化學(xué)制藥工藝學(xué)-第4章

第四章手性藥物的制備技術(shù)第一節(jié)概述第二節(jié)外消旋體拆分第三節(jié)利用前手性原料制備手性藥物第四節(jié)利用手性源制備手性藥物1一、手性藥物與生物活性手性(chirality)

一個物體不能與其鏡像重合。手性物體與其鏡像被稱為對映異構(gòu)體。第一節(jié)概述21手性分子的構(gòu)型標(biāo)記法-1①R/S

(絕對構(gòu)型)順時針：R1>R2>R3

R構(gòu)型逆時針：R3>R2>R1S構(gòu)型②D/L以甘油醛為對照氧化態(tài)最高的基團(tuán)在最上多用于氨基酸和糖31手性分子的構(gòu)型標(biāo)記法-2③

d/l和(+)/(-)(物理性質(zhì))d和(+)均表示右旋；

l和(-)均表示左旋偏振光透過長1dm，且每1mL中含有旋光性物質(zhì)1g的溶液，在一定波長與溫度下，測得的旋光度稱為比旋度。④赤式(erythro)/蘇式(threo)相同基團(tuán)在同側(cè)—赤式(erythro)不在同側(cè)—蘇式(threo)42手性藥物定義：以單一異構(gòu)體存在并注冊的藥物特點(diǎn)：毒副作用小、使用劑量低和療效高5例1L-多巴(L-Dopa)活性藥物是L-多巴在多巴脫羧酶催化下經(jīng)脫羧反應(yīng)形成的無手性化合物多巴胺。多巴胺不能透過血腦屏障進(jìn)入作用部位，因此L-多巴作為多巴胺的生物前體發(fā)揮作用。多巴脫羧酶具有立體專一性，只對L-多巴發(fā)揮脫羧催化作用。另外D-多巴不能被人體酶代謝，在體內(nèi)蓄集，可引起粒細(xì)胞減少等嚴(yán)重不良反應(yīng)。6例2頭孢氨芐(Cefalexin)具有手性結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺類抗生素是通過二肽轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主動吸收的。在研究二肽轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)對頭孢氨芐口服吸收的影響時，發(fā)現(xiàn)這種作用具有立體選擇性，只有D-體口服可吸收。進(jìn)一步體外試驗(yàn)表明，D-體吸收具有專一性和飽和性，L-能抑制D-體的吸收。7例3左氟沙星(Levofloxacin)左氟沙星對革蘭陽性菌和陰性菌繁殖的抑制作用是R體的8-128倍，是外消旋體的2倍。8生物大分子如蛋白質(zhì)、多糖、核酸等都有手性蛋白質(zhì)(除細(xì)菌等生物外)都由L-氨基酸組成。多糖和核酸中的糖則是D-構(gòu)型。生物體的酶，細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞膜上的受體由生物大分子組成，也都是手性的。為什么手性藥物通常較非手性藥物好？910從藥效學(xué)角度看，藥物與靶分子之間的作用，與藥物分子手性識別及手性匹配能力相關(guān)，即手性藥物的立體選擇性。藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄過程也都存在立體選擇性。由于藥效學(xué)和藥代動力學(xué)性質(zhì)的不同，組成混旋體藥物的不同立體異構(gòu)體可表現(xiàn)出不同的治療作用與副作用。為什么手性藥物通常較非手性藥物好？例4沙利度胺(反應(yīng)停，Thalidomide)沙利度胺曾是有效的鎮(zhèn)靜藥和止吐藥，尤其適合消除孕婦妊娠早期反應(yīng)。進(jìn)一步研究表明，致畸性由其S體所引起，而其R體具有鎮(zhèn)靜作用，即使在高劑量時也無致畸作用。然而在代謝中R體可轉(zhuǎn)變?yōu)镾體，所以單獨(dú)使用R體也有毒副作用。1112沙利度胺的研發(fā)歷史1953年瑞士Ciba藥廠(諾華前身)首先合成，原計(jì)劃開發(fā)成為新型抗菌藥物。聯(lián)邦德國藥廠ChemieGrünenthal發(fā)現(xiàn)該化合物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，還能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應(yīng)(止吐等)。1957年10月正式投放歐洲市場，據(jù)稱在聯(lián)邦德國1個月賣出1噸。廣告稱“沒有任何副作用的抗妊娠反應(yīng)藥物”、“孕婦的理想選擇”。1960年，美國MarionMerrellDow公司向FDA提出上市銷售的申請。13弗蘭西斯·凱爾西負(fù)責(zé)審批該項(xiàng)申請。她注意到，沙利度胺對人有非常好的催眠作用，但是在動物試驗(yàn)中，催眠效果卻不明顯，這是否意味著人和動物對這種藥物有不同的藥理反應(yīng)呢？該藥自1957年首次用作處方藥起，已被加拿大及超過二十個歐洲和非洲國家準(zhǔn)予上市，但凱爾西對此仍十分謹(jǐn)慎，并要求進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。1961年前后，在歐洲和加拿大出現(xiàn)了8000多名畸形嬰兒，其原因便是母親在孕期服用沙利度胺。141962年，時任美國總統(tǒng)約翰·肯尼迪授予她杰出聯(lián)邦公民總統(tǒng)獎。1962年，美國國會一致通過了柯弗瓦·哈里斯修正案，旨在加強(qiáng)藥品監(jiān)管。2005年，90歲的凱爾西終于從FDA退休。2010年，設(shè)立凱爾西獎，此后每年頒布給FDA中的一位優(yōu)秀雇員。3手性藥物指導(dǎo)原則美國食品和藥品管理局(FDA)在1992年發(fā)布手性藥物指導(dǎo)原則，要求所有在美國申請上市的外消旋體新藥，生產(chǎn)商均需提供報告說明藥物中所含對映體各自的藥理作用、毒性和臨床效果。如果申請上市的混旋體藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有一個手性中心，開發(fā)者就得做三組（左旋體、右旋體和外消旋體）藥效學(xué)、毒理學(xué)和臨床等試驗(yàn)。154手性藥物的分類①對映體之間有相同的某一藥理活性，且作用強(qiáng)度相近例:氟卡尼、布比卡因16②對映體具有相同的活性，但強(qiáng)弱程度有顯著差異存在活性體和非活性體，活性比值稱為異構(gòu)體活性比。例:阿替洛爾17去甲腎上腺素③對映體具有不同的藥理活性一個對映體具有治療作用，而另一個對映體僅有副作用或毒性。如氯胺酮(S)對映體活性不同，但具有“取長補(bǔ)短、相輔相成”的作用。如茚達(dá)立酮(R增加尿酸濃度，S促進(jìn)尿酸排出)對映體存在不同性質(zhì)的活性，可開發(fā)成兩個藥物。如左丙氧芬(鎮(zhèn)咳)和右丙氧芬(鎮(zhèn)痛)對映體具有相反的作用。如依托唑啉(R利尿；S抗利尿)18二、手性藥物的制備技術(shù)19三、影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素（1）起始原料的成本（2）拆分試劑，化學(xué)或生物催化劑的成本（3）化學(xué)收率和產(chǎn)物的光學(xué)純度（4）反應(yīng)步驟的數(shù)量（5）拆分或不對稱合成在多步合成中的位置在多步合成中，拆分或不對稱合成要盡可能早地進(jìn)行。（6）非目標(biāo)對映體能否簡便地轉(zhuǎn)化利用，直接影響拆分過程的經(jīng)濟(jì)價值。20制備和生產(chǎn)手性化合物的工業(yè)化方法很多，有酶催化的動力學(xué)拆分、不對稱合成、結(jié)晶技術(shù)和手性源合成等。在為某一具體品種選擇和確定合成路線時，要考慮合成路線的可行性和經(jīng)濟(jì)性。由于影響手性藥物或手性化合物生產(chǎn)成本的因素很多，眾多影響因素中孰主孰次，沒有一個普遍適用的衡量標(biāo)準(zhǔn)；在工藝路線評價與選擇時，要具體問題具體分析，但總的原則是盡可能早地進(jìn)行拆分。21第二節(jié)外消旋體拆分結(jié)晶法拆分、動力學(xué)拆分和色譜分離結(jié)晶拆分分為直接結(jié)晶拆分和非對映異構(gòu)體拆分，分別適用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。外消旋混合物等量兩種對映異構(gòu)體晶體的機(jī)械混合物，每個晶核僅包含一種對映異構(gòu)體。外消旋化合物

RS兩種構(gòu)型對映體分子的完美有序的排列，每個晶核包含等量的兩種對映異構(gòu)體。22由等量對映異構(gòu)體組成的外消旋混合物是一種低共熔混合物，兩種對映異構(gòu)體互相作用，使得外消旋混合物的熔點(diǎn)低于任一對映異構(gòu)體。只有外消旋混合物才能利用直接結(jié)晶法進(jìn)行拆分。231結(jié)晶法拆分外消旋混合物在一種外消旋混合物的過飽和溶液中，直接加入某一對映體晶種，即可得到該對映體，這種結(jié)晶方法叫做直接結(jié)晶法。外消旋體中的一個對映體能否優(yōu)先結(jié)晶析出，依賴于熔點(diǎn)圖和溶解性圖的相關(guān)性。也就是，只有當(dāng)它具有最低的熔點(diǎn)和最大的溶解度時，才是可利用的外消旋體混合物。一、結(jié)晶法拆分外消旋混合物24(1)同時結(jié)晶法將外消旋混合物的過飽和溶液，同時通過含有不同對映體晶種的兩個結(jié)晶室或兩個流動床，同時得到兩種對映體結(jié)晶。剩余溶液與新進(jìn)入系統(tǒng)的外消旋混合物混合，加熱形成過飽和溶液，達(dá)到結(jié)晶室所要求的過飽和度，循環(huán)通過結(jié)晶室或移動床，實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)。2526(2)有擇結(jié)晶法(帶走結(jié)晶法)是指在單一容器中交替加入兩種對映體的晶種交替收集兩種對映體結(jié)晶的拆分方法。如氯霉素、甲砜霉素的拆分有擇結(jié)晶法拆分外消旋混合物的過程中，有時會伴隨著溶液中過量對映異構(gòu)體的自發(fā)性外消旋化，這種現(xiàn)象被稱為結(jié)晶誘導(dǎo)的不對稱轉(zhuǎn)化，這對于工業(yè)化生產(chǎn)意義尤其重大。二、

結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體拆分劑

外消旋體與另一手性化合物作用生成非對映異構(gòu)體混合物，混合物中各組分物理性質(zhì)的差異較大，可以通過結(jié)晶法進(jìn)行分離，這樣的手性化合物被稱為拆分劑。最常見的方法是與手性酸(或手性堿)成鹽形成非對映異構(gòu)體，這樣的拆分劑易于回收再利用，這種方法被稱為經(jīng)典拆分法。271示例當(dāng)一個外消旋體A與一個光學(xué)純的堿B發(fā)生反應(yīng)時，就會形成兩種非對映異構(gòu)體的混合物。p鹽與n鹽溶解度差異較大，可以利用結(jié)晶法拆分。282工業(yè)化生產(chǎn)中的指導(dǎo)原則就工業(yè)化的實(shí)際情況而言，通過一次結(jié)晶處理得到光學(xué)純度大于95%的產(chǎn)物，若化學(xué)收率大于40%

，通常被認(rèn)為是經(jīng)濟(jì)可行的拆分方法。目前存在的主要問題是理論上尚不能預(yù)測兩個非對映異構(gòu)體鹽的溶解度之差，選擇拆分劑的有效方法只能是經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)下的實(shí)踐與嘗試。293拆分劑包括天然拆分劑和合成拆分劑兩大類。自然界存在的或通過發(fā)酵可大規(guī)模生產(chǎn)的各種各樣的手性酸或堿是拆分劑的主要來源。一些容易合成的手性化合物也可作為拆分劑，工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)的光學(xué)純中間體構(gòu)成了合成拆分劑的重要組成部分。合成拆分劑的特別之處在于兩種對映異構(gòu)體均可以得到。30常用拆分劑31324選擇或設(shè)計(jì)拆分劑的原則在加熱、強(qiáng)酸或強(qiáng)堿條件下，拆分劑化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不發(fā)生消旋化。拆分劑結(jié)構(gòu)中若含有可形成氫鍵的官能團(tuán)，有利于相應(yīng)的非對映異構(gòu)體鹽形成緊密的剛性結(jié)構(gòu)。一般情況下，強(qiáng)酸或強(qiáng)堿型拆分劑的拆分效果優(yōu)于弱酸或弱堿型拆分劑。3334拆分劑的手性碳原子離成鹽的官能團(tuán)越近越好。合成拆分劑的優(yōu)點(diǎn)是兩個對映體都能得到。拆分劑可回收，且回收方法簡單易行。同等條件下應(yīng)優(yōu)先考慮低分子量拆分劑，這是因?yàn)榈头肿恿坎鸱謩┑纳a(chǎn)效率高。4選擇或設(shè)計(jì)拆分劑的原則5結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體的新技術(shù)特制的拆分劑例手性磷酸類相互拆分原理

當(dāng)一種酸的外消旋體能被一種手性胺化合物拆分時，多數(shù)情況下，這種胺的外消旋體也可以被這種手性酸所拆分。半量方法理論上，利用形成非對映異構(gòu)體進(jìn)行外消旋體的拆分時，只有其中的一個立體異構(gòu)體的結(jié)晶從溶液中析出。因此有可能利用1/2當(dāng)量的拆分劑來完成經(jīng)典拆分。356非對映異構(gòu)體鹽的不對稱轉(zhuǎn)化若在結(jié)晶過程中留在溶液中的非對映異構(gòu)體自發(fā)地發(fā)生差向異構(gòu)化，即發(fā)生非對映異構(gòu)體的互變，整個過程構(gòu)成了非對映異構(gòu)體混合物結(jié)晶誘導(dǎo)的不對稱轉(zhuǎn)化過程，理論收率可能提高到100%。胺或氨基酸與催化量的羰基化合物反應(yīng)，通過形成不穩(wěn)定的可逆的希夫堿而發(fā)生外消旋化。3637例鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬的生產(chǎn)工藝三、對映異構(gòu)體的動力學(xué)拆分動力學(xué)拆分利用兩個對映體在手性試劑或手性催化劑作用下反應(yīng)速度不同的性質(zhì)而使其分離的過程。特點(diǎn)：一是過程簡單，生產(chǎn)效率高；二是可以通過調(diào)整轉(zhuǎn)化程度提高剩余底物的對映體過量。實(shí)際工作中，損失一點(diǎn)產(chǎn)率以獲得高光學(xué)純產(chǎn)物是經(jīng)常采用的策略。3839例氨基酸的拆分(生物酶催化)動力學(xué)拆分的不利之處是需要一步額外的反應(yīng)，完成非目標(biāo)立體異構(gòu)體的消旋化。在動力學(xué)拆分過程中實(shí)現(xiàn)非目標(biāo)異構(gòu)體自動消旋化，動力學(xué)拆分的最高產(chǎn)率為100%，而不是50%，那么，動力學(xué)拆分可與其它拆分方法以及不對稱合成相媲美。例手性鎳配合物催化外消旋格式試劑與溴乙烯的不對稱偶聯(lián)反應(yīng)(化學(xué)催化)4041第三節(jié)利用前手性原料制備手性藥物一、不對稱合成的定義和發(fā)展1不對稱合成一個反應(yīng)，底物分子中的非手性單元在反應(yīng)劑作用下以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。將潛手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元，并產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物。不對稱合成分為對映體選擇合成和非對映異構(gòu)體選擇合成兩類。對映體選擇合成指潛手性底物在反應(yīng)中有選擇的生成一種對映體非對映異構(gòu)體選擇性合成指手性底物在生成一個新的不對稱中心時，選擇性生成一種非對映異構(gòu)體例潛手性烯烴和手性烯烴的環(huán)氧化反應(yīng)422不對稱合成的基本原理在不對稱合成反應(yīng)中，底物和反應(yīng)劑結(jié)合形成非對映過渡態(tài)，兩個反應(yīng)物中至少有一個手性中心以便在反應(yīng)位點(diǎn)上誘導(dǎo)不對稱性。通常不對稱性是在官能團(tuán)點(diǎn)位上由三面體碳轉(zhuǎn)化為四面體碳時產(chǎn)生的，這些官能團(tuán)包括羰基、烯胺、烯醇、亞胺或碳-碳不飽和雙鍵。4344不對稱合成的目標(biāo)不僅是得到光學(xué)活性化合物，而且要達(dá)到高度的非對映選擇性。一個成功的不對稱合成反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)是：(1)具有高的對映體過量；(2)手性試劑易于制備并能循環(huán)使用；(3)可以制備R和S兩種構(gòu)型的目標(biāo)產(chǎn)物；(4)最好是催化型的合成反應(yīng)。3不對稱合成的發(fā)展不對稱合成是在反應(yīng)體系中引入不對稱因素，如手性輔劑和手性酸或堿催化劑等。在底物分子上引入手性輔助基團(tuán)控制反應(yīng)立體選擇性，需要大量的手性物質(zhì)，屬于化學(xué)計(jì)量型不對稱合成。60年代后期發(fā)現(xiàn)了均相催化劑三苯膦氯化銠[Rh(PPh3)3Cl]1971年，Kagan和Dang發(fā)明了含有手性二膦DIOP的不對稱催化氫化催化劑DIOP-Rh(I)配合物454647軸手性的判斷1234123448TheNobelPrizeinChemistry2001水溶性手性膦配體的過渡金屬配合物解決了均相催化劑不易復(fù)原與回收的問題。向手性膦配體結(jié)構(gòu)中引入磺酸鹽、羧酸鹽或四烷基銨鹽等強(qiáng)極性官能團(tuán)，形成水溶性膦配體。494過渡金屬催化的基本原理催化步驟配體解離(dissociation)或整合(coordination)氧化加成(oxidativeaddition)和還原消除(reductiveelimination)遷移插入(insertion)和移出(extrusion)50過渡金屬515253共價電子數(shù)某一金屬的共價電子數(shù)由它在周期表中的位置決定，與其氧化態(tài)無關(guān)。例如，Co和Rh為9，Ni和Pd為10。共價配體(H,R)和離子配體(Cl-)算作一個電子絡(luò)合配體(CO,R3P,R3N)為兩個電子上述反應(yīng)過程中遵循16/18電子規(guī)則。16/18電子規(guī)則：過渡金屬催化的過程，也就是不同16和18電子配合物形成的過程。某一金屬的共價電子數(shù)由它在周期表中的位置決定，與其氧化態(tài)無關(guān)。5455過渡金屬配合物具有如下特征：一種過渡金屬可具有多個氧化態(tài)和偶合數(shù)目；過渡金屬以特定方式與配體絡(luò)合，生成的過渡金屬具有立體選擇性或區(qū)域選擇性；能活化小分子，如CO、H2、HCN等；以形成δ鍵和π鍵的形式穩(wěn)定許多活性中間體，如H、R、Ar和C=C。565手性配體在不對稱催化合成中的作用手性配體有兩方面的作用：一是加速反應(yīng)，二是手性識別和對映體控制。配體促進(jìn)的催化在不對稱催化合成反應(yīng)中，手性配體與過渡金屬的絡(luò)合加快了反應(yīng)速度，并提高了反應(yīng)的立體選擇性。當(dāng)過渡金屬配合物催化活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于過渡金屬本身時，才能看到反應(yīng)的高度立體選擇性。57在催化不對稱合成反應(yīng)中，手性配體能區(qū)別潛手性底物的立體特征。對于潛手性底物的對映位面或非對映位面，手性催化劑具有區(qū)別能力，并以不同的速率反應(yīng)形成不同的非對映異構(gòu)體過渡態(tài)，產(chǎn)物的對映體選擇性由兩個非對