0.925℃=1.37年。（式中：K速率常數(shù)；Ea活化能；R氣體常數(shù)8.31J.K.mol；T絕對(duì)溫度273.15）[程序23.7]第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例三、經(jīng)典恒溫法預(yù)測(cè)格列美脲水溶液有效期表233第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例三、經(jīng)典恒溫法預(yù)測(cè)格列美脲水溶液有效期

表23-8含穩(wěn)定劑的格列美脲溶液不同溫度下的回歸方程及分解速率常數(shù)溫度（0℃）回歸方程rK/（×10-2）h-1lgK70lgC=-0.0002t+1.99930.98070.04606-3.33667680lgC=-0.0009t+1.99630.98080.20727-2.68346490lgC=-0.0032t+1.99950.99360.73696-2.132556100lgC=-0.0053t+1.99830.99181.22060-1.913427根據(jù)Arrhenius指數(shù)定律：lgK=-Ea/2.303RT+lgA，以lgK對(duì)1/T作線性回歸，得回歸方程：lgK=-6195.5/T+14.806，r=0.9839。由此推算加入穩(wěn)定劑室溫(25℃)的分解速度常數(shù)K及有效期為：K25℃=1.03688×10-6h-1，t0.925℃=11.6年。（式中：k速率常數(shù)；Ea活化能；R氣體常數(shù)8.31J.K.mol；T絕對(duì)溫度；1cal=4.187J；A為頻率因子）[程序23.8]第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例三、經(jīng)典恒溫法預(yù)測(cè)格列美脲水溶液有效期表234第五節(jié)應(yīng)用實(shí)例四、初均速法加速實(shí)驗(yàn)來(lái)推測(cè)鹽酸氨溴索注射液的藥品有效期

表23-