醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

MedicalGenetics

第十章單基因病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

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第十章【目標(biāo)要求】1．掌握分子病和先天性代謝缺陷病的概念；2．掌握主要的分子病的分子機(jī)制；3．掌握先天性代謝缺陷病的特征；4．熟悉先天性代謝缺陷病的分子機(jī)制；5．了解主要的分子病和先天性代謝缺陷病的臨床癥狀?！窘虒W(xué)內(nèi)容】1.分子病2.先天性代謝病【重點(diǎn)難點(diǎn)】常見(jiàn)的血紅蛋白病;血友病A,血友病B,結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病。【目標(biāo)要求】單基因病

(SingleGeneDisorder)疾病的發(fā)生由一對(duì)等位基因控制，叫單基因病。單基因病(SingleGeneDisorder)疾病根據(jù)缺陷蛋白對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的影響不同，通常把這類疾病分為兩類：分子?。╩oleculardisease)

先天性代謝缺陷(inbornerrorsofmetabolism)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件第一節(jié)分子病

分子病是指基因突變使蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)或合成的量異常直接引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。包括血紅蛋白病、血漿蛋白病、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病、受體(蛋白)病、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病、免疫球蛋白缺陷病等。第一節(jié)分子病分子病是指基因突變使蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)或合成Neel（1949）在研究一種呈常染色體隱性遺傳的鐮狀細(xì)胞貧血時(shí)，發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀的父母（雜合子）具有與患者相似的紅細(xì)胞形態(tài)異常，只是其程度較輕。同年，后來(lái)曾兩度獲得諾貝爾獎(jiǎng)的著名學(xué)者Pauling認(rèn)為這可能是由于血紅蛋白分子的缺陷所致，并提出了分子病（moleculardisease）這一概念。事實(shí)上隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)入分子醫(yī)學(xué)時(shí)代，許多非遺傳性疾病也列入到分子病之中。Neel（1949）在研究一種呈常染色體隱性遺傳的鐮狀細(xì)胞貧一、血紅蛋白病血紅蛋白（hemoglobin，Hb）分子合成異常引起的疾病稱血紅蛋白疾病（hemoglobinopathy）。分為：異常血紅蛋白病和地中海貧血(珠蛋白生成障礙性貧血)分子基礎(chǔ)都是珠蛋白基因的突變或缺陷所致。一、血紅蛋白病血紅蛋白（hemoglobin，Hb）分子合成全世界至少有1.5億人攜帶血紅蛋白病或地中海貧血的基因。血紅蛋白病在我國(guó)的總發(fā)生率為0.24%～0.33%。云南、貴州、廣東、廣西和新疆等地最高，α地中海貧血和β地中海貧血的發(fā)生率分別為2.64%和0.66%。全世界至少有1.5億人攜帶血紅蛋白病或地中海貧血的基因。（一）血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)及發(fā)育變化

1．血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)（一）血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)及發(fā)育變化

1．血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)血紅蛋白是血液中紅細(xì)胞攜帶、運(yùn)輸氧氣和二氧化碳的載體。它是一種結(jié)合蛋白，蛋白質(zhì)部分稱為珠蛋白（globin），輔基為血紅素，結(jié)構(gòu)為兩對(duì)單體（亞基）組成的球形四聚體，其中一對(duì)由兩條類α珠蛋白鏈（α鏈或ζ鏈）各結(jié)合一個(gè)血紅素組成；另一對(duì)由兩條類β珠蛋白鏈（ε、Aγ、Gγ、β、或δ鏈）各結(jié)合一個(gè)血紅素組成（如HbA為α2β2）。血紅蛋白是血液中紅細(xì)胞攜帶、運(yùn)輸氧氣和二氧化碳的載體。α鏈長(zhǎng)141個(gè)氨基酸，β鏈則由146個(gè)氨基酸組成。α鏈長(zhǎng)141個(gè)氨基酸，β鏈則由146個(gè)氨基酸組成。2．珠蛋白基因及其表達(dá)特點(diǎn)2．珠蛋白基因及其表達(dá)特點(diǎn)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件在人個(gè)體發(fā)育的不同階段，類α鏈和類β鏈的不同組合，構(gòu)成了人類常見(jiàn)的幾種血紅蛋白。

在人個(gè)體發(fā)育的不同階段，類α鏈和類β鏈的不同組合，構(gòu)成了人類出生后(特別是出生后6個(gè)月以上)：HbA—95％以上（A-adult）

HbA2—2％～3.5％

HbF—1.5％以下（F-fetus）出生后(特別是出生后6個(gè)月以上)：正常血紅蛋白正常血紅蛋白異常血紅蛋白異常血紅蛋白3、異常血紅蛋白的產(chǎn)生珠蛋白基因突變→肽鏈（類α鏈、類β鏈）結(jié)構(gòu)異常3、異常血紅蛋白的產(chǎn)生珠蛋白基因突變→（二）珠蛋白基因突變的類型

1．單個(gè)堿基替代（1）同義突變：（2）錯(cuò)義突變：（鐮狀細(xì)胞貧血，β鏈N端6Glu→Val）

（3）無(wú)義突變（4）終止密碼子突變（二）珠蛋白基因突變的類型

1．單個(gè)堿基替代2.移碼突變：指基因或編碼鏈中有非三倍數(shù)的堿基缺失或插入。如：HbTakβ鏈第147位終止密碼子UAA前插入2個(gè)堿基AC

2.移碼突變：指基因或編碼鏈中有非三倍數(shù)的堿基缺失或插入。3.密碼子缺失和插入：

組成密碼子的堿基缺失或插入一個(gè)或多個(gè)密碼子→肽鏈缺少或增加了部分氨基酸→結(jié)構(gòu)和功能異常3.密碼子缺失和插入：4．無(wú)義突變無(wú)義突變是指突變使正常密碼子變?yōu)榻K止密碼子，因此蛋白質(zhì)鏈的合成便提前終止，導(dǎo)致地中海貧血。例如HbMckees-Rock，其α鏈正常，β鏈縮短為144個(gè)氨基酸。原因是β基因第145位酪氨酸密碼子TAT突變成終止密碼子TAA（T→A），對(duì)應(yīng)的mRNA變化為UAU→UAA，使肽鏈合成提前終止。4．無(wú)義突變無(wú)義突變是指突變使正常密碼子變?yōu)榻K止密碼子，因此5．終止密碼子突變由于編碼終止密碼子（UAA、UAG或UGA）的DNA序列發(fā)生突變，珠蛋白鏈的合成就不在正常的位置上終止，而繼續(xù)合成至新的終止密碼子，因此生成了延長(zhǎng)的異常珠蛋白鏈。例如HbConstantSpring是由于α基因第142位終止密碼子TAA變?yōu)楣劝滨０访艽a子CAA（T→C），對(duì)應(yīng)的mRNA變化為UAA→CAA，結(jié)果α鏈合成完141個(gè)氨基酸時(shí)并不停止，而是繼續(xù)合成到下一個(gè)終止密碼子（173位）才終止，使α鏈延長(zhǎng)為172個(gè)氨基酸。該突變基因轉(zhuǎn)錄的mRNA不穩(wěn)定，易降解，導(dǎo)致α鏈合成減少，從而引發(fā)一種典型的非缺失型α地中海貧血。5．終止密碼子突變由于編碼終止密碼子（UAA、UAG或UGA6.基因缺失

珠蛋白的基因部分或全部缺失由于缺失的基因及部位不同，導(dǎo)致不同的珠蛋白肽鏈合成異常和不同類型的地中海貧血。6.基因缺失珠蛋白的基因部分或全部缺失醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件7．融合基因(突變)

融合突變的實(shí)質(zhì)是兩種不同基因局部片段的拼接。這種由兩種不同基因局部片段拼接而成的DNA片段稱為融合基因，它們可編碼融合蛋白。7．融合基因(突變)

融合突變的實(shí)質(zhì)是兩種不同基因局部片段的例如HbLepore，其α鏈結(jié)構(gòu)正常，但非α鏈?zhǔn)怯搔暮挺骆溸B接而成，其N端象δ鏈，C端象β鏈，稱δ-β鏈。與此相反，另一種融合鏈的異常血紅蛋白Hbanti-Lepore，其N端象β鏈，C端象δ鏈，稱為β-δ鏈。這是由于染色體的錯(cuò)誤聯(lián)合和不等交換，形成了融合基因δ-β和β-δ，合成了融合鏈的異常血紅蛋白。β和δ基因的融合意味著β基因的減缺，合成β鏈減少，表現(xiàn)為β地中海貧血的臨床癥狀。例如HbLepore，其α鏈結(jié)構(gòu)正常，但非α鏈?zhǔn)怯搔暮挺骆溼t(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件（三）常見(jiàn)的血紅蛋白病

1．常見(jiàn)的異常血紅蛋白（?。?/p>

我國(guó)異常血紅蛋白的發(fā)生率為0.24%～0.33%，以廣西、廣東、云南、貴州和新疆等地最高。（三）常見(jiàn)的血紅蛋白病

1．常見(jiàn)的異常血紅蛋白（?。?）鐮狀細(xì)胞貧血

（sicklecellanemia,AR）

是因β珠蛋白基因缺陷所引起的一種疾病，呈常染色體隱性遺傳?；颊擀轮榈鞍谆虻牡?位密碼子由正常的GAG突變?yōu)镚TG（A→T），使其編碼的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸變成了纈氨酸，形成HbS。

（1）鐮狀細(xì)胞貧血

（sicklecellanemia醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件鐮型紅細(xì)胞鐮型紅細(xì)胞鐮型紅細(xì)胞鐮型紅細(xì)胞醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件雜合子檢出：重組DNA技術(shù)雜合子檢出：重組DNA技術(shù)（2）血紅蛋白M病

(HemoglobinMDisease，HbM，AD)即高鐵血紅蛋白癥正常血紅蛋白（HbA）血紅素中的鐵原子與珠蛋白鏈上特定的組氨酸連接（α87His，β92His）和作用（α58His，β63His），保證二價(jià)鐵離子（Fe2+）的穩(wěn)定，以便結(jié)合氧。（2）血紅蛋白M病(HemoglobinMDiseas血紅蛋白M（HbM）患者的珠蛋白基因中，由于上述某個(gè)氨基酸的密碼子發(fā)生堿基置換，使珠蛋白鏈與鐵原子連接或作用的有關(guān)氨基酸發(fā)生替代，導(dǎo)致部分血紅素的二價(jià)鐵離子（Fe2+）變成高價(jià)鐵離子（Fe3+），形成高鐵血紅蛋白（methemoglobin），影響攜氧能力，使組織細(xì)胞供氧不足，產(chǎn)生紫鉗癥狀。血紅蛋白M病呈常染色體顯性遺傳，雜合子HbM的含量通常在30％以內(nèi)，可出現(xiàn)紫鉗癥狀。血紅蛋白M（HbM）患者的珠蛋白基因中，由于上述某個(gè)氨基酸的2．地中海貧血

（珠蛋白生成障礙性貧血）

患者由于某種或某些珠蛋白鏈合成速率降低，造成一些肽鏈缺乏，另一些肽鏈相對(duì)過(guò)多，出現(xiàn)肽鏈數(shù)量的不平衡，導(dǎo)致溶血性貧血，稱為地中海貧血（thalassemia）。（世界地貧日5月8日）按照合成速率降低的珠蛋白鏈類型，可以把地中海貧血區(qū)分為多種不同的類型：α珠蛋白鏈合成減缺的稱為α地中海貧血，β鏈合成減缺的稱為β地中海貧血，γ鏈合成減缺的稱為γ地中海貧血,δ和β鏈合成減缺的稱為δβ地中海貧血，以此類推。2．地中海貧血

（珠蛋白生成障礙性貧血）患者由于某種或某醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件(1)α地中海貧血(α珠蛋白生成障礙性貧血,α-Thalassemia,常染色體不完全顯性或ID)該病在我國(guó)相當(dāng)常見(jiàn)，尤其在南方，發(fā)生率為2.64%。廣東地區(qū)α地貧攜帶者頻率為9.6%。因此，α地中海貧血已成為一個(gè)較嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題。根據(jù)臨床表現(xiàn)，本病可分成不同的類型。不同類型的α地中海貧血患者，體內(nèi)缺失（或缺陷）的α基因數(shù)目各不相同，缺失的α基因越多，病情越嚴(yán)重。(1)α地中海貧血(α珠蛋白生成障礙性貧血,α-Thaα基因的表現(xiàn)：一條16號(hào)染色體上缺失一個(gè)α基因------α+一條16號(hào)染色體上缺失兩個(gè)α基因------α0一條16號(hào)染色體上沒(méi)有缺失α基因------αAα基因的表現(xiàn)：一條16號(hào)染色體上缺失一個(gè)α基因------α兩種α地貧基因可組成不同的綜合癥①HbBart’s胎兒水腫綜合癥（α0/α0）或（--/--）

②血紅蛋白H?。é?/α+）或（--／-α）

③標(biāo)準(zhǔn)型（輕型）α地中海貧（α0/αA）、

（

α+/α+）或者（--／αα）、（-α/-α）

④靜止型α地中海貧血（α+/αA）或（-α／αα）兩種α地貧基因可組成不同的綜合癥①HbBart’s胎兒水醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件血紅蛋白H?。é?/α+）或（--／-α）

α0地中海貧血基因和α+地中海貧血基因的雙重雜合子

H包涵體血紅蛋白H病（α0/α+）或（--／-α）

α0地中海貧血α地中海貧血的分子機(jī)制：

缺失型非缺失型α地中海貧血的分子機(jī)制：缺失型α+地貧：缺失α2基因（左側(cè)缺失）缺失α2基因的3’端和α1基因的5’端（右側(cè)缺失，形成融合基因）

α0地貧：缺失區(qū)域包括ζ、ψζ、ψα1、α2

及α1基因缺失型α+地貧：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件非缺失型包括剪接接頭缺失型、高度不穩(wěn)定α鏈變異型、移碼突變、無(wú)義突變、mRNA加尾信號(hào)突變型、終止密碼突變非缺失型包括剪接接頭缺失型、高度不穩(wěn)定α鏈變異型、移碼突變、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件(2)β地中海貧血(β珠蛋白生成障礙性貧血,β-Thalassemia,AR或ID）：是一組以血紅蛋白β珠蛋白肽鏈（β鏈）合成減少（β+）或缺失（β0）為特征的遺傳性血液病。該病在世界范圍內(nèi)廣為流行，好發(fā)于地中海沿岸國(guó)家和地區(qū)，如意大利、希臘、馬耳他、塞浦路斯等，以及東南亞各國(guó)的廣大地區(qū)。我國(guó)β地中海貧血的發(fā)生率為0.66%。廣東地區(qū)β地貧攜帶者頻率為3.5%。(2)β地中海貧血(β珠蛋白生成障礙性貧血,β-Thaβ基因的表現(xiàn)：完全不能合成β鏈---------β0地貧能部分合成β鏈（約為正常的5%~30%）-----------β+地貧β鏈能正常合成------βAβ基因的表現(xiàn)：完全不能合成β鏈---------β0地兩個(gè)β地貧基因可組成不同的綜合癥：

四種

①重型β地中海貧血（β0/β0及

β0/β+）：嚴(yán)重溶血性貧血

②中間型β地中海貧血（β+/β+及

β+/δβ+）：表型介于重型和輕型之間

③輕型β地中海貧血（β0/βA及

β+/βA）：輕度貧血兩個(gè)β地貧基因可組成不同的綜合癥：四種醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件④胎兒血紅蛋白持續(xù)存在癥（hereditarypersistenceoffetalhemoglobin,HPFH）是由于出生后γ珠蛋白鏈的合成不能轉(zhuǎn)變?yōu)棣轮榈鞍祖湹暮铣桑瑢?dǎo)致γ珠蛋白鏈過(guò)量持續(xù)合成。兩個(gè)分子的α珠蛋白與兩個(gè)分子的γ珠蛋白形成HbF，一直保持高HbF至終身。因γ珠蛋白鏈實(shí)質(zhì)性的增加，彌補(bǔ)了β或δ珠蛋白鏈的不足，使血紅蛋白四聚體兩條α鏈和兩條非α鏈之間保持平衡，HbF補(bǔ)償了HbA的缺陷，所以HPFH患者一般無(wú)明顯的臨床癥狀和血液學(xué)改變。④胎兒血紅蛋白持續(xù)存在癥（hereditarypersisHPFH的雜合子的HbF為17-35%，比地貧雜合子的HbF更高，后者一般為17%-18%。類珠蛋白基因簇發(fā)生缺失或點(diǎn)突變導(dǎo)致基因高表達(dá)是某些HPFH方式的分子基礎(chǔ)。HPFH的雜合子的HbF為17-35%，比地貧雜合子的Hb醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件β地中海貧血的分子機(jī)制：

（單個(gè)堿基取代、個(gè)別堿基插入或缺失）

無(wú)功能mRNA突變型

RNA加工障礙突變型轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)突變型

RNA降解信號(hào)突變型β地中海貧血的分子機(jī)制：

（單個(gè)堿基取代、個(gè)別堿基插入或缺醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件（3）β地中海貧血合并α地中海貧血

（β-thalassemiacompoundwith

α-thalassemia）

癥狀往往會(huì)減輕。可能是由于α和β珠蛋白鏈的同時(shí)減少使血紅蛋白四聚體兩條α鏈和兩條非α鏈之間趨向平衡，使體內(nèi)的無(wú)效造血情況減輕，臨床癥狀也隨之減輕。（3）β地中海貧血合并α地中海貧血

（β-thalasse（4）X連鎖地中海貧血/智力發(fā)育遲滯綜合癥

（X-linked-thalassemia/mentalretardation）由于ATR-X基因突變所引起的一系列臨床表現(xiàn)，包括：地中海貧血、智力發(fā)育遲滯、尿道和生殖器官發(fā)育異常及性反轉(zhuǎn)等。（4）X連鎖地中海貧血/智力發(fā)育遲滯綜合癥

（X-linkeX連鎖地中海貧血/智力發(fā)育遲滯綜合癥

X連鎖地中海貧血/智力發(fā)育遲滯綜合癥

二、血漿蛋白病血漿蛋白?。╬lasmaproteindisease）是血漿蛋白遺傳性缺陷所引起的一組疾病。在血漿蛋白病中以血友病較常見(jiàn)。血友?。╤emophilia）是一類遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，包括：血友病A（即血友病甲，又稱凝血因子Ⅷ缺乏癥，即傳統(tǒng)所稱的血友?。Ｑ巡（即血友病乙，又稱凝血因子Ⅸ缺乏癥、PTC缺乏癥）。第Ⅺ凝血因子缺乏癥（血友病C，即血友病丙、PTA缺乏癥）。血管性假性血友病。二、血漿蛋白病血漿蛋白?。╬lasmaproteindi（一）血友病A

血友病A（hemophiliaA，OMIM：#306700）是血漿中凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏所致X連鎖遺傳的凝血缺陷疾病。男性發(fā)生率較高（1／6000），約占血友病總數(shù)的85％。（一）血友病A血友病A（hemophiliaA，OMI血友病A在臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)自發(fā)性或輕微損傷后出血不止和出血引起的壓迫癥狀和并發(fā)癥；一般多為緩慢持續(xù)性出血，大出血罕見(jiàn)。出血部位廣泛，體表和體內(nèi)任何部分均可出血，可累積皮膚、粘膜、肌肉或器官等，關(guān)節(jié)多次出血可導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形，顱內(nèi)出血可導(dǎo)致死亡。血友病A在臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)自發(fā)性或輕微損傷后出血不止和出醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件臨床表型：重型：出生后即發(fā)病，“自發(fā)性”肌肉、關(guān)節(jié)出血中間型：發(fā)病年齡較早，出血傾向較明顯輕型：發(fā)病年齡較晚，無(wú)自主性出血，關(guān)節(jié)、肌肉出血較少臨床表型：重型：出生后即發(fā)病，“自發(fā)性”肌肉、關(guān)節(jié)出血醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件凝血因子Ⅷ是一個(gè)復(fù)合分子，由3種成分構(gòu)成：①抗血友病球蛋白（ⅧAHG）；②Ⅷ因子相關(guān)抗原（ⅧAg）；③促血小板粘附血管因子（vonWillebrand因子，ⅧVWF）。凝血因子Ⅷ是一個(gè)復(fù)合分子，由3種成分構(gòu)成：ⅧAHG是一條含有2332個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈，相對(duì)分子量為330000，是目前所知的人類最大的糖蛋白之一。ⅧAHG在體內(nèi)由肝臟生成，其生理功能是在內(nèi)源性凝血系統(tǒng)中，在Ca2+及磷酸酯的存在下，以輔酶形式參與FⅨa對(duì)FX的激活。血友病A是因ⅧAHG遺傳性缺乏所致。ⅧAHG基因位于Xq28，長(zhǎng)約186kb，幾乎占X染色體的0.1％，由26個(gè)外顯子和25個(gè)內(nèi)含子組成。ⅧAHG是一條含有2332個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈，相對(duì)分子量為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件突變基因檢測(cè)：

DNA印記雜交技術(shù)PCR-RFLP技術(shù)變性梯度凝膠電泳（DGGE）法RNA酶裂解法PCR-SSCP（單鏈構(gòu)象多態(tài)性）法突變基因檢測(cè)：DNA印記雜交技術(shù)（二）血友病B（HemophiliaB，OMIM：#306900，XR）

這是凝血因子Ⅸ即血漿凝血活酶成分(plasmathromboplastincomponent，PTC)的遺傳性缺乏或其凝血功能降低而導(dǎo)致的出血性疾病。其臨床癥狀與血友病A基本相同。血友病B發(fā)生率為1/10萬(wàn)～1.5/10萬(wàn)，占血友病類疾病總數(shù)的15%～20%。（二）血友病B（HemophiliaB，OMIM凝血因子Ⅸ(簡(jiǎn)稱FⅨ)是一種相對(duì)分子質(zhì)量(分子量)為56000的糖蛋白，其含糖量約占整個(gè)分子的17％。FⅨ是一種維生素K依賴的凝血因子，主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生，并在肝內(nèi)經(jīng)過(guò)一系列酶修飾成為成熟的FⅨ，然后再被分秘到血液中，以酶原的形式存在。在人體內(nèi)源性凝血途徑中，活化的FⅨ與FⅧ、磷脂和鈣離子相互作用，形成復(fù)合物，它能使因子Ⅹ轉(zhuǎn)變成活化的因子Ⅹ(FⅩa)，促進(jìn)凝血酶生成，從而在凝血過(guò)程中起重要作用。凝血因子Ⅸ(簡(jiǎn)稱FⅨ)是一種相對(duì)分子質(zhì)量(分子量)為560人類FⅨ基因定位于Xq27.1-q27.2，全長(zhǎng)35kb，由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成。完整的人FⅨ基因的cDNA長(zhǎng)度為2802bp，編碼序列的長(zhǎng)度為1383bp，成熟的FⅨ由415個(gè)氨基酸構(gòu)成。人類FⅨ基因定位于Xq27.1-q27.2，全長(zhǎng)35kb，由不同突變導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)：

大片段基因缺失→血漿中FⅨ抗原水平甚低或完全沒(méi)有→嚴(yán)重的血友病B點(diǎn)突變：無(wú)義突變→重型血友病B

錯(cuò)義突變→不同程度的血友病不同突變導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)：大片段基因缺失→血漿中FⅨ抗醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件突變基因檢測(cè)：

應(yīng)用各種限制酶和FⅨ基因探針進(jìn)行DNA分析，可以對(duì)血友病B進(jìn)行基因診斷。Southern印跡雜交分析------大片段缺失一般采用RFLPs連鎖分析法突變基因檢測(cè)：應(yīng)用各種限制酶和FⅨ基因探針進(jìn)行DNA分析，中國(guó)復(fù)旦大學(xué)遺傳學(xué)研究所和第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院經(jīng)過(guò)多年的努力成功地將人的FⅨcDNA轉(zhuǎn)入血友病B患者的皮膚或纖維細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)擴(kuò)增及安全鑒定，再以此治療血友病B患者，使患者的FⅨ凝血活性與抗原均升高，臨床出血癥狀得到改善。這為中國(guó)基因治療血友病B奠定了基礎(chǔ)。中國(guó)復(fù)旦大學(xué)遺傳學(xué)研究所和第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院經(jīng)過(guò)多年的（三）凝血因子Ⅺ缺乏癥（血友病C

，HemophiliaC，AD或AR）又稱血漿凝血活酶前質(zhì)（PTA）缺乏癥。（

OMIM：#612416）遺傳方式為常染色體顯性或隱性遺傳，F(xiàn)11基因定位于4q35.2，至2017年3月止有1280種突變。本病癥狀較血友病A和血友病B輕。（三）凝血因子Ⅺ缺乏癥（血友病C，Hemophilia三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病是指構(gòu)成細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)和骨架的蛋白的遺傳性缺陷所導(dǎo)致的一類疾病。

包括：膠原旦白病(inherited

disordersofcollagen)、肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(musculardystrophy)等。

三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病是指構(gòu)成細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)和骨架的蛋白的遺傳性（一）肌營(yíng)養(yǎng)不良（MuscularDystrophy)

Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD，XR）或假肥大型(pseudohypertrophic)肌營(yíng)養(yǎng)不良癥Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（BMD,XR）或良性假肥大型(pseudohypertrophic)肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（一）肌營(yíng)養(yǎng)不良（MuscularDystrophy)D醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchennemusculardystrophy，DMD）為Ｘ連鎖隱性遺傳，因此患者都為男孩，群體研究顯示平均每3500個(gè)男嬰中就有一例DMD患者，其中2/3為遺傳，1/3為新突變。本病起病年齡3～5歲，初始癥狀表現(xiàn)為爬樓梯困難，特殊的爬起站立姿勢(shì)；12歲左右時(shí)已無(wú)法行走；一般于20歲左右死于呼吸衰竭和心力衰竭。Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchennemuscu醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良（BMD）癥狀較DMD輕，患者可活過(guò)生育期，從而將致病基因傳給子代。平均每30000個(gè)男嬰中就有一例BMD患者。BMD和DMD屬于同一種基因的同一類型的突變，但BMD缺失的范圍比較小，肌細(xì)胞內(nèi)尚能合成一定量的dystrophin。Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良（BMD）癥狀較DMD輕，患者可活過(guò)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件DMD和BMD基因及其突變類型：

DMD基因：定位于Xp21.2，全長(zhǎng)約2500kb，含80個(gè)外顯子，編碼427kd的多肽鏈-dystrophin5′端或中央?yún)^(qū)缺失突變→dystrophin無(wú)法合成（DMD）或合成量降低（BMD）DMD和BMD基因及其突變類型：

DMD基因：定位于Xp21醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件（二）膠原蛋白病

（InheritedDisordersofCollagen）也稱為“結(jié)締組織遺傳病”，主要包括1.成骨不全（osteogenesisimperfecta或OI，AD）2.Ehlers-Danlos綜合癥（Ehlers-Danlossyndrome或EDS，ADorAR）也叫皮膚彈性過(guò)度綜合征（二）膠原蛋白病

（InheritedDisorders膠原（Collagen）不溶性纖維形蛋白質(zhì)；含量最豐富的蛋白質(zhì)（20%以上）；膠原蛋白分子由三條相同或不同的α多肽鏈（α1、α2、α3）組成。α鏈的氨基酸殘基約有1000個(gè)，特點(diǎn)是甘氨酸、脯氨酸及羥脯氨酸豐富，不含或很少含有色氨酸、酪氨酸及甲硫氨酸。類型：10多種，分別具有不同的化學(xué)及免疫學(xué)特性，是不同結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物。膠原（Collagen）不溶性纖維形蛋白質(zhì)；膠原基因定位：Proα1(Ⅰ)：17q21.3-q22Proα2(Ⅰ)：7q21-q22.1Proα1(Ⅱ)：12q14.3Proα1(Ⅲ)：2q21-q32.3Proα1(Ⅳ)、Proα2(Ⅳ)：13q34Proα2(Ⅴ)：2q31-q32.3Proα1(Ⅵ)、Proα2(Ⅵ)：21q22.3Proα3(Ⅵ)：2q37膠原基因定位：Proα1(Ⅰ)：17q21.3-q22Ⅰ型膠原分布很廣，主要存在于皮膚、肌腱和韌帶中，具有很強(qiáng)的抗壓能力。Ⅱ型膠原的分布局限于透明軟骨、椎骨髓髓核及玻璃體中，具有較強(qiáng)的抗壓能力。Ⅲ型膠原廣泛分布于伸展性較大的組織，如結(jié)締組織、血管壁及胎盤(pán)等處。Ⅳ型膠原由2條α1鏈和1條α2鏈組成，再聚合成交叉結(jié)構(gòu)的巨分子，主要分布于各種基膜之中。Ⅰ型膠原分布很廣，主要存在于皮膚、肌腱和韌帶中，具有很強(qiáng)的抗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原合稱間質(zhì)膠原（interstitialcollagen）。Ⅰ型膠原主要由2條α1鏈和1條α2鏈組成，Ⅱ、Ⅲ型膠原都由3條α1鏈組成。3條α鏈均以右手超螺旋結(jié)構(gòu)盤(pán)繞在一起形成原膠原分子，由原膠原分子組合成原纖維或微原纖維，再由原纖維粘合成膠原纖維。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原合稱間質(zhì)膠原（interstitialco醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件膠原（collagen）在不同的組織中分別由成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和某些上皮細(xì)胞合成分泌。膠原（collagen）在不同的組織中分別由成纖維細(xì)胞、平滑醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件1．成骨不全

（osteogenesisimperfecta，OI）成骨不全（OMIM：166200）是一組因Ⅰ型膠原異常而引起的遺傳異質(zhì)性疾?。ˋDorAR），患者表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、易骨折并伴有骨骼畸形等癥狀。該病的患病率約為1／15000，是最常見(jiàn)的一種常染色體顯性遺傳病。成骨不全有多種類型，較常見(jiàn)的是Ⅰ型以及Ⅱ型成骨不全。1．成骨不全

（osteogenesisimperfec醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件Ⅰ型成骨不全又稱為藍(lán)色鞏膜綜合征病變累及骨骼、肌腱、韌帶、筋膜、牙本質(zhì)及鞏膜等，主要臨床癥狀為骨質(zhì)疏松致脆性增加而易反復(fù)骨折，鞏膜呈藍(lán)色，關(guān)節(jié)可過(guò)度活動(dòng)而易于受傷并導(dǎo)致肢體畸形，牙齒生長(zhǎng)不齊、畸形。伴傳導(dǎo)性耳聾。多在青春期后發(fā)病。本病重癥者矮小，X線顯示多發(fā)生骨痂。Ⅰ型成骨不全又稱為藍(lán)色鞏膜綜合征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件Ⅰ型成骨不全基因定位于17q21.3-q22以及7q22.1，病因?yàn)槟z原基因各種點(diǎn)突變導(dǎo)致的膠原成熟缺陷。例如α1鏈膠原基因COL1Al即膠原蛋白第178位氨基酸殘基第1個(gè)堿基發(fā)生了G→T的單堿基替換，導(dǎo)致甘氨酸被半胱氨酸替代。Ⅰ型成骨不全基因定位于17q21.3-q22以及7q22.1醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件

Ⅱ型成骨不全又稱先天性致死性成骨不全其臨床癥狀比Ⅰ型成骨不全嚴(yán)重得多，表現(xiàn)為長(zhǎng)骨短寬，宮內(nèi)即可因骨質(zhì)疏松、發(fā)脆而引起四肢、肋骨多發(fā)性骨折；藍(lán)色鞏膜；耳硬化性聾；身材矮小，患者一般為死胎或生后早期死亡。存活者伴有進(jìn)行性腦積水，長(zhǎng)骨囊性變。Ⅱ型成骨不全又稱先天性致死性成骨不全醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件Ⅱ型成骨不全的膠原基因突變比Ⅰ型更復(fù)雜、多見(jiàn)，主要涉及α1鏈膠原基因COL1A1和α2鏈膠原基因COL1A2上的甘氨酸密碼子點(diǎn)突變或重排。例如COL1A1即α1鏈94位上的甘氨酸被半胱氨酸替代，導(dǎo)致了Ⅱ型成骨不全表型。Ⅱ型成骨不全的膠原基因突變比Ⅰ型更復(fù)雜、多見(jiàn)，主要涉及α1鏈2．Ehlers-Danlos綜合征（Ehlers-Danlossyndrome，EDS）或皮膚彈性過(guò)度綜合征包括各種臨床亞型（OMIM：130050）：EDSⅠ～EDSⅨ等，有的呈常染色體顯性遺傳，有的為常染色體隱性遺傳（AD或AR，遺傳異質(zhì)性），患病率約為1/5000，其中EDSⅣ型病情最為嚴(yán)重。典型的Ehlers-Danlos綜合征癥狀是皮膚可過(guò)度伸展，柔軟脆弱易碎；皮膚受傷后愈合差，形成特殊的“香煙紙”疤；關(guān)節(jié)亦可過(guò)度伸展，導(dǎo)致髖、肩、肘、膝或鎖骨關(guān)節(jié)易于脫位和受傷。2．Ehlers-Danlos綜合征（Ehlers-Danl醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件分子病因：

Ⅰ型：編碼Ⅴ型膠原纖維的α1鏈膠原基因COL5A1、COL5A2突變Ⅳ型：COL3A1基因突變Ⅵ型：賴氨酰羥化酶基因突變Ⅶa型：COL1A1缺陷Ⅶb型：COL1A2缺陷Ⅶc型：前膠原N-肽酶缺陷分子病因：Ⅰ型：編碼Ⅴ型膠原纖維的α1鏈膠原基因COL5四、受體蛋白病(ReceptorDisease)受體是位于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)的一類具有特殊功能的蛋白質(zhì)，由于這類蛋白的遺傳性缺陷導(dǎo)致的疾病稱為受體病（receptordisease）。20世紀(jì)70年代Goldstein和Brown曾對(duì)家族性高膽固醇血癥(familialhypercholesterolemia，F(xiàn)H）（OMIM：606945)細(xì)胞膜上低密度脂蛋白受體（LDLR）作了深入的研究。四、受體蛋白病(ReceptorDisease)受體是位在正常情況下，LDL與細(xì)胞膜上的LDL受體結(jié)合，通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，被溶酶體吞噬，為溶酶體酸性水解酶水解，釋放出游離膽固醇。游離膽固醇在細(xì)胞內(nèi)可激活脂酰輔酶A，將游離膽固醇脂化；游離膽固醇同時(shí)可抑制細(xì)胞內(nèi)的β-羥基-β-甲基戊二酰輔酶A還原酶，從而減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成。在正常情況下，LDL與細(xì)胞膜上的LDL受體結(jié)合，通過(guò)內(nèi)吞作用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件正常情況下高膽固醇水平的三種不同效應(yīng)：

1、抑制HMG-CoA還原酶（β-羥基-β-甲基戊二酰輔酶A還原酶）2、激活A(yù)CAT酶（脂酰輔酶A：膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶，fattyacylCoA：cholesterolacyltransferase）3、抑制受體基因的轉(zhuǎn)錄→抑制新受體的合成正常情況下高膽固醇水平的三種不同效應(yīng)：1、抑制HMG-CoFH的病因本病患者由于LDL受體缺陷，致使血漿中的LDL不能進(jìn)入細(xì)胞，并使細(xì)胞內(nèi)膽固醇的反饋抑制解除，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成增加并進(jìn)入血漿，加重血漿膽固醇的堆積。FH的病因本病患者由于LDL受體缺陷，致使血漿中的LDL不能LDLR基因定位于19p13.1-p13.3，長(zhǎng)約45kb，由18個(gè)外顯子和17個(gè)內(nèi)含子組成。每個(gè)外顯子與LDLR功能區(qū)之間有著密切的對(duì)應(yīng)關(guān)系。LDLR基因定位于19p13.1-p13.3，長(zhǎng)約45kb醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件對(duì)FH病人的LDLR基因進(jìn)行分析，目前已發(fā)現(xiàn)至少有150種不同的基因突變，包括核苷酸的取代、缺失、插入等，其中以缺失最為多見(jiàn)，它涉及到除外顯子6以外的所有其他外顯子。缺失長(zhǎng)度從3bp到13kb不等，累及LDLR且所有的功能區(qū)。各種突變均會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞表面有功能的LDLR數(shù)量減少，使得LDL發(fā)生障礙，造成血液中LDL含量大幅度升高。對(duì)FH病人的LDLR基因進(jìn)行分析，目前已發(fā)現(xiàn)至少有150種不醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件基因突變的后果有五類：無(wú)受體合成合成后轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面的過(guò)程缺陷受體與LDL的結(jié)合缺陷內(nèi)運(yùn)過(guò)程缺陷在被凹聚集過(guò)程缺陷突變所產(chǎn)生的細(xì)胞效應(yīng)有四種：受體缺陷細(xì)胞內(nèi)膽固醇的反饋抑制解除細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成增高血液及細(xì)胞內(nèi)膽固醇堆積而致病基因突變的后果有五類：無(wú)受體合成醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件患者由于膽固醇沉積而出現(xiàn)黃瘤(xanthoma)。且隨年齡增長(zhǎng)而日益嚴(yán)重。一般較早出現(xiàn)角膜弓(老人環(huán))(arcuscorneae)和冠心病。純合子患者病情則更為嚴(yán)重，可在兒童期即發(fā)生冠心病，5～30歲即出現(xiàn)心絞痛(anginapectoris)和心肌梗死(myocardinfraction)的癥狀，可能驟死?；颊哂捎谀懝檀汲练e而出現(xiàn)黃瘤(xanthoma)。且隨年齡增醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件FH患者多為雜合子，發(fā)生頻率約為1／500，所產(chǎn)生的LDLR是正常人的40％，血漿總膽固醇為7.8～10.4mmol／L(300~400mg／dl)。FH純合子較為罕見(jiàn)，頻率在1／100萬(wàn)左右，產(chǎn)生的受體只有正常人的10％，血漿總膽固醇可高達(dá)15.6~31.2mmol/L(600～1200mg/dl)。FH患者多為雜合子，發(fā)生頻率約為1／500，所產(chǎn)生的LDLR防治：(1)基因診斷(2)藥物治療：藥物Compacton(ML-236B)－－為HMG-CoA還原酶的競(jìng)爭(zhēng)抑制，與消膽胺(膽酸的多價(jià)整合劑)聯(lián)合應(yīng)用。(3)基因治療防治：五、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病由于膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳缺陷導(dǎo)致的疾病稱為膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病。囊性纖維化?。ɑ驑幼儯?cysticfibrosis,CF，AR)胱氨酸尿癥(cystinuria,AR)先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良癥(congenitalglucose-galactosemalabsorption,AR)等五、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病由于膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳缺陷導(dǎo)致的疾病稱為膜轉(zhuǎn)運(yùn)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件（一）囊性纖維化?。–F）(OMIM：219700)CF基因：7q31，全長(zhǎng)250kb，27個(gè)外顯子，26個(gè)內(nèi)含子，編碼1480個(gè)氨基酸殘基，約170kd的膜整合蛋白----CF越膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白（CFTR）CFTR：Cl-

通道蛋白兩個(gè)重復(fù)區(qū)域（6個(gè)越膜區(qū)，1個(gè)核苷酸結(jié)合折疊區(qū)），通過(guò)一個(gè)細(xì)胞質(zhì)區(qū)域相連接-----調(diào)節(jié)域（regulatorydomain)（一）囊性纖維化?。–F）(OMIM：219700)CF基因醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)：

全身外分泌腺細(xì)胞分泌黏液不能及時(shí)清除

→積滯在導(dǎo)管和腺泡中→阻塞和感染累及呼吸道消化道汗腺男性患者伴先天性雙側(cè)輸精管缺如發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)：全身外分泌腺細(xì)胞分泌黏液不能及時(shí)清除CFTR基因的突變類型微小缺失插入錯(cuò)義突變無(wú)義突變剪接突變CFTR基因的突變類型微小缺失醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件（二）胱氨酸尿癥(cystinuria,AR)(OMIM：220100)胱氨酸尿(cystinuria)是腎小管對(duì)四種氨基酸：即胱氨酸(cystine)、賴氨酸(lysine)、精氨酸(arginine)和鳥(niǎo)氨酸(omithine)的轉(zhuǎn)運(yùn)存在特異性的缺陷，使腎小管對(duì)腎小球?yàn)V出液中這四種氡基酸的重吸收出現(xiàn)障礙，故患者血漿中這四種氨基酸的水平低于正常值，而在尿液中這四種氨基酸的水平增高。由于這四種氨基酸中賴氨酸、精氨酸和鳥(niǎo)氨酸均極易溶于水，而胱氨酸較不易溶于水，所以當(dāng)患者每天排出量在0.5-1.0g胱氨酸時(shí)，尿中的濃度即達(dá)到飽和，胱氨酸會(huì)從尿液中析出，形成結(jié)晶。（二）胱氨酸尿癥(cystinuria,AR)(O胱氨酸尿患者的小腸粘膜上皮細(xì)胞的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)也有類似異常?；颊咴谏L(zhǎng)發(fā)育上通常沒(méi)有任何營(yíng)養(yǎng)性的異常。主要的臨床癥狀是尿路結(jié)石，可由此引起尿路感染和絞痛。胱氨酸尿患者的小腸粘膜上皮細(xì)胞的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)也有類似異常。胱氨酸尿至少涉及三個(gè)不同的異常等位基因，各以一種特異的方式影響主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，呈現(xiàn)三種不同的臨床類型：①Ⅰ型純合子患者其四種氨基酸排泄量均增加，雜合子和正常純合子的四種氨基酸排泄量均正常?；颊叩男∧c上皮對(duì)四種氨基酸均不吸收，屬于常染色體隱性遺傳；②Ⅱ型純合子患者其四種氨基酸排泄量也均增加，雜合子的胱氨酸和賴氨酸排泄量有少量增加，正常純合子四種氨基酸的排泄量正常。純合子患者小腸上皮對(duì)四種氨基酸有少量攝取。此型呈現(xiàn)為不完全顯性遺傳；③Ⅲ型和Ⅱ型相似，亦為不完全顯性遺傳，其純合子患者小腸上皮對(duì)氨基酸的吸收較為正常，但低于正常人群。胱氨酸尿至少涉及三個(gè)不同的異常等位基因，各以一種特異的方式影（三）先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良癥

（congenitalglucose/galactosemalabsorption，AR）(OMIM：606824)

由位于22q12.3的Solutecarrierfamily5（SLC5A1）基因突變所致。是由于患者小腸上皮對(duì)葡萄糖、半乳糖吸收過(guò)程中的載體蛋白有缺陷，而使得對(duì)葡萄糖、半乳糖的吸收受阻。由于葡萄糖和半乳糖未被吸收，腸道內(nèi)滲透壓改變而使腸液增加，患者出現(xiàn)水樣腹瀉，腹瀉的發(fā)生和程度與喂給糖的時(shí)間及量有關(guān)，一般在給食后24小時(shí)即出現(xiàn)腹瀉，進(jìn)食越多，越嚴(yán)重，而患兒的進(jìn)食量卻又很大，所以體重很快下降，繼而呈現(xiàn)脫水、失重、營(yíng)養(yǎng)不良。不過(guò)隨著年齡增長(zhǎng)對(duì)葡萄糖和半乳糖有所耐受。（三）先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良癥

（congenita第二節(jié)先天性代謝病前言先天性代謝缺陷的共同規(guī)律糖代謝疾病氨基酸代謝疾病核酸代謝疾病脂類代謝遺傳病先天性代謝缺陷引起的罕見(jiàn)遺傳病的治療第二節(jié)先天性代謝病前言前言先天性代謝缺陷（inbornerrorsofmetabolism）也稱遺傳性酶病，指由于遺傳上的原因（通常是基因突變）而造成的酶蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常所引起的疾病。首先提出“先天性代謝缺陷”概念的Garrod前言先天性代謝缺陷（inbornerrorsofmet從分子水平上看，先天性代謝缺陷可能有兩種原因：一是由于編碼酶蛋白的結(jié)構(gòu)基因發(fā)生突變，引起酶蛋白結(jié)構(gòu)異?；蛉笔?；二是基因的調(diào)控系統(tǒng)發(fā)生異常，使之合成過(guò)少或過(guò)多的酶，引起代謝紊亂。絕大多數(shù)先天性代謝缺陷為常染色體隱性遺傳，也有少數(shù)為X連鎖隱性遺傳。從分子水平上看，先天性代謝缺陷可能有兩種原因：一、先天性代謝缺陷的共同規(guī)律（一）酶缺陷與酶活性在機(jī)體內(nèi)，酶的正常數(shù)量是大大超過(guò)維持機(jī)體新陳代謝所必需的數(shù)量，因此雜合狀態(tài)下所殘存的50%的活性能保證雜合體的正常代謝。事實(shí)上，5%～10%的酶活性即可使該酶所催化的代謝反應(yīng)正常進(jìn)行并維持底物和產(chǎn)物在適當(dāng)?shù)乃缴稀．?dāng)然也有一些酶需要有較高活性才能使機(jī)體代謝途徑正常進(jìn)行。一、先天性代謝缺陷的共同規(guī)律（一）酶缺陷與酶活性（二）底物堆積和產(chǎn)物缺乏由于酶的生理功能是催化底物轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)物，因此幾乎所有因酶缺陷所引起的病理改變都直接或間接地與底物的堆積或產(chǎn)物的缺乏或兼而有之有關(guān)。當(dāng)然，在不同的疾病類型中常以某一種情況（或底物堆積或產(chǎn)物缺乏）為主造成病理?yè)p害。（二）底物堆積和產(chǎn)物缺乏基因、酶與代謝反應(yīng)的關(guān)系基因、酶與代謝反應(yīng)的關(guān)系（三）底物分子的大小與性質(zhì)為什么先天性代謝缺陷有時(shí)是全身性的，有時(shí)是局部性的？這取決于底物分子的大小和理化性質(zhì)。大分子物質(zhì)（如粘多糖）不易擴(kuò)散，因此在酶缺陷時(shí)常堆積在某些組織、細(xì)胞或細(xì)胞器中；而小分子物質(zhì)（如苯丙氨酸）則易于擴(kuò)散，由酶缺陷所引起的堆積往往彌漫至全身多種組織、細(xì)胞而引起全身性病變。（三）底物分子的大小與性質(zhì)（四）臨床表型與酶缺陷在某些情況下，某一基因的突變可導(dǎo)致多種不同的酶活性改變，表現(xiàn)為多種復(fù)雜的臨床表型；在另一些情況下，同樣的病理、臨床特征可由多種不同的基因所引發(fā)。這些都為先天性代謝缺陷的病理、生化及臨床分析帶來(lái)了一定的困難，需謹(jǐn)慎對(duì)待。（四）臨床表型與酶缺陷先天性代謝缺陷疾病的類型

糖代謝遺傳病氨基酸代謝遺傳病核酸代謝遺傳病脂類代謝遺傳病維生素代謝遺傳病金屬代謝遺傳病藥物代謝遺傳病

……先天性代謝缺陷疾病的類型二、糖代謝遺傳?。ㄒ唬┌肴樘茄Y（galactosemia）遺傳學(xué)

半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶(galactose1-phosphateuridyltransfase，GPUT)缺陷，本病為常染色體隱性遺傳，致病基因定位于9p13，發(fā)病率約為1/50000。二、糖代謝遺傳病（一）半乳糖血癥（galactosemia）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件半乳糖血癥Ⅰ型屬于常染色體隱性遺傳，致病基因定位于9p13。GPUT的表達(dá)是由一組復(fù)等位基因控制的。決定GPUT的基因（Gt+）位于第9號(hào)染色體上，Gt+突變后形成隱性致病基因（gt），gt決定GPUT不能生成，此外還有另一突變基因（GtD），其純合體（GtDGtD）表型正常，但GPUT活性降低。這一組復(fù)等位基因可以組合成6種基因型，它們的群體頻率與臨床表型的關(guān)系見(jiàn)表11-3。半乳糖血癥Ⅰ型屬于常染色體隱性遺傳，致病基因定位于9p13。表11-3GPUT基因型與表型關(guān)系表11-3GPUT基因型與表型關(guān)系半乳糖血癥Ⅱ型是由于半乳糖激酶遺傳性缺乏所引起的。半乳糖激酶基因定位于17號(hào)染色體17q21.22。本癥亦屬常染色體隱性遺傳。除半乳糖尿和白內(nèi)障癥狀與Ⅰ型相同外。本癥有假腦瘤(pseudotumoi)，無(wú)氨基酸尿和蛋白尿；黃疸、肝腫大和智力發(fā)育障礙不常有。

半乳糖血癥Ⅲ型是由于尿苷二磷酸半乳糖一4一表異構(gòu)酶遺傳性缺乏而引起的?；颊叩呐R床表現(xiàn)多變，可無(wú)癥狀或類似經(jīng)典半乳糖血癥。半乳糖血癥Ⅱ型是由于半乳糖激酶遺傳性缺乏所引起的。半乳糖激酶醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件發(fā)病機(jī)制半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累積，部分隨尿排出。1-磷酸半乳糖在腦、腎中累積可分別導(dǎo)致智力障礙、肝損傷甚至肝硬化及腎功能損傷等。發(fā)病機(jī)制

臨床表現(xiàn)

主要表現(xiàn)為患兒對(duì)乳糖不耐受，嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、黃疸、腹水、智力發(fā)育不全等。臨床表現(xiàn)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件診斷實(shí)驗(yàn)室檢查測(cè)定酶活性血和尿中半乳糖濃度紅細(xì)胞中半乳糖-1-磷酸的含量診斷預(yù)防及治療

確診后應(yīng)立即停乳，代之豆?jié){。嚴(yán)重者應(yīng)逐日監(jiān)測(cè)尿內(nèi)半乳糖水平。新生兒篩查可早期診斷?？捎醚蛩?xì)胞或絨毛細(xì)胞培養(yǎng)物的酶學(xué)分析行產(chǎn)前診斷。

預(yù)防及治療（二）葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥（蠶豆病）遺傳學(xué)

X連鎖不完全顯性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。分布具有世界性，我國(guó)主要分布在長(zhǎng)江以南，尤其是廣東。（二）葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥（蠶豆?。┻z傳學(xué)發(fā)病機(jī)制

G6PD6-p-glucoseGSH

G6PD缺陷，導(dǎo)致GSH（還原型谷胱甘肽）生成減少，細(xì)胞抗氧化損傷能力下降，引起紅細(xì)胞膜損傷；（血紅蛋白β鏈93位半胱氨酸巰基氧化，四聚體解離，形成Heinz小體，紅細(xì)胞變形能力下降，破壞出現(xiàn)溶血。）蠶豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重該病。發(fā)病機(jī)制G6PD缺陷，導(dǎo)致GSH（還原型谷胱甘肽）生成醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件臨床表現(xiàn)

常見(jiàn)于10歲以下小兒，1-5歲為發(fā)病高峰。進(jìn)食蠶豆后，蠶豆中的物質(zhì)可使患兒體內(nèi)的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶被分解，導(dǎo)致大量紅細(xì)胞破裂溶血，使患兒出現(xiàn)溶血性貧血。發(fā)病輕重則與吃蠶豆多少無(wú)關(guān)，一般在進(jìn)食蠶豆后1-2天內(nèi)發(fā)病，早期病人常出現(xiàn)全身不適、胃口不佳、發(fā)熱、頭昏等酷似肝炎的癥狀。重癥病人會(huì)由于大量紅細(xì)胞被破壞而釋放出膽紅素，導(dǎo)致黃疸、濃茶樣的血紅蛋白尿、肝脾腫大，并有惡心嘔吐、腹痛等臨床癥狀，若不及時(shí)搶救治療，發(fā)病后1-2天內(nèi)就會(huì)死亡。臨床表現(xiàn)常見(jiàn)于10歲以下小兒，1-5歲為發(fā)病高G6PD基因定位于Xq28。G6PD缺乏癥為X連鎖不完全顯性遺傳病。男性半合子發(fā)病,女性雜合子具有不同的表現(xiàn)度。其原因是：女性雜合子細(xì)胞內(nèi)帶有一對(duì)G6PD等位基因，即野生型等位基因和突變型等位基因(mutantallele)。由于其中一條X染色體的隨機(jī)性失活使得女性雜合子體內(nèi)部分細(xì)胞群帶有活性的野生型等位基因,而另一部分細(xì)胞群帶有活性的突變型等位基因,成為鑲嵌體。如果帶有活性的突變型等位基因細(xì)胞群的比例高,則這個(gè)女性雜合子將表現(xiàn)G6PD酶活性的明顯降低;如果她帶有活性的野生型等位基因細(xì)胞群的比例高,則將表現(xiàn)G6PD酶活性的輕度降低或正常。G6PD基因定位于Xq28。G6PD缺乏癥為X連鎖不完全顯性

G6PD缺乏癥的分布是世界性的，幾乎沒(méi)有一個(gè)民族不存在這種缺陷，估計(jì)全世界有4億受累。但各地區(qū)各民族中發(fā)病率和基因頻率差別較大。我國(guó)發(fā)病率為0%-17.4%，呈南高北低的特點(diǎn)。廣東漢族人可達(dá)8.6%，云南德宏傣族高達(dá)17.4%，北方各省則較少見(jiàn)。G6PD基因突變具有高度遺傳異質(zhì)性。迄今，全球已發(fā)現(xiàn)編碼G6PD的基因突變型171多種，其中我國(guó)26種。中國(guó)人群中最常見(jiàn)的G6PD基因突變型是G6PD–C，1376G>T、1388G>A及95A>G。

G6PD缺乏癥的分布是世界性的，幾乎沒(méi)有一個(gè)民族不存在這種醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件突變范圍包括幾乎整個(gè)編碼區(qū)(圖)。令人吃驚的是，幾乎所有的突變都是錯(cuò)義突變，而且太多數(shù)是編碼鏈或非編碼鏈中CpG雙核苷酸中發(fā)生C→T的轉(zhuǎn)換突變。CpG雙核苷酸通常被認(rèn)為是突變的“熱點(diǎn)”,因?yàn)榘奏そ?jīng)常發(fā)生甲基化，而5-甲基胞嘧啶可自發(fā)地脫氨基轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏ぁ＿@些突變的表型是高度可變的，大多數(shù)無(wú)癥狀，但有些即使在沒(méi)有誘發(fā)性感染或藥物存在時(shí)也會(huì)引起慢性溶血性貧血，還有一些會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的新生兒黃疽和核黃疸(膽紅素沉積繼發(fā)的腦損害)。這些嚴(yán)重得多的突變大多集中在外顯子10靠近NADP結(jié)合域的地方。突變范圍包括幾乎整個(gè)編碼區(qū)(圖)。令人吃驚的是，幾乎所有的突（三）糖原貯積癥

（glycogenstoragedisease，GSD）遺傳學(xué)

糖原貯積癥是一類較罕見(jiàn)的遺傳代謝病。由于酶的缺陷，使糖原在肝臟及肌肉中的代謝缺陷所致。根據(jù)所缺的酶不同，可將糖原貯積癥分為Ⅰ～Ⅸ型，多數(shù)為常染色體隱性遺傳，以Ⅰ型為最常見(jiàn)。（三）糖原貯積癥

（glycogenstoragedisⅠ型糖原貯積癥：發(fā)病機(jī)制

17q21的葡萄糖-6-磷酸酶基因缺陷，使肝、腎、及腸粘膜等組織中糖原蓄積。臨床表現(xiàn)患者易出現(xiàn)低血糖，并有肝、腎腫大等癥狀，嚴(yán)重時(shí)會(huì)發(fā)生酸中毒。Ⅰ型糖原貯積癥：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件Ⅱ型糖原貯積癥：發(fā)病機(jī)制基因定位于17q25.2，溶酶體內(nèi)α-葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原處理障礙，造成溶酶體內(nèi)糖原堆積,病變累及全身肌肉。臨床表現(xiàn)一般在兒童期即發(fā)病，患者因心肌無(wú)力、心臟擴(kuò)大而最終死于心力衰竭。Ⅱ型糖原貯積癥：Ⅱ型糖原貯積癥引起心臟擴(kuò)大Ⅱ型糖原貯積癥引起心臟擴(kuò)大醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件糖原貯積癥的幾種類型糖原貯積癥的幾種類型（四）粘多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis，MPS）粘多糖是蛋白質(zhì)和氨基多糖結(jié)合形成的糖蛋白，是結(jié)締組織基質(zhì)、線粒體、核膜和質(zhì)膜的重要組成成分。氨基多糖又稱酸性粘多糖，由己糖醛酸和氨基己糖或中性糖組成的二糖單位彼此相連形成的長(zhǎng)鏈。氨基多糖根據(jù)二糖單位組成的不同分為：硫酸軟骨素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素和透明質(zhì)酸等（四）粘多糖貯積癥（mucopolysaccharidosi發(fā)病機(jī)制

粘多糖分解時(shí)需要多種溶酶體水解酶的參與，這些酶的遺傳性缺陷可使氨基多糖降解不完全而蓄積于溶酶體中導(dǎo)致粘多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis，MPS）。發(fā)病機(jī)制粘多糖貯積癥的幾種類型粘多糖貯積癥的幾種類型臨床表現(xiàn)患兒出現(xiàn)肝脾腫大、骨骼異常、智力障礙等癥狀，蓄積的粘多糖可隨患兒的尿液排除?；純汗趋喇惓Ｕ扯嗵琴A積癥患兒臨床表現(xiàn)患兒骨骼異常粘多糖貯積癥患兒醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件三、氨基酸代謝遺傳?。ㄒ唬└弑奖彼嵫Y1.典型苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）（OMIM：261600）遺傳學(xué)

常染色體隱性遺傳性氨基酸代謝病，疾病基因已定位于12q24.1。國(guó)外發(fā)病率約1/4500～1/100000，我國(guó)發(fā)病率約為1/16500。三、氨基酸代謝遺傳?。ㄒ唬└弑奖彼嵫Y發(fā)病機(jī)制

PKU患者PAH基因突變使患者肝臟內(nèi)苯丙氨酸羥化酶（phenylalaninehydroxylase，PAH）缺乏，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，前者轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸和苯乳酸并在體內(nèi)累積，并導(dǎo)致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。發(fā)病機(jī)制醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件PKU患者精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色PKU患者精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐臨床表現(xiàn)3～4個(gè)月智力發(fā)育不全。腦電圖異常，骨骼發(fā)育異常，門齒疏松。有較嚴(yán)重的嘔吐，皮膚、毛發(fā)顏色變淺，虹膜顏色減退。尿、汗有特殊腐臭。臨床表現(xiàn)3～4個(gè)月智力發(fā)育不全。Whatwillhappenfortoomuchphenylalanine？過(guò)量的苯丙氨酸使旁路代謝活躍，產(chǎn)生苯丙氨酸、苯乳酸、苯乙酸等，它們從尿液和汗液排出，使患兒的頭發(fā)、皮膚和尿均有特殊氣味。WhatwillhappenfortoomuchWhatwillhappenfortoomuchphenylalanine？過(guò)量的苯丙氨酸抑制酪氨酸脫羧酶的活性，影響去甲腎上腺素和腎上腺素的合成，也減少黑色素的合成，使患者毛發(fā)和膚色較淺。WhatwillhappenfortoomuchWhatwillhappenfortoomuchphenylalanine？過(guò)量的苯丙氨酸競(jìng)爭(zhēng)性的抑制色氨酸羥化作用影響色氨酸的代謝。此外，旁路代謝產(chǎn)物堆積還抑制L-谷氨酸脫羧酶的活性，使氨基丁酸和5-羥色胺生成減少，導(dǎo)致腦發(fā)育障礙。Whatwillhappenfortoomuch診斷臨床表現(xiàn)新生兒篩查尿三氯化鐵試驗(yàn)血氨基酸分析酶學(xué)分析DNA分析患兒在出生后若不及早得到低苯丙氨酸飲食治療，便出現(xiàn)不可逆的大腦損害和嚴(yán)重的智力發(fā)育障礙。診斷醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件PKU的分子診斷PKU的分子診斷治療

目前臨床上常在嬰兒出生后立即進(jìn)行PKU的篩查，一經(jīng)肯定，立即給患兒停乳，喂給低苯丙氨酸水解蛋白，禁葷食、乳類、豆類和豆制品，可以達(dá)到臨床痊愈。治療右1為PKU患者；左1為其妹，經(jīng)產(chǎn)前診斷后確診亦為患者，出生后低苯丙氨酸飲食，達(dá)到臨床痊愈。右1為PKU患者；左1為其妹，經(jīng)產(chǎn)前診斷后確診亦為患者，出生2.非典型苯丙酮尿癥（惡性苯丙酮尿癥）四氫生物蝶呤是苯丙氨酸羥化形成酪氨酸過(guò)程中所需要的一個(gè)輔助因子，其缺乏也將使苯丙氨酸不能羥化形成酪氨酸，致使苯丙氨酸在體內(nèi)積累引起嚴(yán)重的苯丙酮尿癥，稱為惡性苯丙酮尿癥。2.非典型苯丙酮尿癥（惡性苯丙酮尿癥）

四氫生物蝶呤缺乏還會(huì)使多巴、多巴胺、5-羥色胺和兒茶酚胺等的濃度降低，從而引起一系列的神經(jīng)癥狀。惡性PKU與典型PKU相似，但還可以表現(xiàn)出生時(shí)體重低，頭圍小，流涎，高熱，肌張力低等癥狀。四氫生物蝶呤缺乏還會(huì)使多巴、多巴胺、5-羥色（二）白化?。╝lbinism）

是一組較為常見(jiàn)的眼、皮膚及其附屬器官黑色素缺乏所引起的疾病。分為：非綜合征白化病和綜合征白化病兩大類。非綜合征白化病包括眼皮膚白化病及眼白化病。眼皮膚白化病是最常見(jiàn)的一種白化病，具有基因座遺傳異質(zhì)性。根據(jù)致病突變基因的不同分為4型。（二）白化?。╝lbinism）是一組較為常見(jiàn)的眼、皮膚及眼皮膚白化?、裥停∣MIM#203100）：致病原因是酪氨酸酶基因突變。該基因定位于11q14-q21，含5個(gè)外顯子，4個(gè)內(nèi)含子，轉(zhuǎn)錄子長(zhǎng)2384bps，編碼529個(gè)氨基酸殘基。生成分子量為60kDa的酪氨酸酶。正常情況下，人體黑素細(xì)胞中的酪氨酸在酪氨酸酶(tyrosinase)催化下，經(jīng)一系列反應(yīng)，最終生成黑色素(melanin)。白化病患者體內(nèi)酪氨酸酶基因突變，使該酶缺乏，故不能有效地催化酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏厍绑w，最終導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物黑色素缺乏而呈白化。眼皮膚白化?、裥停∣MIM#203100）：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件患者全身皮膚、毛發(fā)、眼睛缺乏黑色素，全身白化，終身不變?；颊哐劬σ暰W(wǎng)膜無(wú)色素，虹膜和瞳孔呈現(xiàn)淡紅色，羞明怕光，眼球震顫，常伴有視力異常?；颊邔?duì)陽(yáng)光敏感，暴曬可引起皮膚角化增厚，并誘發(fā)皮膚癌。該病發(fā)病率約1/10000～1/12000，呈常染色體隱性遺傳?；颊呷砥つw、毛發(fā)、眼睛缺乏黑色素，全身白化，終身不變。臨床表現(xiàn)

全身白化；視網(wǎng)膜無(wú)色素，畏光。白化病患者視網(wǎng)膜無(wú)色素臨床表現(xiàn)白化病患者視網(wǎng)膜無(wú)色素眼皮膚白化病Ⅱ型（OMIM＃203200）：致病原因?yàn)镻基因（Pproteingene）突變。該基因定位于15q11.2-q12，含24個(gè)外顯子，23個(gè)內(nèi)含子，轉(zhuǎn)錄子長(zhǎng)3186bps，編碼838個(gè)氨基酸殘基。生成分子量110kDa、位于黑色素小體膜上的跨膜蛋白。黑色素由決定黑棕色的真黑素和決定紅黃色的褐黑素組成。P基因的產(chǎn)物是真黑素合成所必需的物質(zhì)。P基因突變引起真黑素合成減少，患者皮膚、毛發(fā)和眼中的真黑素缺乏。出現(xiàn)皮膚白，毛發(fā)黃白或黃棕色，虹膜灰色或棕色，常伴有視力異常。此型臨床癥狀較I型為輕，患者出生時(shí)毛發(fā)和虹膜有少量色素沉著。呈常染色體隱性遺傳。眼皮膚白化病Ⅱ型（OMIM＃203200）：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件眼皮膚白化?、笮停∣MIM＃203290）：致病原因?yàn)槔野彼崦赶嚓P(guān)蛋白-1基因（tyrosinase-relatedprotein-1，TYRP1）突變。該基因定位于9p23，含8個(gè)外顯子，7個(gè)內(nèi)含子，轉(zhuǎn)錄子長(zhǎng)2848bps，編碼536個(gè)氨基酸殘基。生成分子量為61kDa的酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1，具有穩(wěn)定酪氨酸酶的作用。患者可表現(xiàn)為淡棕色皮膚和頭發(fā)，藍(lán)灰色虹膜。部分患者有眼球震顫或斜視。該型見(jiàn)于非洲黑人及巴基斯坦人。呈常染色體隱性遺傳。眼皮膚白化病Ⅲ型（OMIM＃203290）：眼皮膚白化?、粜停∣MIM＃606574）：致病原因?yàn)槟は嚓P(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因（membrane-associatedtransporterprotein,MATP）突變，該基因定位于5p13.3，含7個(gè)外顯子，6個(gè)內(nèi)含子，轉(zhuǎn)錄子長(zhǎng)1714bps，編碼530個(gè)氨基酸殘基。生成分子量為58kDa的膜相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白?；颊叩呐R床表現(xiàn)與眼皮膚白化病II型有重疊。呈常染色體隱性遺傳。眼皮膚白化?、粜停∣MIM＃606574）：（三）尿黑酸尿癥(alkaptonuria)1902年英國(guó)著名的內(nèi)科醫(yī)生Garrod在仔細(xì)觀察了尿黑酸尿癥（alkaptonuria）（OMIM＃203500）等疾病，并發(fā)現(xiàn)這種病還具有家族聚集現(xiàn)象。例如：在某些病例中，常有兩個(gè)或多個(gè)同胞患病，但其父母正常。Garrod為此請(qǐng)教了當(dāng)時(shí)的遺傳學(xué)家Bateson，他們?cè)谡{(diào)查分析了家族患病史后一致認(rèn)為，尿黑酸尿癥是孟德?tīng)栯[性遺傳的結(jié)果。從此，尿黑酸尿癥就作為人類隱性遺傳的首例而載入史冊(cè)。Garrod關(guān)于尿黑酸尿癥的推測(cè)于1958年由LaDu等證實(shí)。后來(lái)，Garrod還研究了白化病、胱氨酸尿癥和戊糖尿癥等類似疾病，并由此提出了“先天性代謝缺陷”的概念。（三）尿黑酸尿癥(alkaptonuria)1902年英國(guó)著遺傳學(xué)本病呈常染色體隱性遺傳，疾病基因定位于3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶(homogentisicacidoxidase)缺陷。遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件苯丙氨酸酪氨酸-羥苯丙酮酸尿黑酸延胡索酸乙酰乙酸PHA尿黑酸氧化酶PKUAlkaptonuria苯丙氨酸酪氨酸-羥苯丙酮酸尿黑酸延胡索酸乙酰乙酸PHA尿黑臨床表現(xiàn)尿黑酸尿癥病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可變?yōu)楹谏奈镔|(zhì)，這種病癥在嬰兒期就可表現(xiàn)出來(lái)，到成年時(shí)由于尿黑酸大量沉積于結(jié)締組織引起褐黃?。╫chronosis）。在皮膚、耳廓、鞏膜等處出現(xiàn)色素沉著。尿黑酸沉積于關(guān)節(jié)引起褐黃病性關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重者并發(fā)心臟病。臨床表現(xiàn)尿黑酸尿癥病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件四、核酸代謝遺傳?。ㄒ唬┐吸S嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷癥（Lesch-Nyhansyndrome）或自毀容貌綜合癥1964年，Lesch和Nyhan曾描述了這樣一種病例：患兒發(fā)作性地用牙齒咬傷自己的指尖和口唇，或?qū)⒆约旱哪_插入車輪的輻條之間，患兒的知覺(jué)是正常的，一邊由于疼痛而悲叫，一邊仍繼續(xù)這種自殘行為。當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)界將這種疾病稱為L(zhǎng)esch-Nyhan綜合征（Lesch-Nyhansyndrome，OMIM#300322）或自毀容貌（self-mutilation）綜合征。四、核酸代謝遺傳?。ㄒ唬┐吸S嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷癥遺傳學(xué)

本病是一種由于次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于Xq26-q27.2。發(fā)病機(jī)制

HGPRT是體內(nèi)核酸補(bǔ)救合成途徑的關(guān)鍵酶，它的缺陷使黃嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤向相應(yīng)核苷酸的轉(zhuǎn)化受阻，底物在體內(nèi)堆積，特別是在神經(jīng)系統(tǒng)中的堆積，進(jìn)而引起發(fā)病。遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件臨床表現(xiàn)

患者一般為男性，出生3-4個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，激惹不安，煩躁，運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩；約1歲后出現(xiàn)舞蹈樣手足徐動(dòng)，肌張力高，下肢呈剪刀樣交叉；約2-3歲起，表現(xiàn)強(qiáng)迫性自我摧殘行為，多數(shù)智商低于65；患兒精神發(fā)育遲滯，強(qiáng)直性大腦性癱瘓。臨床表現(xiàn)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)10章-單基因病課件診斷

紅細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞測(cè)定HGPRT酶活性測(cè)晨尿的尿酸