臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用-北京大學(xué)第一醫(yī)院

臨床藥理知識在臨床藥學(xué)中的作用北京大學(xué)第一醫(yī)院崔一民Cuiymzy@126.com臨床藥理與臨床藥學(xué)概念臨床藥理學(xué)是研究藥物與人體相互作用規(guī)律的一門學(xué)科。它既是藥理研究中的最后綜合階段，也是藥理學(xué)的一個新分枝。區(qū)別于基礎(chǔ)藥理研究的主要特征是，臨床藥理學(xué)的研究系在人體內(nèi)進行的。臨床藥理研究是評價新藥的最重要的內(nèi)容之一。

臨床藥學(xué)是以病人為對象，研究合理、有效與安全用藥的科學(xué)。臨床藥理與臨床藥學(xué)異同臨床藥理臨床藥學(xué)理論實踐單一綜合安全、有效安全、合理限定人群不限定人群上市前、后上市后醫(yī)師、藥師藥師、醫(yī)師臨床藥理與臨床藥學(xué)范疇臨床藥理臨床藥學(xué)臨床試驗用藥方案藥物相互作用配伍禁忌治療藥物監(jiān)測劑量調(diào)整遺傳藥理學(xué)個體化給藥健康人PK特殊人群PK…………臨床試驗的局限性候選藥物篩選臨床前研究+臨床研究

（動物實驗/體外實驗）（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）批準上市臨床試驗應(yīng)用的局限性1、病例少

上市前的臨床研究（Ⅰ~Ⅲ期）樣本數(shù)量一般在500-1000例（Ⅰ期20~100例，Ⅱ期100~200例，Ⅲ期300~500例）預(yù)計ADR發(fā)生率觀察到ADR所需樣本數(shù)1例2例3例1/100（常見）3004806501/1000（偶見）3,0004,8006,5001/2000（罕見）6,0009,60013,0001/10,000（十分罕見）30,00048,00065,000臨床試驗應(yīng)用的局限性2、研究時間短在臨床研究中病人應(yīng)用藥物的時間一般都較短。

可能存在的問題：藥品上市后病人應(yīng)用藥物的時間可能會大大超過臨床研究用藥的時間，在研究時間較短的情況下，對長期連續(xù)用藥的安全預(yù)測有一定局限性。

臨床試驗應(yīng)用的局限性3、試驗對象范圍窄

處于生長發(fā)育期的青少年和老年人以及伴有嚴重肝、腎、心血管疾病、造血系統(tǒng)疾病的病人一般都不能作為上市前臨床試驗的主體。而藥物上市后，會廣泛應(yīng)用于各種病人。臨床試驗應(yīng)用的局限性4、用藥條件控制嚴格嚴格控制合并用藥，導(dǎo)致上市后藥物相互作用風險加大。5、研究目的單一不符合適應(yīng)癥的病人不會作為試驗病例，而上市后藥物的應(yīng)用面則相當廣泛，可能會用于其它非適應(yīng)癥治療。藥代動力學(xué)參數(shù)的臨床應(yīng)用藥代動力學(xué)參數(shù)臨床應(yīng)用系統(tǒng)“暴露”參數(shù)-Cmax、

Cssmax、AUC等。系統(tǒng)內(nèi)作用及滯留時間參數(shù)-tmax、

t1/2等。系統(tǒng)內(nèi)分布程度參數(shù)-Vd。曲線下面積AUC

（Areaundercurvemg·h/L）

指血中藥物從零時間起至所有原形藥物排盡為止，這段時間內(nèi)血藥濃度－時間曲線下總面積。生物利用度

（bioavailability,F,%）

是指非血管內(nèi)給藥，藥物被吸收入血循環(huán)后的相對量。表示一個制劑可被機體吸收利用的程度，是評價制劑有效性的指標。絕對生物利用度和相對生物利用度。相對生物利用度藥物在機體內(nèi)形成動態(tài)分布后，其血藥濃度變化一半所需要的時間。

半衰期反映藥物在體內(nèi)滯留時間，被機體清除的快慢。生物半衰期

（Biologicalhalf-life,t1/2）分類半衰期代表藥物超短半衰期藥物<1h胰島素，青霉素，速尿，等短半衰期藥物1~4h利福平，華法令，慶大霉素，利多卡因，等中長半衰期藥物4~8h茶堿，甲磺丁脲，左氧氟沙星等長半衰期藥物8~24h心得安，磺胺嘧啶，莫西沙星，等超長半衰期藥物>24h安定，地高辛，阿奇霉素等藥物的半衰期分類及其代表表觀分布容積Vd

（apparentvolumeofdistribution,VdL/kg）藥物在體內(nèi)分布達動態(tài)平衡后，假設(shè)體內(nèi)各部位的藥物濃度相當于血中的藥物濃度，這時藥物在體內(nèi)分布的空間稱為分布容積。Vd是一抽象概念，并不一定代表生理或解剖學(xué)的真正容積。Vd的大小可以粗略地反映藥物在體內(nèi)分布廣泛與否的程度。Vd大提示藥物在體內(nèi)分布面廣或可能與某種組織有高度的親合力。Vd的實用意義在于用它估算血藥濃度，設(shè)計給藥方案。表觀分布容積所對應(yīng)的生理介質(zhì)5血管內(nèi)分布（伊文氏蘭）10~20血管內(nèi)、細胞外液分布（菊粉）20~30細胞內(nèi)液分布40全身分布（D2O）>100~200深部組織內(nèi)儲存（阿奇霉素）60kg成人體液總?cè)萘?6L（血漿，3.0L；細胞內(nèi)液，25L；細胞外液，8L）特殊人群用藥妊娠期生理：各系統(tǒng)發(fā)生明顯適應(yīng)性生理變化，對藥物動力學(xué)也產(chǎn)生很大影響，如孕期血容量增加，藥物吸收后稀釋度也增加，故藥物需要高于非孕期，然而孕期雌激素水平增高，膽汁淤積于肝臟，藥物排出減慢，另外孕期腎血流量增加，可加速部分藥物排出。胎盤屏障作用：幾乎所有藥物都能通過胎盤轉(zhuǎn)運到胎兒體內(nèi)，然而藥物轉(zhuǎn)運的速度與胎盤合體血管膜（VSM）的通透性速度與面積有關(guān)。藥物本身的特點和母體胎兒肝循環(huán)中藥物的濃度差是影響藥物轉(zhuǎn)運速度和程度的主要因素。分子量小、脂溶性高、非結(jié)合的、非離子化程度高的藥物易通過胎盤，母體循環(huán)中藥物濃度與藥物劑量、給藥途徑、療程長短有關(guān)。胎兒生理特點：受精后7天內(nèi)受精卵在輸卵管和子宮腔內(nèi)尚未種植，不受藥物的影響。受精后8～15天內(nèi)雖已著床，但組織尚未分化，藥物對胚胎是“全”或“無”的影響。若有影響，則導(dǎo)致流產(chǎn)，不致產(chǎn)生畸形。胚胎發(fā)育的3～8周是細胞強度分化期，對致畸因子高度敏感，易受藥物作用致畸。8周以后為胎兒期，藥物的致畸作用明顯減少，但是初孕3個月以內(nèi)是胚胎各器官發(fā)育分化階段，用藥要特別慎重。妊娠期婦女藥代動力學(xué)A類：對照研究顯示無害。已證實此類藥物對人胎兒無不良影響，是最安全的。B類：對人類無危害證據(jù)。動物實驗對胎畜有害，但在人類未證實對胎兒有害，或動物實驗對胎畜無害，但在人類尚無充分研究。C類：不能除外危害性。動物實驗可能對胎畜有害或缺乏研究，在人類尚缺乏有關(guān)研究，但對孕婦的益處大于對胎兒的危害。如喹諾酮類的諾氟沙星、環(huán)丙沙星等。D類：對胎兒有危害。市場調(diào)查或研究證實對胎兒有害，但對孕婦的益處超過對胎兒的危害。X類：妊娠期禁用。在人類或動物研究，或市場調(diào)查均顯示對胎兒危害程度超過了對孕婦的益處，屬妊娠期禁用藥。如抗病毒的利巴韋林。FDA對妊娠期婦女用藥分類醫(yī)學(xué)上“兒童”的年齡分段嬰兒期（出生～1歲）幼兒期（1～3歲）學(xué)齡前期（3～6、7歲）學(xué)齡初期（6、7～11、12歲）學(xué)齡中期或少年期（11、12～14、15歲）學(xué)齡晚期或青年期（14、15～17、18歲）“兒童”藥代動力學(xué)特點蛋白結(jié)合：藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合能力低者效果較差，新生兒期下列藥物與血清蛋白的結(jié)合能力較差：氨芐青霉素、苯巴比妥、阿托品等。肝藥酶系統(tǒng)：某些藥物，對新生兒及早產(chǎn)兒易產(chǎn)生毒性作用。因新生兒肝臟酶系統(tǒng)發(fā)育未成熟，在肝內(nèi)不能正常地進行代謝、解毒，如安定的半衰期成人為18小時，而早產(chǎn)兒為54小時。組織分布：藥物在組織內(nèi)分布隨年齡而異：如小嬰兒腦內(nèi)巴比妥類、嗎啡、四環(huán)素濃度較年長兒高。皮膚：小兒尤其是新生兒，皮膚、黏膜面積相對比成人大，皮膚角化層尚未發(fā)育完善，故無論對皮膚、滴眼及滴鼻藥物的吸收量都較多，過量使用可能引致中毒。肝功能不全患者藥代動力學(xué)藥物代謝酶活性：P450酶活性將受到不同程度的影響。藥物血漿蛋白結(jié)合：白蛋白和－酸性糖蛋白合成減少，血漿蛋白結(jié)合率下降，游離藥物濃度升高，作用增強。膽排泄：膽管閉塞癥對膽汁排泄的影響。老年人患者藥代動力學(xué)吸收：胃液分泌機能下降，pH上升，消化道運動降低，血流量下降。分布：藥物血漿蛋白減少，游離藥物濃度升高；脂肪比例上升，體重下降，水分下降。代謝：P450酶活性下降，t1/2延長。排泄：腎血流量減少，腎小球濾過率下降；腎小管分泌能力下降，t1/2延長。腎臟功能排泄水分、代謝產(chǎn)物、廢物，保留有用物質(zhì)調(diào)節(jié)水分和滲透壓調(diào)節(jié)電解質(zhì)及酸堿平衡制造某些重要的生理活性物質(zhì)腎功能減退腎功能減退對抗菌藥物體內(nèi)藥代過程的影響吸收:嚴重腎損時,抗菌藥的吸收過程受影響分布:藥物在體內(nèi)的分布發(fā)生改變代謝:代謝產(chǎn)物可在體內(nèi)積累消除:排泄減少,導(dǎo)致血藥濃度升高對吸收過程影響腎衰時抗菌藥的吸收速率降低，吸收程度減慢，主要是患者全身情況差，口服、肌肉注射吸收都減少，所以應(yīng)靜脈給藥。對分布過程影響藥物的分布容積（Vd）在腎功能減退時，因多種原因影響而發(fā)生變化。如水腫、脫水、血漿蛋白的降低、藥物與蛋白結(jié)合減少，游離部分增加，分布容積增大，最終血藥濃度值比正常腎功能值略低。對藥物代謝的影響藥物經(jīng)腎小球分泌或肝臟代謝后，大多數(shù)極性升高，成為易溶的代謝物經(jīng)腎排泄。腎功能減退時，其代謝產(chǎn)物可在體內(nèi)積累，由于生化轉(zhuǎn)換的結(jié)果，使藥物的抗菌效果或降低，或消失，毒性增加，藥物在體內(nèi)許多具體過程不為人知。對消除過程的影響總的清除速度常數(shù)Kel=Kr+Knr血漿半衰期t1/2=0.693/KelKr經(jīng)腎排泄,Knr非經(jīng)腎排泄當腎功能正常時，Kr遠超過Knr腎功能減退時Kr降低,Kel也降低腎清除率降低，藥物的半衰期延長，體內(nèi)藥物清除減少，蓄積增加，血藥濃度升高，不良反應(yīng)發(fā)生。抗菌藥物易引起腎毒性的原因腎臟血流豐富，所以在腎組織的藥物濃度高。藥物由腎小球分泌或腎小管再吸收，因而腎小管接觸高濃度藥物。腎臟內(nèi)皮細胞表面積大，容易形成抗原抗體復(fù)合物，腎功能損害時經(jīng)腎排泄藥物或代謝藥物的沉積增加，容易在體內(nèi)積聚，是增加腎毒性和其他系統(tǒng)毒性的重要原因。調(diào)整給藥方案的根據(jù)腎功能損害的程度抗生素對腎毒性的大小藥代動力學(xué)抗生素在血透或腹透后可清除的程度調(diào)整給藥方案的其它根據(jù)半衰期的長短是調(diào)整給藥方案的重要依據(jù)，但不同的患者半衰期的長短有很大的差異，所以對腎毒性大的藥物必須進行藥物濃度的監(jiān)測，并制定個體化給藥方案。根據(jù)抗菌藥物體內(nèi)代謝過程和排泄途徑，以及對腎臟及其他靶器官毒性大小選用劑量。腎功能減退時抗生素半衰期的改變Ⅰ劑量略減藥物t1/2β(h)藥物t1/2β(h)正常腎損正常腎損紅霉素1.45~6哌拉西林13.3~5.1克拉霉素5~722頭孢曲松812~15利奈唑胺6.47.1頭孢噻肟1.715~35利福平1.5~51.8~11氟康唑37100氨芐西林17~20阿莫