藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證培訓(xùn)課件

藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證1清潔驗(yàn)證的背景：FDA歷來的檢查重點(diǎn)：過去FDA總是更注意檢查青霉素類與非青霉素類藥物之間的交叉污染、藥品與甾類物質(zhì)或激素之間的交叉污染問題。在過去二十年間，因?qū)嶋H或潛在的青霉素交叉污染問題已從市場上撤回了大量的藥品。有一位幼兒教師，懷抱著一名2小時前注射過青霉素鈉的嬰兒，孩子的一泡尿撒在了幼兒教師的手臂上，1分鐘后該名幼兒教師呼吸困難、面色蒼白、心慌氣短，不一會就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)，經(jīng)醫(yī)生診斷為青霉素過敏。2藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證的背景：FDA歷來的檢查重點(diǎn)：2藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證23藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證3藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證3歐盟GMP關(guān)于清潔的要求36.為確認(rèn)清潔規(guī)程的效力，應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。應(yīng)根據(jù)所涉及的物料，合理的確認(rèn)產(chǎn)品的殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)。這個限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是可以接受的，能夠被證實(shí)的。37.應(yīng)該使用經(jīng)驗(yàn)證、檢出靈敏度高的檢驗(yàn)方法來檢測殘留或污染物。每種分析方法或儀器的檢測靈敏度應(yīng)足以檢測出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。4藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證歐盟GMP關(guān)于清潔的要求36.為確認(rèn)清潔規(guī)程的效力，應(yīng)進(jìn)行清4歐盟GMP關(guān)于清潔的要求38.通常只有接觸產(chǎn)品的設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗(yàn)證。某些場合下，還應(yīng)考慮不直接接觸產(chǎn)品的部分。應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備使用與清潔的間隔時間,以及已清潔設(shè)備可保留的時間（即清潔有效期），并通過驗(yàn)證確定清洗的間隔時間和清潔的方法。39.對于相似產(chǎn)品和相似工藝而言，可從相似產(chǎn)品及工藝中，選擇一個具有代表性的產(chǎn)品和工藝進(jìn)行清潔驗(yàn)證。可以采用“最差條件”的方法進(jìn)行單獨(dú)的驗(yàn)證試驗(yàn)，在驗(yàn)證中應(yīng)考慮關(guān)鍵因素（取樣部位、取樣方法、清洗劑等）5藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證歐盟GMP關(guān)于清潔的要求38.通常只有接觸產(chǎn)品的設(shè)備表面的清5歐盟GMP關(guān)于清潔的要求40.為證明方法是經(jīng)過驗(yàn)證的，通常應(yīng)在3個連續(xù)批上使用該清潔規(guī)程，并檢驗(yàn)合格。42.如果實(shí)際產(chǎn)品是有毒物質(zhì)或有害物質(zhì)，在清潔驗(yàn)證中，可以例外的采用物化性質(zhì)相似的無毒無害物質(zhì)來模擬。6藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證歐盟GMP關(guān)于清潔的要求40.為證明方法是經(jīng)過驗(yàn)證的，通常應(yīng)6FDA的要求：在FDA的cGMP211.67章節(jié)中規(guī)定了設(shè)備清洗驗(yàn)證的要求。建立書面標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP），其中必須詳細(xì)規(guī)定設(shè)備各部件的清洗過程。必須建立書面的清洗方法驗(yàn)證通則。清洗方法驗(yàn)證通則應(yīng)規(guī)定執(zhí)行驗(yàn)證的負(fù)責(zé)人、批準(zhǔn)驗(yàn)證工作的負(fù)責(zé)人、驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)（合格標(biāo)準(zhǔn)）、再驗(yàn)證的時間。對各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設(shè)備部件進(jìn)行清洗驗(yàn)證之前，應(yīng)制定專一特定的書面驗(yàn)證計(jì)劃，其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法（包括分析方法的靈敏度）。7藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證FDA的要求：在FDA的cGMP211.67章節(jié)中規(guī)定了7內(nèi)容介紹1.標(biāo)記化合物的選擇及限度計(jì)算2.清潔方法的開發(fā)和設(shè)計(jì)3.清潔分析方法（HPLC）的驗(yàn)證4.HPLC法與TOC法比較8藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證內(nèi)容介紹1.標(biāo)記化合物的選擇及限度計(jì)算8藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證8一、標(biāo)記化合物的選擇一般藥品都由活性成分和輔料組成。對于接觸多個產(chǎn)品的共用設(shè)備，所有這些殘留物都是必須清潔干凈的，在清潔驗(yàn)證中不必為所有殘留物都制定限度標(biāo)準(zhǔn)并一一檢測，因?yàn)檫@是不切實(shí)際且沒有必要的。在一定的意義上，清潔的過程是個溶解的過程，因此，通常的做法是從各組分中確定最難清潔(溶解)的物質(zhì)，以此作為參照物質(zhì)。通常，相對與輔料，人們最更關(guān)注活性成分的殘留，因?yàn)樗赡苤苯佑绊懴屡a(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性。9藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證一、標(biāo)記化合物的選擇一般藥品都由活性成分和輔料組成。對于接觸9一、標(biāo)記化合物的選擇（續(xù)）毒性在清洗溶劑中的溶解度清洗問題如：對設(shè)備表面材質(zhì)有一定的附著力包含色料、芳香劑或矯味劑的產(chǎn)品設(shè)備的使用率（生產(chǎn)頻率高的產(chǎn)品相應(yīng)的清洗頻率也高）清洗過程中如果使用清洗劑，則其殘留物也應(yīng)視為標(biāo)記物

10藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證一、標(biāo)記化合物的選擇（續(xù)）毒性10藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證10一、標(biāo)記化合物的選擇（續(xù)）目標(biāo)化合物選擇：AD11藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證一、標(biāo)記化合物的選擇（續(xù)）目標(biāo)化合物選擇：AD11藥品生11化學(xué)殘留限度計(jì)算：①濃度限度：十萬分之一（10ppm）在下一產(chǎn)品中的殘留物數(shù)量級別應(yīng)不超過十萬分之一（10ppm）設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B(kg)，因殘留物濃度最高為10×10－6，即10mg／kg，則殘留物總量最大為B×10×10－6＝10B(mg)；單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測量的與產(chǎn)品接觸的內(nèi)表面積，設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為SA(cm2)，則表面殘留物限度L為10B／SA(mg／cm2)。12藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證化學(xué)殘留限度計(jì)算：12藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證12化學(xué)殘留限度計(jì)算：（續(xù)）②千分之一殘留限度的計(jì)算MTDa=清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量；Nb=清洗后產(chǎn)品的批量；MDDb=清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量；Sb=清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比(%w/w)。數(shù)據(jù)1/1000來源：一般認(rèn)為藥物的十分之一處方劑量是無效的。13藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證化學(xué)殘留限度計(jì)算：（續(xù)）②千分之一殘留限度的計(jì)算13藥品生13二、清潔方法的開發(fā)和設(shè)計(jì)：清潔方式選擇通常清潔方法分為:手工清潔（ManualCleaning）在線清潔（CleaningInPlace）在線清潔的特點(diǎn)：1.設(shè)備、容器、管道能夠自動進(jìn)行清洗；2.對容器采用噴林法清潔，對管道采用壓力法清潔；3.極少的手工操作，重復(fù)性高。14藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證二、清潔方法的開發(fā)和設(shè)計(jì)：清潔方式選擇通常清潔方法分為:1414二、清潔方法的開發(fā)和設(shè)計(jì):清潔劑的選擇1.清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易被清除。2.人用藥品注冊技術(shù)要求國際標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)會(ICH)在“殘留溶劑指南”中將溶劑分為3個級別，對其使用和殘留限度有明確的要求。3.隨著環(huán)境保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)的提高，還應(yīng)要求清潔劑對環(huán)境盡量無害或可被無害化處理。4.滿足以上要求的前提下應(yīng)盡量廉價。15藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證二、清潔方法的開發(fā)和設(shè)計(jì):清潔劑的選擇1.清潔劑應(yīng)能有效溶15二、清潔方法的開發(fā)和設(shè)計(jì):清潔劑的選擇（續(xù)）根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，對于水溶性殘留物，水是首選的清潔劑。不同批號的清潔劑應(yīng)當(dāng)有足夠的質(zhì)量穩(wěn)定性。因此不宜采用一般家用清潔劑，因其成分復(fù)雜、質(zhì)量波動較大且供應(yīng)商不公布詳細(xì)組份。因此，應(yīng)盡量選擇組份簡單、成分確切的清潔劑。根據(jù)殘留物和設(shè)備的性質(zhì)，企業(yè)還可自行配制成分簡單效果確切的清潔劑，如一定濃度的酸、堿溶液等。企業(yè)應(yīng)有足夠靈敏的方法檢測清潔劑的殘留情況，并有能力回收或?qū)U液進(jìn)行無害化處理。16藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證二、清潔方法的開發(fā)和設(shè)計(jì):清潔劑的選擇（續(xù)）根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，對16取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)：通常設(shè)備的取樣清潔驗(yàn)證中如何確定合適取樣方法和取樣點(diǎn)是驗(yàn)證方案的關(guān)鍵內(nèi)容之一，必須由合適的理由來確認(rèn)取樣點(diǎn)，此取樣點(diǎn)應(yīng)能夠代表設(shè)備的“最臟點(diǎn)”。（1）取樣方法的選擇直接表面擦拭淋洗液沖洗浸泡液取樣17藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)：通常設(shè)備的取樣清潔驗(yàn)證中如何確定合適17取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)：

擦拭取樣優(yōu)點(diǎn)：是能對最難清潔部位直接取樣，通過選擇適當(dāng)?shù)牟潦萌軇⒉潦霉ぞ吆筒潦梅椒ǎ蓪⑶逑催^程中未溶解的，已“干結(jié)”在設(shè)備表面或溶解度很小的物質(zhì)擦拭下來。檢驗(yàn)的結(jié)果能直接反映出各取樣點(diǎn)的清潔狀況。

擦拭取樣缺點(diǎn)：是很多情況下須拆卸設(shè)備后方能接觸到取樣部位，對取樣工具、溶劑、取樣人員的操作等都有一定的要求。18藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)：擦拭取樣優(yōu)點(diǎn)：是能18取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)：

淋洗取樣法優(yōu)點(diǎn)：是取樣面大，對不便拆卸或不宜經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能取樣。因此其適用于擦拭取樣不易接觸到的表面，尤其適用于設(shè)備表面平坦、管道多且長的的生產(chǎn)設(shè)備。

淋洗水取樣缺點(diǎn)：溶解與流體力學(xué)原理，當(dāng)溶劑不能在設(shè)備表面形成湍流進(jìn)而有效溶解殘留物時，或者殘留物不溶于水或“干結(jié)”在設(shè)備表面時，淋洗水就難以反映真實(shí)的情況。

19藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)：淋洗取樣法優(yōu)點(diǎn)：19取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)：（2）取樣點(diǎn)的確認(rèn)通常不可能擦拭設(shè)備的全部表面，因此應(yīng)該選擇設(shè)備的最差區(qū)域作為取樣點(diǎn)。這些區(qū)域應(yīng)在清潔難度和殘留水平方面代表著對清潔規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn)，例如料斗的底部、槳拌槳槳葉底部和閥門的周圍。20藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)：（2）取樣點(diǎn)的確認(rèn)20藥品生產(chǎn)清潔20三、清洗分析方法驗(yàn)證的內(nèi)容：專屬性線性范圍準(zhǔn)確度精密度（重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性）檢測限（LOD）和定量限（LOQ）藥品溶液的穩(wěn)定性21藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證三、清洗分析方法驗(yàn)證的內(nèi)容：專屬性21藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證21專屬性：

通常在進(jìn)行清潔分析時，即使活性成分的樣品（如：取樣棉簽、淋洗溶液）中的含量也很低，所以在進(jìn)行專屬性驗(yàn)證時無需考慮正常產(chǎn)品中的雜質(zhì)，降解產(chǎn)物的影響，只需考慮輔料及空白溶劑的影響。

22藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證專屬性：22藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證22專屬性的試驗(yàn)方法：1.預(yù)先按處方比例配制足夠量的輔料混合物，研磨均勻。2.按照試驗(yàn)方法配制一定濃度（濃度來自于：標(biāo)記化合物的理論限度濃度）的標(biāo)準(zhǔn)溶液。3.精密稱量同標(biāo)準(zhǔn)溶液中所用標(biāo)準(zhǔn)品成比例的輔料混合物，按照標(biāo)準(zhǔn)品溶液的配制方法配制。過濾后使用。23藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證專屬性的試驗(yàn)方法：1.預(yù)先按處方比例配制足夠量的輔料混合物，23專屬性的接受標(biāo)準(zhǔn)：1.應(yīng)當(dāng)證明潛在的干擾成分不會對方法的性能產(chǎn)生副作用。對于色譜檢測方法，要求證實(shí)雜質(zhì)之間、雜質(zhì)與主峰之間的分離度≥1.0。2.空白對照應(yīng)無干擾。24藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證專屬性的接受標(biāo)準(zhǔn)：1.應(yīng)當(dāng)證明潛在的干擾成分不會對方法的性能24線性與范圍：

線性是定量測定的基礎(chǔ)，所以定量清洗分析方法需要進(jìn)行線性驗(yàn)證而定性清洗分析方法無法進(jìn)行線性驗(yàn)證?？捎靡毁A備液經(jīng)精密稀釋或分別精密稱樣，制備一系列的供試品進(jìn)行測定，至少制備5個濃度（通常選取50%、80%、100%、120%和150%），另外需要將定量限加入到線性中。25藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證線性與范圍：25藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證25精密度：

1.重復(fù)性重復(fù)性系指在同樣的操作條件下，在較短時間間隔內(nèi)，由同一分析人員測定所得結(jié)果的接近程度。26藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證精密度：26藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證26精密度：重復(fù)性的評價：在方法規(guī)定的線性范圍內(nèi)至少測定9次（如3個濃度級別80%，100%和120%，或者30%，50%和100%；每個濃度級別測定3次）或者在100%的試驗(yàn)濃度，至少測定6次?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)：定量清洗分析方法驗(yàn)證時，活性成分的RSD≤10%。27藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證精密度：27藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證272.中間精密度：系指同一實(shí)驗(yàn)室不同日期、不同儀器、不同分析人員對同一樣品、采用同一方法處理樣品所得結(jié)果之間的接近程度。驗(yàn)證方法：同一樣品每位分析人員準(zhǔn)備6份進(jìn)樣測量，計(jì)算兩人之間的平均值的差異。

可接受限度：平行六份樣品的RSD≤10%，兩人之間的平均值之差的相對值≤10%。28藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證28藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證28準(zhǔn)確度試驗(yàn)：棉簽取樣回收率試驗(yàn)淋洗取樣回收率試驗(yàn)浸泡法取樣回收率試驗(yàn)29藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證準(zhǔn)確度試驗(yàn)：棉簽取樣回收率試驗(yàn)29藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證29清洗回收率：棉簽取樣方法驗(yàn)證

取樣棉簽種類、規(guī)格、品牌等；溶解用溶劑；取樣人員的操作；樣品的溶出。30藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證清洗回收率：棉簽取樣方法驗(yàn)證30藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證3031藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證31藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證31棉簽取樣方法清洗回收率準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的板材，如平整光潔的316L不銹鋼板；在鋼板上劃出100mm×100mm的區(qū)域；將5倍限度量的的待檢測物溶液，定量裝入校驗(yàn)的微量注射器；將其溶液盡量均勻的涂布100mm×100mm的區(qū)域內(nèi)；自然干燥或用電吹風(fēng)溫和的吹干不銹鋼板；32藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證棉簽取樣方法清洗回收率準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的板材，如平32棉簽取樣方法清洗回收率用選的的擦拭溶劑潤濕擦拭棉簽，按下圖所示進(jìn)行擦拭取樣；第一步第二步33藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證棉簽取樣方法清洗回收率用選的的擦拭溶劑潤濕擦拭棉簽，按下圖所3334藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證34藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證3435藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證35藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證35棉簽取樣清洗回收率重復(fù)以上規(guī)程3次；將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預(yù)定的溶劑5ml，超聲；依法分析，計(jì)算回收率和回收率的RSD36藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證棉簽取樣清洗回收率重復(fù)以上規(guī)程3次；36藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證36藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證培訓(xùn)課件37棉簽取樣方法清洗回收率總結(jié)：取樣過程需經(jīng)過驗(yàn)證，通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和檢驗(yàn)方法回收率結(jié)合進(jìn)行。接受標(biāo)準(zhǔn)：總回收率一般（企業(yè)可以根據(jù)實(shí)際情況確定）不低于70%，多次取樣回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于20%38藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證棉簽取樣方法清洗回收率總結(jié)：38藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證38淋洗法清洗回收率：淋洗溶劑選擇溶解度；同設(shè)備內(nèi)表面的相容性；易清除性；毒性；環(huán)境的危害性；獲取的難易性。39藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證淋洗法清洗回收率：淋洗溶劑選擇39藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證39清洗回收率——淋洗法淋洗溶劑或淋洗水的淋洗速度選擇：40藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證清洗回收率——淋洗法淋洗溶劑或淋洗水的淋洗速度選擇：40藥品40淋洗法清洗回收率試驗(yàn)方法：選擇同生產(chǎn)設(shè)備材質(zhì)相同的平板，劃出10cm*10cm區(qū)域，在該區(qū)域內(nèi)均勻涂抹一定量（取決于分析方法的測量范圍的下限乘以清洗所有溶液的體積）的標(biāo)記化合物，待干燥后，使用一定體積的淋洗溶劑，采用一定速度沖洗平板，收集全部淋洗液，如有必要可以重復(fù)清洗過程。待沖洗完成后，吸取一定體積的淋洗液進(jìn)行測試，并計(jì)算回收率。41藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證淋洗法清洗回收率試驗(yàn)方法：選擇同生產(chǎn)設(shè)41清洗回收率——淋洗法接受標(biāo)準(zhǔn)：回收率通常應(yīng)不低于95%；外觀檢查即清洗后的淋洗溶液樣品同淋洗前的淋洗液做視覺檢查，確定是否有顏色差異和異物存在；如果有上述現(xiàn)象發(fā)生，可直接判斷樣品不合格。注意：淋洗法樣品可對沖洗液直接檢測，也可對稀釋/濃縮后檢測。42藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證清洗回收率——淋洗法接受標(biāo)準(zhǔn)：42藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證42檢測限和定量限：檢測限系指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣中的被測物能被檢查的最小量；定量限系指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣中被測物能被準(zhǔn)確測定的最小量，其檢測結(jié)果應(yīng)具有一定準(zhǔn)確度和精密度。43藥品生產(chǎn)清潔驗(yàn)證檢測限和定量限：檢測限系指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣中的被測物43檢測限和定量限：1.信噪比法：該方法適用于出現(xiàn)噪音的分析方法。性噪