他汀類藥物臨床應(yīng)用安全性評價(2007-6-9沈陽)

他汀類藥物臨床應(yīng)用安全性評價中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院趙水平

他汀安全性患者和醫(yī)生共同關(guān)注的問題?；颊吆歪t(yī)生的認(rèn)識均存誤區(qū)。正確認(rèn)識此問題是非常必要。他汀安全性報告2002年8月，美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會/美國國家心、肺、血研究所（ACC/AHA/NHLBI）發(fā)布了關(guān)于他汀類藥物使用及其安全性的臨床建議2006年4月他汀安全評估工作組在美國心臟病學(xué)雜志上發(fā)表了關(guān)于他汀安全性的最后結(jié)論和推薦，以及系列專題報告他汀安全性的困惑肝臟功能的影響?腎臟功能的影響?肌肉系統(tǒng)的影響?神經(jīng)系統(tǒng)的影響?腫瘤危險的影響?1.他汀引起轉(zhuǎn)氨酶發(fā)生情況怎樣?通常有0.5%至2.0%的病例發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高按照新藥申請（NDAs）資料和每個上市他汀處方信息，接受起始劑量和中等劑量他汀治療，肝酶（ALT或AST）升高＞3×ULN比率＜1%，但使用高劑量（80mg/d）則達(dá)2%-3%。

2.他汀相關(guān)的肝酶升高代表肝損傷嗎?ALT/AST升高常呈一過性,繼續(xù)用藥,70%患者轉(zhuǎn)氨酶將自然恢復(fù)同時伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長，提示示肝臟毒性發(fā)生單純ALT/AST升高不是急、慢性肝損傷臨床或組織學(xué)上的證據(jù)，并非表明發(fā)生肝損傷或肝功能不全I(xiàn)solatedelevationsofaminotransferasesintheabsenceofincreasedbilirubinlevelshavenotbeenlinkedclinicallyorhistologicallywithevidenceofacuteorchronicliverinjury.AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C)孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高≠肝臟損害3.非酒精性脂肪肝（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者可使用他汀嗎?非酒精性脂肪肝（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者往往伴有高脂血癥,也常為心血管危險人群他汀治療不會增加肝損害小規(guī)模研究顯示:他汀能改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝臟組織學(xué)變化4.他汀可引起肝功能衰竭或由此導(dǎo)致肝移植/死亡嗎?迄今為止，他汀引起肝功能衰竭非常罕見.約1例/百萬人·年偶有因肝功能衰竭住院的報道，但未引起死亡.51741例移植病例中3例與他汀導(dǎo)致的AHF相關(guān).特異質(zhì)反應(yīng)他汀相關(guān)肝酶異常減量/停藥,肝酶多能恢復(fù)正常即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過性肝酶異常)肝酶增高，繼續(xù)使用他汀,至今尚無引起肝衰竭的報道使用大劑量他汀,無證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān)他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸5.與肝臟相關(guān)的他汀禁忌證有哪些?2002年ACC/AHA/NHLBI:活動性或慢性肝病2006年NLA:

慢性肝病或代償性肝硬化者，并非他汀禁忌,失代償性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌證不同他汀沒有差別!6.他汀類藥物對肝功能影響有什么特點?一般不會對肝功能有明顯的不良的影響，若有不良影響則多發(fā)生在用藥后1-3個月。他汀類藥引起轉(zhuǎn)氨酶升高多為一過性，持續(xù)性升高的不超過1.2%，導(dǎo)致停藥的約為0.7%。他汀類藥物引起的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高屬于類效應(yīng),等效劑量的他汀效應(yīng)相似。若有不良影響多與合并用藥有關(guān)，如合并應(yīng)用貝特類藥物、抗生素、抗癌藥等。與他汀劑量有一定的關(guān)系。美國脂質(zhì)協(xié)會他汀安全性評估建議

AmJCardiol2006;97(suppl):77C-81C無需常規(guī)監(jiān)測肝功能，但是…需監(jiān)測肝炎的臨床癥狀：黃疸、不適、疲乏、無力等考慮用總膽紅素及其分類，而非單純轉(zhuǎn)氨酶反映肝功能如發(fā)現(xiàn)明顯肝臟損傷的客觀證據(jù)，立即停用他汀若治療期間發(fā)現(xiàn)單純性、無癥狀轉(zhuǎn)氨酶升高1-3倍ULN之間，不必停用他汀美國脂質(zhì)協(xié)會他汀安全性評估建議

AmJCardiol2006;97(suppl):77C-81C如果治療期間發(fā)現(xiàn)單純性、無癥狀轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍ULN(>120U/L)，隨訪病人并進(jìn)行復(fù)查，如仍持續(xù)高于此值且無其他原因可供解釋,需停用他汀慢性肝病、NAFLD/NASH以及代償期肝硬化患者，可安全的接受他汀治療 1.開始藥物治療時 血脂、安全性檢查(肌酶、肝酶等)達(dá)標(biāo)、安全未達(dá)標(biāo)6-12月復(fù)查調(diào)整劑量————

達(dá)標(biāo)、安全2.

4~8周復(fù)查————6-12月復(fù)查中國成人血脂異常防治指南（2006修訂版草案）目前他汀治療過程中的安全性監(jiān)測他汀的肝臟不良反應(yīng)小結(jié)現(xiàn)用他汀，總體是安全的，且耐受性良好。綜合已有證據(jù)，支持他汀是對肝臟安全的藥物ALT升高：起始或中等劑量的發(fā)生率<1%，高劑量

<3%，轉(zhuǎn)氨酶異常與肝病發(fā)生率增高不具有相關(guān)性他汀相關(guān)的孤立轉(zhuǎn)氨酶升高，不代表肝損害或肝功能不全從預(yù)防心腦血管死亡的獲益來看，使用他汀獲益巨大，在臨床中需充分使用他汀，無需過分關(guān)注肝毒性。7.他汀可引起腎功能不全或急性腎衰?FDAAERS數(shù)據(jù)庫，每100萬他汀處方腎功能衰竭報告率是0.3-0.9例大規(guī)模臨床試驗（CARE、LIPID和WOSCOPS）報道，他汀治療組與安慰劑組腎衰和其他腎病比例相近FDANDA幾乎沒有發(fā)現(xiàn)他汀引起急性腎損傷的證據(jù)急性間質(zhì)性腎炎(個例報道)8.他汀可引起蛋白尿嗎?實驗發(fā)現(xiàn)他汀可阻止腎小管對蛋白的吸收目前批準(zhǔn)他汀內(nèi),大規(guī)模臨床試驗未見蛋白尿報道FDANDA也未見他汀與蛋白尿證據(jù)瑞舒伐他汀80mg/d治療導(dǎo)致蛋白尿發(fā)生率增加，但FDA批準(zhǔn)該藥最高劑量是40mg/d

目前批準(zhǔn)他汀內(nèi),大規(guī)模臨床試驗未見蛋白尿報道FDANDA也未見他汀與蛋白尿證據(jù)瑞舒伐他汀80mg/d治療導(dǎo)致蛋白尿發(fā)生率增加，但FDA批準(zhǔn)該藥最高劑量是40mg/d

9.他汀可引起腎小管損害嗎?實驗發(fā)現(xiàn)他汀可阻止腎小管對蛋白的吸收臨床未見引起腎小管酸中毒未見引起其他腎小管指標(biāo)異常10.他汀可引起腎小球損傷嗎?他汀應(yīng)用未引起腎小球組織學(xué)變化未見腎小球損傷臨床研究證據(jù)未見腎病性蛋白尿

11.他汀可引起血尿嗎?目前批準(zhǔn)他汀內(nèi),大規(guī)模臨床試驗未見血尿報道FDANDA也未見他汀與血尿證據(jù)瑞舒伐他汀80mg/d治療導(dǎo)致血尿發(fā)生率增加，但FDA批準(zhǔn)該藥最高劑量是40mg/d

12.他汀可引起慢性腎病(CKD)嗎?不會小規(guī)模一些研究發(fā)現(xiàn)他汀可減慢腎功能下降的速率大型臨床試驗發(fā)現(xiàn),他汀改善肌酐指標(biāo),具有腎臟保護(hù)性效果13.他汀可用于透析或未行透析的慢性腎病(CKD)患者嗎?可以CKD時,可增加某些他汀血清水平,須做劑量調(diào)整,存在他汀個效應(yīng)美國腎病基金會提出了指南腎功能對他汀劑量的影響根據(jù)腎功能調(diào)整他汀劑量藥物GFR(mL/min/1.73m2)降低調(diào)整60–9015–59＜15阿托伐他汀不不不氟伐他汀不??洛伐他汀不↓50%↓50%普伐他汀不不不辛伐他汀???特點洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀蛋白結(jié)合率（%）>955098-9995-9890-9888-90可溶性脂溶性水溶性水溶性?脂溶性脂溶性脂溶性腎排泄（%）1020<613<5<10便排泄（%）83709060>9590肝臟代謝機(jī)制CYP-4503A4硫化CYP-4502C9CYP-4503A4CYP-4503A4CYP-4502C9（10%）14.應(yīng)用他汀治療需要常規(guī)監(jiān)測蛋白尿和腎功能嗎?不需要常規(guī)監(jiān)測某些情況下:腎功能不全,多種藥物并用等NLA關(guān)于腎臟功能與他汀安全性向保健人員的推薦1.建議啟動治療前評價腎功能，但在他汀治療期間，不必要因觀察不良反應(yīng)而常規(guī)進(jìn)行血清肌酐和蛋白尿的測定2.他汀治療時，如果血清肌酐升高，而無橫紋肌溶解征象，一般不需中斷他汀治療。但在某些病例，按照處方信息，需要調(diào)整他汀劑量3.他汀治療時意外出現(xiàn)蛋白尿，不需中斷他汀治療，也不必調(diào)整他汀劑量。應(yīng)努力尋找原因，視情況依據(jù)具體他汀處方信息考慮劑量改變4.慢性腎臟疾病并不忌用他汀。然而，應(yīng)根據(jù)腎功能不全的嚴(yán)重程度，調(diào)整某些他汀劑量。15.他汀相關(guān)性肌損害的發(fā)生情況怎樣?臨床試驗中他汀治療患者肌肉癥狀發(fā)生率1.5%-3%，臨床實踐中報道比例為0.3%-33%21個臨床試驗結(jié)果顯示