個(gè)體化治療與UGT1A1

UGT1A1基因與個(gè)體化治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌診療的近期進(jìn)展近年來靶向藥物的出現(xiàn)使得轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療藥物變得豐富FOLFOX及FOLFIRI化療方案仍然是治療的基石在單藥或聯(lián)合化療中卡培他濱可替代靜脈應(yīng)用5FU總體上，緩解率、PFS及OS得到改善近期單克隆抗體的療效在較早階段治療中被驗(yàn)證生物標(biāo)記物與藥物基因組學(xué)特征的發(fā)展使得“個(gè)體化”治療成為可能結(jié)腸癌的治療藥物5FU/LV-推注-連續(xù)輸注卡培他濱優(yōu)福定/LV伊立替康奧沙利鉑貝伐珠單抗西妥昔單抗帕尼單抗瑞戈非尼……..DPDUGT1A1KRAS近十年來總生存獲益逐步改善0510152025Saltz,NEJM20005-FU推注Douillard,Lancet20005-FU靜滴Saltz,NEJM2000IFLDouillard,Lancet2000FOLFIRIGoldberg,JCO2004FOLFOXHurwitz,NEJM2004IFL+貝伐珠單抗Tournigand,JCO2004FOLFIRI后序貫FOLFOXDouillard,JCO2009FOLFOX+帕尼單抗VanCutsem,NEJM2009FOLFIRI+西妥昔單抗OS(月)SaltzJCO2008FOLFOX+貝伐珠單抗23.923.5轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療基石FOLFOX或FOLFIRI?口服或靜脈氟尿嘧啶類?我們有可能進(jìn)一步提高療效嗎?進(jìn)一步提高療效之——

同時(shí)聯(lián)合三種有效藥物：FOLFOXIRI?.FalconeAetal.JCO2007;25:1670-1676?2007byAmericanSocietyofClinicalOncology三藥化療方案FOLFOXIRI治療mCRC.FalconeAetal.JCO2007;25:1670-1676?2007byAmericanSocietyofClinicalOncologyFOLFOXIRIvsFOLFIRI一線治療mCRC的療效緩解率:FOLFOXIRI:66%FOLFIRI:41%R0切除率(僅肝轉(zhuǎn)移.):FOLFOXIRI:36%FOLFIRI:12%薈萃分析：FOLFOXIRI(三藥聯(lián)合)進(jìn)一步提高療效MontagnaniF,etal.ColorectalDisease2011;13:846-854.PFS研究權(quán)重HR(95%CI)Souglakos(2006)52%0.83(0.64-1.09)Falcone(2007)48%0.63(0.47-0.81)薈萃分析100%0.72(0.60-0.88)總體效應(yīng)Z檢驗(yàn)=3.31；P<0.01Cochran’sQ檢驗(yàn)=2.05；P=0.15；I2=51%OS研究權(quán)重HR(95%CI)Souglakos(2006)41%0.72(0.49-1.09)Falcone(2007)59%0.70(0.50-0.96)薈萃分析100%0.71(0.55-0.91)總體效應(yīng)Z檢驗(yàn)=2.66；P<0.01Cochran’sQ檢驗(yàn)=0.03；P=0.87；I2=0%0.50HR0.50HR緩解研究FOLFOXIRIFOLFIRI權(quán)重OR(95%CI)Souglakos(2006)59/13749/14662%1.5(0.92-2.42)Falcone(2007)73/12241/12238%2.94(1.75-4.96)薈萃分析132/25990/268100%2.05(1.44-2.91)總體效應(yīng)Z檢驗(yàn)=3.99；P<0.01Cochran’sQ檢驗(yàn)=3.48；P=0.06；I2=0%R0切除研究FOLFOXIRIFOLFIRI權(quán)重OR(95%CI)Souglakos(2006)12/1375/14643%2.71(0.93-7.9)Falcone(2007)18/1227/12257%2.84(1.14-7.08)薈萃分析30/25912/268100%2.79(1.39-5.58)總體效應(yīng)Z檢驗(yàn)=2.89；P<0.01Cochran’sQ檢驗(yàn)=0；P=0.95；I2=0%0.1110OR(log)OR(log)0.1110但FOLFOXIRI(三藥聯(lián)合)的代價(jià)是毒性的增加MontagnaniF,etal.ColorectalDisease2011;13:846-854.毒性O(shè)R95%CIP中性粒細(xì)胞減少2.341.49-3.44<0.001貧血1.360.96-1.930.083血小板減少2.441.56-3.81<0.001惡心/嘔吐1.561.17-2.070.002腹瀉2.331.61-3.37<0.001神經(jīng)毒性19.9611.32-35.16<0.001疲乏1.210.85-1.730.276發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少1.540.74-3.220.2513/4級毒性O(shè)R95%CIP中性粒細(xì)胞減少1.851.28-2.67<0.001貧血3.310.88-12.380.076血小板減少0.770.24-2.480.665惡心/嘔吐2.681.21-5.930.015腹瀉2.541.58-4.09<0.001神經(jīng)毒性14.661.91-112.380.01疲乏1.380.61-3.110.435進(jìn)一步提高療效之——

提高現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)化療方案的劑量？比較標(biāo)準(zhǔn)兩藥與三種強(qiáng)化化療方案治療不可切除的

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的一項(xiàng)隨機(jī)II期研究RivoireM,etal.2008ASCOAbstract4075.主要入組條件：未經(jīng)治療的潛在可切肝轉(zhuǎn)移(II類)

或無肝外轉(zhuǎn)移病灶的不可切除肝轉(zhuǎn)移患者(除1-3個(gè)可切除肺轉(zhuǎn)移外)N=125A組：FOLFIRIB組：FOLFOXC組：FOLFIRI-HD(260mg/m2)D組：FOLFOX-HD(130mg/m2)E組：FOLFIRINOX(IR180mg/m2+OX85mg/m2Rn=30n=32n=30n=30主要終點(diǎn)：第4周時(shí)的ORR次要終點(diǎn)：安全性、R0切除、最佳RR、PFS、OSMETHEP基線特征分布均衡比較標(biāo)準(zhǔn)兩藥與三種強(qiáng)化化療方案治療不可切除的

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的一項(xiàng)隨機(jī)II期研究RivoireM,etal.2008ASCOAbstract4075.第4周期時(shí)的3/4級毒性A+BCDEFOLFIRIFOLFOXFOLFIRIHDFOLFOXHDFOLFIRI-NOX中性粒細(xì)胞減少(%)24191023腹瀉(%)06323口腔炎(%)0307嘔吐(%)7903神經(jīng)毒性(%)001033/4級不良事件發(fā)生率比較標(biāo)準(zhǔn)兩藥與三種強(qiáng)化化療方案治療不可切除的

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的一項(xiàng)隨機(jī)II期研究研究結(jié)論：對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，強(qiáng)化化療方案對早期RR有改善，且毒性可接受第4周時(shí)的ORR(%)主要終點(diǎn)：第4周時(shí)的ORR二次切除率37%二次切除率36%RivoireM,etal.2008ASCOAbstract4075.HebbarM,etal.JCancerResClinOncol2009;135:749-752.在UGT1A1基因檢測指導(dǎo)下，是否有可能真的實(shí)現(xiàn)通過增加伊立替康的劑量來獲得更好的療效？伊立替康與UGT1A1伊立替康為前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)過CES轉(zhuǎn)化為活性代謝物SN-38，其活性較伊立替康強(qiáng)100-1000倍SN-38經(jīng)肝臟UGT1A滅活，生成無活性代謝產(chǎn)物SN-38G

產(chǎn)葡糖醛酸糖苷酶菌能在腸道逆轉(zhuǎn)該反應(yīng)，重新活化SN-38并引起劑量限制性毒性—腹瀉vanderBolJM,etal.ClinCancerRes2010;16(2):736-742.APC=7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基]-羰基氧喜樹堿NPC=7-乙基-10-(4-氨基-1-哌啶基)-羰基氧喜樹堿SN-38=7-乙基-10-羥基喜樹堿SN-38G=葡萄糖醛酸化SN-38M4=伊立替康第四種未明確代謝產(chǎn)物CES=羧酸酯酶CYP3A=細(xì)胞色素P4503A亞型(3A4/3A5)UGT1A=尿苷二磷酸葡醛酰轉(zhuǎn)移酶伊立替康SN-38SN-38GM4APCNPCCESUGT1ACESCYP3AUGT1A1*286/6基因型最有利于伊立替康的治療

(歐洲研究)UGT1A1*28基因亞型(白種人研究)6/6(n=91)6/7(n=98)7/7(n=25)P中位生存期(年)2.42.01.60.0083/4級血液學(xué)毒性(%)7.710.248.0

0.001中位至毒性發(fā)生時(shí)間(周)5.93.22.10.016因毒性住院(%)14.425.345.80.001短期死亡(%)2.95.212.80.027*該研究中伊立替康為小劑量給藥ShulmanK,etal.Cancer2011DOI:10.1002/cncr.25735.UGT1A1*286/6基因型最有利于伊立替康的治療

(亞洲研究)基因型分類2~4度遲發(fā)性腹瀉

3~4度遲發(fā)性腹瀉例數(shù)/總數(shù)%P1例數(shù)/總數(shù)

%P1

野生型11/5819.0%0.0034/586.9%0.025

單位點(diǎn)變異27/6541.5%12/6518.5%

兩位點(diǎn)變異15/2951.7%8/2927.6%

基因型分類3~4度中性粒細(xì)胞減少

4度中性粒細(xì)胞減少例數(shù)/總數(shù)%P1例數(shù)/總數(shù)

%P1

野生型10/5817.2%0.0213/585.2%0.324

單位點(diǎn)變異26/6540.7%6/659.2%

兩位點(diǎn)變異8/2927.6%13/2913.8%

王巖等.中華腫瘤雜志2007;29(12):913-918.UGT1A1基因表型與伊立替康治療后的OS

(亞洲研究)ChanJ,etal.2011ASCOGIAbstract412.1.00.90.90.90.90.901002003004005006007008009001000無中性粒細(xì)胞減少的生存率時(shí)間(天)野生型雜合子型*28純合子型*28Kaplan-MeierLogRank檢驗(yàn)

P=0.002雜合型*28+野生型vs.純合子型*28Cox比例HR△=3.05(95%CI1.55-5.99)P=0.001△經(jīng)年齡、性別和伊立替康治療療程調(diào)整基因指導(dǎo)下伊立替康治療癌癥患者的劑量發(fā)現(xiàn)研究

UGT1A1*28和/或*6多態(tài)性藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)SN-380-24h(ng×h/mL)SN-38G0-24h(ng×h/mL)AUC比值(SN-38G/SN-38)野生型6/6(n=41)2641141266.8667.55.032.25雜合子型6/7(n=16)279.6152.0820.7378.73.251.32純合子型7/7(n=16)509.8261.8849.0561.91.851.13Cochrane-ArmitageTrendtest<0.0010.001<0.001Levene’stest<0.0010.3100.013SatohT,etal.CancerSci2011;102:1868-1873.中國人UGT1A1*286/6基因型攜帶率高于白種人王巖等.中華腫瘤雜志2007;29(12):913-918.患者伊立替康治療后遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率：中國vs.歐美LiuCY,etal.Cancer2008;112:1932-1940.王巖等.中華腫