抗藥感染藥概論及其合理應(yīng)用

抗藥感染藥概論及其合理應(yīng)用

抗感染藥抗菌素抗感染化學(xué)藥品抗感染中草藥

抗感染藥物應(yīng)用中存在的問題應(yīng)用廣泛濫用嚴(yán)重混用嚴(yán)重

中國WHO美國英國1997年（67％～82％）4大洲15國家47所醫(yī)院調(diào)查（19）20%22%2003年55.81％（中位數(shù)）(7.49％～98.76％)30％住院病人抗菌藥物使用率（中國/世界）我國抗菌藥物銷售量占藥品總量的35％～40％(西方國家2％～21％)。用藥排序前15位中抗菌藥物占10～11種（西方國家為0～2種）全國40家綜合性大型醫(yī)院抗菌藥物金額占全部藥品金額的1/3以上上海市2001年前20位藥品總金額為8.0783億元，抗生素占11種，金額為4.6506億元，占57.57％。2003年這種狀況沒有改變抗菌藥物的總體使用情況

中國處方藥2003;12:21-25一、抗菌素使用現(xiàn)狀及問題抗菌素的發(fā)現(xiàn)

1928年，弗萊明在培養(yǎng)葡萄球菌時，不巧被青霉素污染，但發(fā)現(xiàn)其周圍無葡萄球菌生長。因此弗萊明推測，青霉菌的分泌物應(yīng)該具有抑制細(xì)菌生長的功效，并將其命名為青霉素（Penicillin）。

由此在世界上首次發(fā)現(xiàn)抗菌素。抗菌素的發(fā)展簡史青霉素在首次臨床試驗中，雖然用量很少，但療效卻非常驚人，因而成為第一個作為治療藥物應(yīng)用于臨床的抗菌素1944年發(fā)現(xiàn)了另一種新抗菌素-鏈霉素鏈霉素發(fā)現(xiàn)的更重要的意義是它改變了結(jié)核病的預(yù)后它宣告了無特殊治療只能靠臥床靜養(yǎng)和一般支持治療的結(jié)核病治療時代的結(jié)束戴紀(jì)剛等《中華醫(yī)史雜志》1999年4月第29卷第2期

抗菌素的發(fā)展簡史大規(guī)模篩選抗菌素的時代到來此后在短短的一二十年間，相繼發(fā)現(xiàn)了金霉素(1947),氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、紅霉素(1952)、卡那霉素(1958)等從此，抗菌素研究進(jìn)入了有目的、有計劃、系統(tǒng)化的階段進(jìn)入60年代后，人們從微生物中尋找新的抗菌素的速度明顯放慢，取而代之的是半合成抗菌素的出現(xiàn)1961年，Abraham從頭孢霉菌代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素C。由于合成化學(xué)的進(jìn)展和技術(shù)難關(guān)的攻克，成功地合成許多高活力的半合成頭孢菌素經(jīng)過一二十年的發(fā)展，頭孢菌素一代、二代、三代出現(xiàn)戴紀(jì)剛等《中華醫(yī)史雜志》1999年4月第29卷第2期抗菌素的歷史貢獻(xiàn)青霉素的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了感染性疾病治療的新紀(jì)元抗菌素作為治療細(xì)菌感染性疾病的主要藥物發(fā)展為β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)脂類、喹諾酮類等多個大類是在世界上應(yīng)用最廣、發(fā)展最快、品種最多的一類藥物，在我國常用藥物應(yīng)用總消費的40％左右抗菌素的歷史貢獻(xiàn)鼠疫、結(jié)核、痢疾等多種在歷史上作惡多端的傳染病得以控制幾十年來挽救了數(shù)以千百萬計的生命為人類健康立下了不可磨滅的功勛醫(yī)學(xué)界抗菌素使用現(xiàn)狀使用抗菌素的適應(yīng)癥過寬應(yīng)用抗菌素治療前，送檢相關(guān)標(biāo)本進(jìn)行微生物學(xué)檢查不多適應(yīng)癥過寬甚至失控，無適應(yīng)癥的所謂預(yù)防性用藥過濫在傷風(fēng)感冒等病毒感染時大量使用抗菌素一些患者在沒有必要的情況下，要求醫(yī)生為其使用抗菌素醫(yī)學(xué)界抗菌素使用現(xiàn)狀使用抗菌素的頻率過高１我國各級醫(yī)院住院病人的抗生素使用率達(dá)到甚至超過50％世界衛(wèi)生組織的同期數(shù)據(jù)是30%,而美國則為20%使用過程中頻繁更換抗菌素抗菌素產(chǎn)生療效一般要24～72小時甚至更長如果使用某種抗菌素的療效暫時不好，應(yīng)當(dāng)考慮到劑量或/和療程不足頻繁換藥很容易使細(xì)菌產(chǎn)生對多種藥物的耐藥性1997年中華醫(yī)院感染管理學(xué)會調(diào)查結(jié)果醫(yī)學(xué)界抗菌素使用現(xiàn)狀療程方面的問題抗菌素使用無效而不及時更換抗菌素發(fā)揮療效后不根據(jù)病情停藥而一味繼續(xù)使用抗菌素使用過分依賴針劑口服可以達(dá)到治療效果卻應(yīng)用靜脈注射，盲目相信靜脈注射的療效臨床抗菌治療現(xiàn)狀不容樂觀抗菌藥物應(yīng)用混亂和濫用現(xiàn)象十分嚴(yán)重，引起醫(yī)學(xué)界，社會和政府關(guān)注和不安耐藥導(dǎo)致病死率增加和醫(yī)療資源浪費抗菌藥物研發(fā)步伐減慢，而感染性疾病仍需依靠抗菌藥物的積極治療全國調(diào)查上海調(diào)查教學(xué)醫(yī)院52.24％<300張床醫(yī)院63.29%呼吸科82.36％外科>60%(泌尿73.36%)兒科≥82％綜合ICU76.61％中醫(yī)科35.1％三級醫(yī)院25.0％二甲醫(yī)院35.1％使用率>80%二乙醫(yī)院28.1％（3家>90％，兩家為中醫(yī)院）住院病人抗菌藥物使用率（全國/上海,2003）不適當(dāng)?shù)穆?lián)合應(yīng)用和療程過長全國調(diào)查301醫(yī)院調(diào)查聯(lián)合治療比率2聯(lián)33.6％（0～72.89％）≥3聯(lián)4.92％（0～26.03％）圍手術(shù)期用藥療程過長占43.58％術(shù)前（>1d）占22.04％術(shù)后（>8d）占29.82％(醫(yī)院感染管理學(xué)2000)中山醫(yī)院1986.1～1989.12住院肺炎更換治療青壯年/無基礎(chǔ)疾病/社區(qū)感染（N＝170）老年/基礎(chǔ)疾病/醫(yī)院感染（N＝142）療程≤3d10.4％20.8％3~7d64.8％47.9％>7d24.8％31.3％原因無效8.8％26.4％效差20.0％22.6％副作用0.8％0鞏固治療39.2％23.4％不詳32.2％27.6％缺少依據(jù)，頻繁更換抗菌素上海醫(yī)學(xué)1991;14:220二、抗菌素一些特點1.細(xì)菌耐藥上海醫(yī)學(xué)1991;14:220MRSA/MRSEVISA/VRSAVREPRSPESBLsAmpCCarbapenemase細(xì)菌的進(jìn)化與耐藥inactivationimpermeabilityefflux

ABBy-passAlteredtarget細(xì)菌對抗生素的耐藥機制細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低外排增多四環(huán)素（tetA）氟喹諾酮類（norA）外膜通透性降低內(nèi)酰胺類（OmpF;OprD)氟喹諾酮類（OmpF）細(xì)胞膜運輸能力降低氨基糖甙類（低能量）藥物失活內(nèi)酰胺類（內(nèi)酰胺酶）氨基糖甙類（修飾酶）磷霉素（谷胱甘肽結(jié)合）氯霉素（滅活酶）靶位修飾氟喹諾酮類（旋轉(zhuǎn)酶修飾）利福平（DNA聚合酶結(jié)合）內(nèi)酰胺類（PBP改變）大環(huán)內(nèi)酯類（rRNA甲基化）靶位旁路糖肽類（vanA、vanB）甲氧芐定（胸腺嘧啶缺陷株）1.1不動桿菌形態(tài)革蘭氏染色陰性、無芽孢、兩端鈍圓、散在或個別成雙排列、大小在(0．6～1．0)μm×(1．0～1．6)μm的桿狀(球桿狀)細(xì)菌1.2細(xì)菌的結(jié)構(gòu)

1.

莢膜 3. 細(xì)胞膜 5. 核糖體 7. 質(zhì)粒2. 細(xì)胞壁 4. 染色體 6. 細(xì)胞質(zhì)14726351.3細(xì)菌耐藥的主要機制抗生素的滲透障礙12%抗生素作用靶位的改變8%細(xì)菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶80%1.4細(xì)菌耐藥性的傳遞方式染色體介導(dǎo)的耐藥性質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性Β-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素、頭孢菌素）Β-內(nèi)酰胺酶Β-內(nèi)酰胺酶抑制劑2.抗菌素藥物代謝動力學(xué)/藥效學(xué)Theminimuminhibitoryconcentration(MIC)體外抑制細(xì)菌生長所需的最小濃度MIC50MIC90

為藥物殺菌能力的良好指標(biāo)不能說明隨時間抗菌活性的變化情況Theminimalbactericidalconcentration(MBC)

體外能夠產(chǎn)生殺菌作用藥物的最小濃度

MBC50MBC90PKparametersCmax:thepeakserumlevelCmin:thetroughlevelAUC:theAreaUndertheserumconcentrationtimeCurve

定量表達(dá)血清中藥物水平隨時間的變化不能說明抗菌活性的變化PDparameters

IntegratingthePKparameterswiththeMICCmax/MICratioTheT>MIC(timeaboveMIC):血清濃度超過MIC的時間占單劑量給藥間隔的百分比The24h-AUC/MICratio:24小時曲線下面積除以MIC抗菌藥物藥效學(xué)特性分類TypeⅠ—濃度依賴concentration-dependenceTypeⅡ—時間依賴time-dependenceTypeⅢ—持續(xù)作用persistenteffectsTypeI濃度依賴殺菌作用及較長的持續(xù)作用劑量越高殺菌程度越廣越快氨基糖苷類、達(dá)托霉素、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類應(yīng)使?jié)舛茸畲蠡?4h-AUC/MICPeak/MIC氨基糖苷類:Peak/MIC至少為8-10防止耐藥產(chǎn)生氟喹諾酮類：24h-AUC/MICGramnegativebacteria125Grampositivesbacteria40TypeII時間依賴性殺菌作用及短暫的持續(xù)作用碳青霉烯類、頭孢菌素、紅霉素、利奈唑酮（Linezolid）、青霉素類應(yīng)最大程度延長接觸時間T>MICβ內(nèi)酰胺類及紅霉素：T>MIC至少在70%以上才會出現(xiàn)最大殺菌效應(yīng)TypeIII時間依賴性殺菌作用及中度至延長的持續(xù)作用阿奇霉素、克林霉素、四環(huán)素、萬古霉素使給藥量最大24h-AUC/MIC萬古霉素：24h-AUC/MIC至少應(yīng)為125

抗生素的后效應(yīng)（PAE）

細(xì)菌接觸抗生素后，生長持續(xù)受抑制

19世紀(jì)40S：青霉素對葡萄球菌、鏈球菌19世紀(jì)70S：GNB某些抗菌藥物對敏感葡球菌、鏈球菌具有PAEs對GNB具有PAE的藥物

氨基糖苷、氟喹諾酮類、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、利福平除碳青霉烯類外，

內(nèi)酰胺類對GNB的PAEs很短或缺乏3.聯(lián)合用藥目的：提高療效、延緩耐藥、降低毒性指征：病因未明的嚴(yán)重感染單藥難以控制的嚴(yán)重感染免疫功能損害者出現(xiàn)的嚴(yán)重感染多種病原混合感染長期用藥易產(chǎn)生耐藥者降低毒性較大藥物的劑量

3.1抗菌藥物的分類

（根據(jù)藥物對細(xì)菌的作用）繁殖期殺菌藥——β-內(nèi)酰胺類、糖肽類、氟喹諾酮靜止期殺菌藥——氨基甙類和多粘菌素快效抑菌劑——大環(huán)內(nèi)酯、四環(huán)素、氯霉素、林可霉素慢效抑菌藥——磺胺3.2抗菌藥物之間的相互影響協(xié)同作用：繁殖期殺菌藥+靜止期殺菌藥殺菌機制不同的增殖期殺菌藥β內(nèi)酰胺類+氨基甙β內(nèi)酰胺類+氟喹諾酮β內(nèi)酰胺類+酶抑制劑拮抗作用：繁殖期殺菌藥+快效抑菌相加作用：快效抑菌藥+慢效抑菌藥無關(guān)作用：繁殖期殺菌藥+慢效抑菌藥繁殖期殺菌藥+快效抑菌可能拮抗的臨床依據(jù)青霉素+金霉素治肺炎鏈球菌腦膜炎 聯(lián)合使用病死率71.4% 單用青霉素30.2%3.3抗生素應(yīng)用中的注意事項根據(jù)實驗室或臨床做出的病原推斷選用抗生素最好有藥敏結(jié)果的指導(dǎo)應(yīng)了解所選藥物的劑量、特點、副作用選用藥物、療程、給藥方式應(yīng)考慮到病情的嚴(yán)重性應(yīng)注意患者的年齡特點、基礎(chǔ)病及用藥歷史應(yīng)了解所在地區(qū)病原的耐藥情況4.抗菌藥物分類及各類藥物簡介抗菌素

4.1β內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類Ⅰ代Ⅱ代Ⅲ代Ⅳ代單環(huán)類頭霉素類碳青霉烯類β內(nèi)酰胺酶抑制劑與細(xì)胞壁的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合從而破壞細(xì)胞壁青霉素類抗生素（1）青霉素：鏈球菌、肺炎球菌、革蘭氏陽性厭氧菌副作用——過敏反應(yīng)、毒性反應(yīng)苯氧青霉素：青霉素V、芬奈西林等抗菌譜同青霉素、抗菌活性差、耐酸——口服耐酶青霉素：甲氧西林、奈夫西林、異惡唑類青霉素產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌及其它革蘭氏陽性球菌青霉素類抗生素（2）廣譜青霉素：

氨基青霉素—G(+)球菌效果稍差、G(-)桿菌效果好抗假單胞菌青霉素—對假單胞菌、G(-)桿菌效果好氨基酸型青霉素—阿撲西林：除耐青霉素的金葡、腸球菌外的多數(shù)球菌、桿菌主要作用于G(-)桿菌的青霉素：美西林、替莫西林輸液反應(yīng)發(fā)熱反應(yīng)過敏反應(yīng)藥疹誘發(fā)哮喘過