30影響自體活性物質(zhì)的藥物

第三十章

影響自體活性物質(zhì)的藥物

DrugsAffectingAutacoids

GuoZi-fen/DepartmentofPharmacology,NanhuaUniversity

自體活性物質(zhì)（autacoids）又稱局部激素，多數(shù)是機(jī)體受到傷害性刺激后由許多組織而非特定內(nèi)分泌腺分泌產(chǎn)生，以旁分泌方式到達(dá)鄰近部位發(fā)揮作用；它們?cè)诰植亢铣珊螅贿M(jìn)入血液循環(huán)，主要在合成部位附近發(fā)揮作用，且半衰期短暫。包括組胺（histamine）、前列腺素（prostaglandin,

PG）、白三烯（leukotriene）、5-羥色胺（5-HT）、血管活性肽類（vasoactive

peptide）：P物質(zhì)（substance

P）、激肽類（kinins）、血管緊張素（angiotensin）、利尿鈉肽（natriuretic

peptide）、血管活性腸肽（vasoactive

intestinal

polypeptide,

VIP）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin-gene-relatedpeptide,

CGRP）、神經(jīng)肽Y（neuropeptideY）和內(nèi)皮素（endothelin，ET）以及一氧化氮（nitric

oxide，NO）和腺苷（adenosine，

A）等。這類物質(zhì)廣泛存在體內(nèi)許多組織，具有不同的結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)活性。第三節(jié)組胺與抗組胺藥第一節(jié)膜磷脂代謝產(chǎn)物類藥物及其拮抗藥第二節(jié)5-羥色胺類藥物及拮抗藥第五節(jié)一氧化氮第四節(jié)多肽類第六節(jié)腺苷類合成組胺（Histamine，H）NHNCH2CHNH2COOH組氨酸脫羧酶VitB6NHNCH2CHNH22組胺酸組胺儲(chǔ)存組胺+肝素/硫酸軟骨素糖蛋白→復(fù)合物凍傷、燙傷、毒蟲咬傷等理化刺激變應(yīng)原→釋放嗎啡、筒箭毒堿等藥物釋放組胺受體（HistamineReceptor

）三種亞型

H1-RH2-RH3-R組胺受體分布及效應(yīng)表受體類型所在組織及效應(yīng)受體后機(jī)制激動(dòng)劑阻斷藥H1-R興奮支氣管、胃腸道、泌尿道、子宮平滑肌增加毛細(xì)血管通透性擴(kuò)血管作用（皮膚）維持中樞覺醒反應(yīng)耦聯(lián)Gp蛋白IP3

及DAG↑

2-甲基組胺（2-methylhistamine）倍他司?。╞etahistine）苯海拉明（diphenhydramine）異丙嗪（promethazine）氯苯那敏（撲爾敏，chlophenamine）阿司咪唑（astemizole，息斯敏）

H2-R刺激胃酸分泌興奮心臟擴(kuò)血管作用耦聯(lián)Gs蛋白，cAMP↑英普咪啶（impromidine,甲雙咪胍）西咪替?。╟imetidine）雷尼替?。╮anitidine）H3-R存在中樞及外周組胺能神經(jīng)末梢上，對(duì)組胺的釋放及合成起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用耦聯(lián)G0蛋白，抑制鈣內(nèi)流(R)-a-甲基組胺[(R)-a-methylhistamine]硫丙咪胺thioperamide

【組胺作用小結(jié)】（1）舒血管：導(dǎo)致局部充血水腫，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生休克。（2）非血管平滑肌收縮：

多種組織的平滑肌收縮，支氣管平滑肌對(duì)組胺尤為敏感，這是引起支氣管哮喘的主要機(jī)制。（3）腺體分泌增加：胃酸大量分泌，對(duì)其他消化腺、支氣管腺和淚腺也有較弱的作用。（4）致癢、致痛作用：組胺刺激感覺神經(jīng)末梢可引起皮膚發(fā)紅、瘙癢和疼痛，這是過敏反應(yīng)常見的癥狀。組胺（1）頭痛、顏面潮紅、低血壓、心動(dòng)過速；（2）胃腸道反應(yīng)；（3）誘發(fā)哮喘發(fā)作。支氣管哮喘、消化性潰瘍禁用。臨床應(yīng)用（1）胃酸分泌實(shí)驗(yàn)：用于診斷真性胃酸缺乏癥。（2）麻風(fēng)輔助診斷：不良反應(yīng)組胺H2受體激動(dòng)劑：倍他唑(betazole，氨乙吡唑）、英普咪啶（impromidine，甲雙咪胍）用于：1.胃功能檢查；2.試用于治療心衰組胺受體激動(dòng)藥（HistamineReceptorAgonists）H1受體激動(dòng)藥：倍他司汀(betahistine,抗眩啶)用于：1.內(nèi)耳眩暈??；2.慢性缺血性腦血管病

3.多種原因引起的頭痛H3受體激動(dòng)劑：（R）α-甲基組胺組胺組胺受體阻斷藥H1受體阻斷藥H1-receptorblockingdrugsH2受體阻斷藥H2-receptorblockingdrugsH3受體阻斷藥H3-receptorblockingdrugs廣泛應(yīng)用于臨床工具藥NHNCH2CH2NHH124組胺2-(4-咪唑)乙基胺

22RR1NXCHCH12ArAr2H1受體阻斷藥H1受體阻斷藥分類第一代/傳統(tǒng)

1937年--苯海拉明、異丙嗪氯苯那敏/撲爾敏特點(diǎn)：困倦、耐藥、作用時(shí)間短、口鼻眼干第二代/新型

80年代—

阿斯咪唑（息斯敏）、特非那定特點(diǎn):大多長(zhǎng)效；無嗜睡作用；對(duì)噴嚏、清涕和鼻癢效果好；對(duì)鼻塞效果較差（咪唑斯汀例外）H1受體阻斷藥

第一代第二代苯海拉明（苯那君）CHOCH2CH2NCH3Cl氯苯那敏（撲爾敏）NCH2NCH2CH2N曲吡那敏（撲敏寧）SNCH2CHN異丙嗪（非那根）NCH2CH2CH2CHCOHCCH3OH特非那定NNCH2F1NHNCH2CH2HOCH3阿司咪唑CHOCH2CH2NCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3

該類藥物口服或注射給藥均可，吸收迅速安全?？诜蘸?5～30min發(fā)生作用。1～2hr達(dá)Cmax，多數(shù)藥物作用維持4~6hr，少數(shù)可達(dá)12hr以上。該類藥物多數(shù)是肝藥酶誘導(dǎo)劑，不僅可以加速經(jīng)肝臟代謝藥物的轉(zhuǎn)化，且可加速本身的代謝。

新型的第二代H1-R阻斷藥①不能通過血腦屏障，所以中樞作用弱；②在體內(nèi)可形成活性代謝產(chǎn)物，所以作用維持時(shí)間長(zhǎng)。

特非那丁代謝產(chǎn)物尚有活性，t1/2為4～5小時(shí)，作用持續(xù)12～24小時(shí)以上。阿司咪唑在肝臟代謝成去甲基阿司咪唑，仍具活性，前者t1/2約20小時(shí)，后者為10天，故數(shù)星期后才達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃。體內(nèi)過程H1受體阻斷藥1.外周H1受體阻斷作用組胺+H1-R膜磷脂IP3DAGCa2+

PLA2小血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性

PKC平滑肌收縮H1受體阻斷藥對(duì)抗支氣管、胃腸道平滑肌收縮對(duì)抗局部Cap擴(kuò)張和通透性增加（水腫）部分對(duì)抗心血管作用藥理作用H1受體阻斷藥2.中樞抑制作用組胺血腦屏障中樞H1-R結(jié)合覺醒反應(yīng)第一代H1受體阻斷藥（鎮(zhèn)靜性抗組胺藥：鎮(zhèn)靜催眠）第二代H1受體阻斷藥（非鎮(zhèn)靜抗組胺藥NSA）XH1受體阻斷藥3.抗膽堿作用

中樞：防暈、止吐作用外周：阿托品樣作用4.其它局麻作用、奎尼丁樣作用H1受體阻斷藥常用H1受體阻斷藥作用的比較藥物H1-R阻滯鎮(zhèn)靜程度止吐作用抗膽堿作用作用時(shí)間（小時(shí)）苯海拉明（diphenhydramine，苯那尼）++++++++++4~6異丙嗪（promethazine，非那根）+++++++++++4~6曲吡那敏（tripelennamine，撲敏寧，吡芐明）++++//4~6氯苯那敏（chlorphenamine，撲爾敏）++++-++4~6布克利嗪（buclizine，安其敏）++++++++16~18美克洛嗪（meclozine，敏克靜）+++++12~24賽庚啶（cyproheptadine）+++++特非那定（terfenadine）-/-12~24阿司米唑（astemizole，息斯敏）+++-/->24+++皮膚黏膜變態(tài)反應(yīng)性疾病——

主要用途防暈止吐——

乘車、船前30min服鎮(zhèn)靜催眠（冬眠合劑Ⅰ號(hào)）其它如賽庚啶、氟桂嗪

——預(yù)防偏頭痛H1受體阻斷藥臨床應(yīng)用1、中樞抑制（第一代）：鎮(zhèn)靜、嗜睡、乏力。2、消化道反應(yīng)：口干、厭食、便秘或腹瀉等。3、其他反應(yīng)：粒細(xì)胞減少、溶血性貧血致畸（美克洛嗪）心臟毒性（阿司咪唑、特非那定）致命性心血管不良反應(yīng)(尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常）不良反應(yīng)H1受體阻斷藥NHNCH3CH2SCH2CH2NHCNHCH3NCN西咪替丁O(CH3)2NCH2CH2SCH2CH2NHCNHCH3CHNO2雷尼替丁(10倍）NS(H2N)2CNCH2SCH2CH2CNH2NSO2NH2法莫替丁(30倍）NSCH2SCH2CH2NH2(CH3)2NH2CCCHNO2NHCH3尼扎替丁(10倍）常用H2受體阻斷藥化學(xué)結(jié)構(gòu)H2受體阻斷藥常用H2受體阻斷藥體內(nèi)過程H2-R阻斷藥CmaxhF%作用時(shí)間ht1/2h排出途徑西咪替?。浊柽潆遥ヽimetidine1~260~756~81.3~4腎雷尼替丁（甲哨呋胍）ranitidine1~2508~121.3~4腎法莫替?。ǜ呤孢_(dá)）famotidine1~3.537~458~121.3~4腎尼扎替丁nizatidine901.3~4腎H2受體阻斷藥組胺+H2-RH2受體阻斷藥激活A(yù)CcAMP

激活cAMP依賴的鈣通道胃酸分泌

心肌收縮力血管擴(kuò)張

HSF釋放

1.抑制胃酸分泌2.心血管系統(tǒng)：部分抗組胺引起的擴(kuò)血管效應(yīng)3.免疫調(diào)節(jié)作用：HSF抑制免疫藥理作用H2受體阻斷藥主要是減少胃酸分泌（法>雷、尼>西）1、胃、十二指腸潰瘍2、病理性胃酸分泌增多癥：胃腸吻合口潰瘍，反流性食道炎，胰腺分泌不足，應(yīng)激性潰瘍等3、卓艾綜合癥（Zollinger-EllisonSyndrome）（消化性潰瘍，極度胃酸過多，胰島細(xì)胞瘤三聯(lián)癥）

臨床應(yīng)用H2受體阻斷藥1.一般表現(xiàn)：偶見消化道反應(yīng)，頭痛、頭昏、皮疹、肌肉痛、脫發(fā)等2.中樞