阿奇霉素藥代動(dòng)力學(xué)

舒美特的藥代及藥效學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)：血清、組織和體液內(nèi)的藥物濃度隨時(shí)間而發(fā)生的變化藥效學(xué)：血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關(guān)系時(shí)間-血漿濃度變化曲線傳統(tǒng)抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)AmsdenGWetal.In:MandellGL,BennettJE,DolinR,eds.PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia,Pa:ChurchillLivingstone;2000:253-261.Reproducedwithpermission.PermissionconveyedthroughCopyrightClearance

Center,Inc.吸收血清排泄傳統(tǒng)抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)組織間隙+/-

細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)抗生素來(lái)說(shuō)，藥物吸收入血，彌散到組織間液，極少甚至沒(méi)有浸潤(rùn)到組織細(xì)胞。傳統(tǒng)抗生素（典型的

-內(nèi)酰胺類抗生素）的組織滲透性O(shè)mnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.組織組織：血漿比率扁桃體0.24竇組織0.16肺組織0.31中耳液0.15

由于傳統(tǒng)的抗生素特征性地不在細(xì)胞中蓄積，因此組織濃度一般都要比血清濃度低。以?-內(nèi)酰胺類為例，組織/血清濃度比率低于1?？咕幬锏臍⒕饔锰匦耘cPK/PD參數(shù)殺菌作用特性PK/PD參數(shù)抗菌藥物濃度依賴性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹諾酮類、氨基糖苷類、制霉菌素、兩性霉素B時(shí)間依賴性殺菌和弱～中等程度持續(xù)效應(yīng)T＞MICβ內(nèi)酰胺類、紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯類、伊曲康唑時(shí)間依賴性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AUC/MIC阿奇霉素等新一代大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、萬(wàn)古霉素、氟康唑抗生素的藥效學(xué)汪復(fù)抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個(gè)問(wèn)題中國(guó)抗感染化療雜志2005；5（1）：1-324-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpointAntibioticconcentrationMIC

TimeAreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù)抗生素的藥效學(xué)T＞MIC是預(yù)測(cè)體內(nèi)β內(nèi)酰胺療效的主要PK/PD參數(shù)T＞MIC達(dá)40～50％就可獲85～100％細(xì)菌清除率中性粒細(xì)胞減少動(dòng)物模型無(wú)PAE時(shí)，T＞MIC需達(dá)90～100％，故宜持續(xù)靜脈滴注有PAE時(shí)，T＞MIC需達(dá)50～60％，故必須多次給藥方案

-內(nèi)酰胺類汪復(fù)抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個(gè)問(wèn)題中國(guó)抗感染化療雜志2005；5（1）：1-3

氨基糖苷類濃度依賴性殺菌劑，有較長(zhǎng)PAE（體外1～3h，體內(nèi)10h）PK/PD參數(shù)Cmax/MIC和AUC24/MIC最佳參數(shù)值為Cmax/MIC=8～12（藥效學(xué)折點(diǎn)）除心內(nèi)膜炎患者、腹透/血透患者、大面積燒傷患者外，推薦每日1次給藥汪復(fù)抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個(gè)問(wèn)題中國(guó)抗感染化療雜志2005；5（1）：1-3氟喹諾酮類濃度依賴型殺菌劑，1.5～2.5h后效應(yīng)PK/PD參數(shù)AUC24/MIC最佳參數(shù)值（breakpoint）G-細(xì)菌AUC24/MIC為125（24h期間平均AUC相當(dāng)于MIC5倍），臨床治愈率80％，細(xì)菌學(xué)治愈率82％SPAUC24/MIC為25～32汪復(fù)抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個(gè)問(wèn)題中國(guó)抗感染化療雜志2005；5（1）：1-3大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD參數(shù)T＞MIC最佳參數(shù)值T＞MIC40～50％舒美特?PK/PD參數(shù)AUC24/MIC最佳參數(shù)值A(chǔ)UC24/MIC=25汪復(fù)抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個(gè)問(wèn)題中國(guó)抗感染化療雜志2005；5（1）：1-3獨(dú)特的藥物特性，抗生素領(lǐng)域的突破舒美特?的藥代動(dòng)力學(xué)PetersDHetal.Drugs.1992;44:750-799.CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO舒美特CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3紅霉素分子結(jié)構(gòu)舒美特?藥代動(dòng)力學(xué)FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82.成人單劑服用500mg后生物利用度

37%峰濃度(Cmax)

0.4μg/mL0-24小時(shí)藥時(shí)曲線下面積(AUC0–24)2.36μg?h/mL蛋白結(jié)合率

7%-50%消除半衰期

68h經(jīng)尿液排泄

4.5%舒美特?

藥代動(dòng)力學(xué)

血清濃度-時(shí)間曲線（成人單劑500mg口服）FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(suppl):73-82.和傳統(tǒng)抗生素不同，單劑500mg口服3天后血清仍然能測(cè)到藥物濃度。FouldsG,etal.JAntimicrobChemother1990,25(SupplA):73-82健康志愿者，口服或靜脈給予希舒美?

500mg后的血清藥物濃度曲線舒美特?

藥代動(dòng)力學(xué)健康志愿者口服舒美特?每日500mg，聯(lián)服3天或第一天服用500mg，第2到5天服用250mg后的平均血清藥物濃度3-Day5-Day288240192144964800.00.10.20.30.40.50.6時(shí)間(小時(shí)）平均藥物濃度(mg/L)舒美特?藥代動(dòng)力學(xué)

舒美特?與β-內(nèi)酰胺類、傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類不同，其體內(nèi)分布容積更大，能從血清中迅速而廣泛地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)室，在細(xì)胞、組織和血清房室之間形成一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，并主要進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)室，對(duì)于發(fā)揮其卓越的抗微生物活性具有重要意義舒美特?獨(dú)特的房室模型,優(yōu)化體內(nèi)分布舒美特?

藥代動(dòng)力學(xué)1、吸收后舒美特?快速分布到組織中。舒美特?

藥代動(dòng)力學(xué)2、舒美特?不單單分布在組織間液，同時(shí)也在組織細(xì)胞內(nèi)蓄積。但是藥物在細(xì)胞內(nèi)不受限制。3、舒美特?同時(shí)也彌散到細(xì)胞外，回到組織間液和血流。細(xì)胞、組織間液和血流之間的動(dòng)力平衡使得組織內(nèi)保持高而穩(wěn)定的濃度。FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.a:首次給藥后2－4小時(shí)標(biāo)本b:首次給藥后10－12小時(shí)標(biāo)本c:首次給藥250mg，bid，q12hd:單次給藥500mg后19小時(shí)健康成人口服舒美特

500mg后的組織濃度FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.舒美特?

藥代動(dòng)力學(xué)舒美特?濃度(mg/kg)前列腺組織0.8～2.3肺組織2.3～8.1女性生殖系統(tǒng)組織0.27～1.48扁桃體組織0.26～2.0舒美特?

500mg單劑給藥后4天，各組織中濃度KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871舒美特?

藥代動(dòng)力學(xué)

β內(nèi)酰胺類和舒美特?的組織穿透性（組織/血清比例）感染組織β內(nèi)酰胺類舒美特扁桃體、鼻竇組織0.24～0.16＞100肺0.31＞100中耳滲液0.15＞300皮膚35舒美特?

藥代動(dòng)力學(xué)FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871女性生殖系統(tǒng)部位藥物衰減率h-1半衰期h扁桃體前列腺0.0116600.0091760.010467舒美特?

藥代動(dòng)力學(xué)單劑給予舒美特?500mg后對(duì)舒美特?組織濃度和組織半減期的分析為每日給藥1次、療程5天的方案(第1天500mg，第2～5天250mg)治療常見感染提供了藥物動(dòng)力學(xué)的理論基礎(chǔ)。采用這種方案在最后1次給藥后5天或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，預(yù)期許多組織中藥物濃度將大于2mg/kg，明顯高于常見致病菌的MIC90

。FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues.JAntimierobChemother1990;25(SupplA):73-82.舒美特?

藥代動(dòng)力學(xué)扁桃體前列腺子宮頸血清2510205000.010.050.10.20.512345678910(天)1.0濃度(mg/kg或mg/l)化膿性鏈球菌(A組)肺炎鏈球菌卡他莫拉菌沙眼衣原體肺炎支原體流感嗜血桿菌嗜肺軍團(tuán)菌MIC90舒美特?

500mg,每日一次，連服3天舒美特?

藥代動(dòng)力學(xué)FouldsG.etal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82舒美特?在呼吸道組織、肺泡巨嗜細(xì)胞中高濃度、長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)存在行選擇性肺部手術(shù)病人使用舒美特?后肺內(nèi)各部位的藥物濃度舒美特?

藥代動(dòng)力學(xué)

舒美特?

1～2g口服后有關(guān)組織穿透性的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)提示，藥物在女性生殖器組織中的濃度高于主要病原體如：沙眼衣原體、解脲脲原體、淋球菌和杜克雷嗜血桿菌的MIC90。

組織濃度是血清濃度的10-100倍平均組織半衰期長(zhǎng)達(dá)68小時(shí)，保證了臨床治愈率舒美特?

藥代動(dòng)力學(xué)KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871體內(nèi)的流向模型舒美特?藥代動(dòng)力學(xué)

血清吸收排泄血清組織間隙組織間隙吞噬小體溶酶體細(xì)胞內(nèi)GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特?迅速被多形核白細(xì)胞(PMNLs)、單核細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞及纖維母細(xì)胞攝取，并在細(xì)胞內(nèi)達(dá)到高濃度。細(xì)胞內(nèi)外濃度比(I/E)人多形核白細(xì)胞79小鼠腹腔巨噬細(xì)胞62孵育2小時(shí)，舒美特?在細(xì)胞內(nèi)外濃度比這一濃度明顯高于常用抗微生物藥物所能達(dá)到的濃度舒美特?藥代動(dòng)力學(xué)

GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特?迅速并持久在細(xì)胞內(nèi)濃集舒美特?藥代動(dòng)力學(xué)巨噬細(xì)胞自發(fā)性釋放舒美特?

比釋放其他藥物慢得多GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特?藥代動(dòng)力學(xué)給藥1小時(shí)后人多型核中性粒細(xì)胞對(duì)抗生素?cái)z取率比較C:E:細(xì)胞內(nèi)濃度/細(xì)胞外濃度多型核中性粒細(xì)胞舒美特?攝取率遠(yuǎn)高于其他抗生素HandWL,etal.IntJAntimicrobAgents2001,18:419HandWL,etal.AntimicrobAgentsChemother1993,37:2557舒美特舒美特?藥代動(dòng)力學(xué)單核細(xì)胞中舒美特

與克拉霉素濃度比較500mgbid10天AmsdenGW.IntJAntimicrobAgent1999;11(Suppl1):S7舒美特?藥代動(dòng)力學(xué)攝取轉(zhuǎn)移噬菌作用以及生物活性藥物的釋放RetsemaJAetal.JAntimicrobChemother.1993;31(supplE):5-16.舒美特?不只在組織細(xì)胞內(nèi)蓄積，同時(shí)也在循環(huán)中的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中蓄積。這些細(xì)胞遷移到感染的組織，吞噬細(xì)菌并殺死細(xì)菌。在噬菌過(guò)程中，細(xì)胞內(nèi)的藥物釋放出來(lái)，這一靶向藥物傳送系統(tǒng)進(jìn)一步增強(qiáng)了感染部位的藥物濃度。舒美特?藥代動(dòng)力學(xué)巨噬細(xì)胞攝取、儲(chǔ)存、釋放舒美特?示意圖舒美特?藥代動(dòng)力學(xué)SchentagJJ:AmJMed1991;