苦參中的苦土豆生物堿

苦參中的苦土豆生物堿

科西嘉省常見(jiàn)的苦參植物。前者始見(jiàn)于《神經(jīng)本草經(jīng)》被列為中品,其性味苦寒,歸心、肝、腎、大腸、膀胱經(jīng),具有清熱燥濕,祛風(fēng)殺蟲(chóng),利尿的功能。用于熱痢、便血、黃疸、尿閉、赤白帶下、陰癢、濕疹、濕瘡、皮膚搔癢、疥瘡麻風(fēng)、外治滴蟲(chóng)性陰道炎。從苦參中可分離出槐果堿(Sophocarpine)、苦參堿(Matrine)、槐安堿(Sophoridine)、氧化苦參堿(Oxymatrine)、氧化槐果堿(Oxysophocarpine)、槐安堿(Sophoramine)等17種生物堿。而從苦豆子中亦能分離出包括上述5種成分在內(nèi)的25種生物堿,近年來(lái)對(duì)上述生物堿的化學(xué)、提取分離、藥理作用和臨床研究方面有了很大進(jìn)展。這一類(lèi)生物堿的基本骨架是奎諾里西啶(Quinolizidime)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、平喘、解熱鎮(zhèn)痛、抗病毒、消炎、提高免疫功能、抗腫瘤等多方面具有重要的藥理活性和應(yīng)用前途。1苦參堿對(duì)小鼠腦神經(jīng)變化的影響《別錄》謂本品“安五臟,定志”現(xiàn)代研究證實(shí),槐果堿、苦參堿、氧化苦參堿具有鎮(zhèn)痛、解熱、降溫等中樞抑制作用,三者均能明顯抑制小鼠自主活動(dòng),與水合氯醛合用有協(xié)同作用,并能增強(qiáng)氯丙嗪對(duì)中樞神經(jīng)的抑制作用,對(duì)苯丙胺或咖啡因有拮抗作用。曾有學(xué)者以相當(dāng)于生藥15g·kg-1給豚鼠灌胃后,5min內(nèi)出現(xiàn)安靜、閉眼、嗜睡、頭頸豎毛、呼吸變慢。耿群美等實(shí)驗(yàn)證明,苦參堿能增加小鼠腦中Y-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸(GLY)的含量,已知GABA是腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì),具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、穩(wěn)定神經(jīng)及肢體活動(dòng)的作用。GLY是哺乳類(lèi)動(dòng)物脊髓內(nèi)重要的抑制性遞質(zhì),脊髓前角中潤(rùn)紹細(xì)胞為GLY能神經(jīng)元,對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的活動(dòng)呈負(fù)反饋抑制?？鄥A鎮(zhèn)靜和催眠作用與腦和脊髓中GABA和GLY的含量增加有關(guān)。槐果堿、苦參總堿、氧化苦參堿對(duì)化學(xué)性刺激劑和熱刺激所致小鼠痛反應(yīng)均有明顯的抑制作用,同時(shí)證明槐果堿、苦參總堿、氧化苦參堿能降低正常大鼠的體溫,給藥后2h體溫下降至5h才基本恢復(fù)。曾有學(xué)者對(duì)此解熱作用作了進(jìn)一步研究,發(fā)現(xiàn)腹腔注射或口服苦參堿能抑制酵母菌致小鼠直腸升溫作用而不被阿托品和羥甲丙基麥角酰胺所拮抗,但可被多巴胺拮抗劑氟呱啶醇完全拮抗。觀察到苦參堿和多巴胺均具有顯著降溫作用,可推測(cè)苦參堿除了對(duì)產(chǎn)熱過(guò)程直接作用外,還具有多巴胺能樣活性。2苦參衍生物的臨床研究《本經(jīng)》謂苦參對(duì)心血管系統(tǒng)的作用“治心腹結(jié)氣”。《本草經(jīng)百草錄》謂“此以味治也,苦入心,寒除火,故苦參專(zhuān)治心經(jīng)之火”現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究對(duì)此有很大進(jìn)展,認(rèn)為苦參生物堿有強(qiáng)心,降低血壓和擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈以及抗心律失常作用。2.1u3000小鼠心肌相關(guān)指標(biāo)的變化氧化苦參堿和槐果堿靜脈注射對(duì)麻醉犬均有快速可靠的降壓效果,其降壓作用與神經(jīng)節(jié)阻滯有關(guān),有擴(kuò)張血管作用。實(shí)驗(yàn)證明,苦參總堿有對(duì)抗垂體后葉素對(duì)冠狀動(dòng)脈的收縮作用。它能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,增加冠狀動(dòng)脈血流量,能擴(kuò)張離體兔的腎及耳血管。但對(duì)后肢血管無(wú)明顯影響,并能延長(zhǎng)小白鼠在常溫下的耐缺氧時(shí)間。查力等曾研究苦參總堿對(duì)14只犬在體心臟及22只兔離體心臟,10大鼠在體心臟作冠脈流量的影響。2.1.114只犬在麻醉下,直接測(cè)量冠脈流量,待血壓穩(wěn)定在70mmHg以上進(jìn)行實(shí)驗(yàn),連測(cè)了3次流量,平均值為41~84±2.6ml,其中8只犬靜脈注射總堿25mg·kg-1,每分鐘測(cè)一次,連續(xù)6~7次。30min內(nèi)流量最大值為(62.0±14.0)mL,比給藥前增加50.56%(P>0.05),心率、血壓、心肌收縮力變化不明顯。6只犬事前注入垂體后葉素0.5u/kg,按同法,平均值為(18.88±1.87)mL。注入總堿25mg·kg-1,30分鐘內(nèi)最大值為(34.33±4.6)mL,增加81.83%(P<0.001),心率降低17%(P>0.05)。2.1.2測(cè)量22只兔離體心臟血流量,直接用量筒收集2min流量,待流量、心率穩(wěn)定后連測(cè)2-3次流量,平均值為(4.30±0.7)mL。1次注入總堿500ug·0.2ml-1,流量平均6.754±0.3ml。增加56.98%(P<0.001)。心率、心肌收縮力無(wú)明顯變化。10只兔先灌注垂體后葉素(10μ·500mL-1)10min,平均值(3.83±0.8)mL,然后注入總堿,流量增加139.45%(P<0.001)。6只兔灌注潘生丁(30μg·0.2ml-1)代替總堿,流量增加158.47%,(P<0.001)。2.1.310只大鼠在麻醉下,事先注入總堿(35mg·kg-1),3min后注入垂體后葉素0.5u·kg-1,20%出現(xiàn)T波低平陽(yáng)性率,而對(duì)照組100%出現(xiàn)陽(yáng)性率。x2測(cè)驗(yàn)為18.90(P<0.001)。因此苦參總堿有抗垂體后葉素對(duì)冠狀血管收縮的作用,并有增加血流,保護(hù)心臟缺血作用。2.2苦生物及其產(chǎn)物從豆科槐屬植物苦豆子中已分離出25種生物堿,其中槐果堿、苦參堿和槐定堿小劑量時(shí)對(duì)心臟有興奮作用,大劑量呈抑制,但意見(jiàn)尚未一致,曾有學(xué)者研究了苦豆子七種生物堿對(duì)豚鼠乳頭肌收縮的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿、野靛堿、槐定堿、槐果堿、槐胺堿、苦參堿的正性肌力作用與劑量呈正相關(guān),過(guò)量時(shí),出現(xiàn)自發(fā)性收縮或興奮性降低,唯苦豆堿呈負(fù)性肌力作用,加大濃度,收縮力抑制更為明顯。根據(jù)此六種生物堿使每條乳頭肌增強(qiáng)收縮的最大效應(yīng)順序排列為;氧化苦參堿>野靛堿>槐定堿>槐果堿>槐胺堿>苦參堿。其正性肌力作用可能與Na+-k+-ATP酶的抑制無(wú)關(guān)。2.3運(yùn)用自律堿的作用實(shí)驗(yàn)研究表明,苦參堿類(lèi)多種生物堿在對(duì)抗心律失常方面具有顯著作用,苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿、槐定堿以及槐胺堿均能對(duì)抗烏頭堿、哇巴因、腎上腺素、氯化鋇及冠狀動(dòng)脈結(jié)扎等所誘發(fā)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性心律失常)。北京醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)院等單位,曾用苦參治療快速型心律失常167例,方法為每次服苦參片劑(每片含生藥2.0mg)3~10片(平均5片)每日2~3次,結(jié)果對(duì)各種類(lèi)型的期前收縮、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、陣發(fā)性心房纖顫、竇性心動(dòng)過(guò)速等心律失常都有效,以對(duì)期前收縮的療效較好,有效率為62%。2.3.1苦參堿(M)具有明顯的負(fù)性頻率和正性肌力作用,豚鼠乳頭肌試驗(yàn)證明苦參堿可加強(qiáng)心肌的收縮力,這就提示它有改善心功能的作用?？鄥A可減慢豚鼠右房自發(fā)頻率,增加右房心肌的收縮力和降低左房最大驅(qū)動(dòng)頻率。(MaximalDrivingFrequency-MDF)它是一種間接測(cè)定心肌ERP(EffectiveRefractoryPeriod)的方法,苦參堿可明顯降低MDF,從而表明其有延長(zhǎng)心肌ERP而抑制各種異位性心律失常,并隨其濃度的增加兩者可能有正向加強(qiáng)其抗心律失常作用。它可能存在某種機(jī)能性對(duì)抗β受體的作用。但與β受體阻滯劑吲哚洛爾不同。減慢正常大鼠的心率,延長(zhǎng)P-R和QTC間期,這種負(fù)性自律性、負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性頻率可能是苦參堿抗心律失常的基礎(chǔ),其抗心律失常效應(yīng)可能有直接抑制心肌細(xì)胞Na+內(nèi)流的作用。因其同時(shí)具有正性肌力的作用,故用于抗心律失常是有益的。2.3.2氧化苦參堿(OM)對(duì)離體家兔心房和豚鼠乳頭肌標(biāo)本有正性肌力作用,并縮短功能不應(yīng)期。李銳松等用(OM)50umol·L-1,使體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞搏動(dòng)頻率減慢(50±27)%。哌唑嗪(Prazosin)可阻斷此作用,而育亨賓寧堿(Yohimbine)則不能。OM50umol·L-1可拮抗異丙腎上腺素的正性頻率作用。OM100umol·L-1使頻率只減慢(31±6)%,而250umol·L-1使頻率加快32±9%,并被普萘洛爾(Pro)阻斷,表明OM在培養(yǎng)心肌細(xì)胞較低(高)濃度可經(jīng)α(β)受體介導(dǎo)產(chǎn)生負(fù)性(正)性頻率作用。王家珍等,取Wistar大鼠出生后1~3天乳鼠作培養(yǎng)心室肌細(xì)胞的藥物研究中發(fā)現(xiàn),在用苦參總黃酮對(duì)心肌細(xì)胞因自發(fā)性搏動(dòng)節(jié)律的影響的10個(gè)標(biāo)本中,給藥后其搏動(dòng)頻率平均由(147.8±9.9)次/min,減少至(78±10.96)次/min。平均減少(47.7±6)%(P<0.01)。在苦參黃酮對(duì)心肌細(xì)胞因自發(fā)性搏動(dòng)節(jié)律失常的實(shí)驗(yàn)中,對(duì)同步搏動(dòng)不齊同時(shí)伴發(fā)撲動(dòng)或/和纖顫運(yùn)動(dòng)型的39個(gè)標(biāo)本中,給藥后完全恢復(fù)正常的有15個(gè)(38.5%);明顯好轉(zhuǎn)的19個(gè)(48.7%);無(wú)效的僅5個(gè)(12.5%)。2.3.3槐果堿能夠?qū)笴aCl2誘發(fā)的小鼠心律失常及烏頭堿誘發(fā)的大鼠室性心律失常以及兔冠脈阻塞-再灌注失常的作用?；惫麎A不能抗CaCl2-Ach誘發(fā)小鼠房顫(撲);也不能對(duì)抗氯仿-腎上腺素誘發(fā)的兔心律失常和哇巴因誘發(fā)的離體兔心律失常。槐果堿不能明顯改變小鼠心肌CAMP含量,認(rèn)為槐果堿可能主要是對(duì)抗室性心律失常,其作用與β-受體無(wú)關(guān),可能是通過(guò)對(duì)心臟的直接作用及通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心臟的間接作用。它可使豚鼠心室乳頭肌動(dòng)作電位延長(zhǎng)。它對(duì)心肌膜電位的作用,即延長(zhǎng)APD和ERP,不降低APA和Vmax。槐果堿使離體豚鼠右心室乳頭肌、犬正常心臟和兔急性心肌缺血的心臟以及貓心肌梗死模型的APD和ERP明顯延長(zhǎng),使ΔAERP/ΔAPD>1,打斷折返通路,與Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物胺碘酮近似。對(duì)于犬冠脈結(jié)扎所致急性心肌梗死模型,槐果堿可顯著縮小和減輕心肌壞死范圍與程度,還能改善缺血心肌的能量代謝;抑制冠脈結(jié)扎后血乳酸、丙酮酸、CPK的升高,增加血漿中的PGI2/TXA2比值。2.3.4槐定堿:在豚鼠的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)槐定堿顯著的推遲了哇巴因引起的室速、室顫以及心跳停止的時(shí)間,提高了哇巴因致心律失常的閾劑量,非常顯著的推遲了由室速轉(zhuǎn)為室顫的發(fā)生。2.3.5槐胺堿:吳清華等用序貫性R/T刺激法測(cè)定心室纖顫閾值(VFT),發(fā)現(xiàn)靜脈注射2mg·kg-1,可顯著提高犬正常和急性缺血心臟的VFT,同時(shí)可使右心室有效不應(yīng)期和QTc明顯延長(zhǎng),槐胺堿能夠明顯提高犬正常和急性缺血心肌VFT,表明槐胺堿具有抗VF的作用,槐胺堿可使原來(lái)的單向傳導(dǎo)阻滯成為雙向傳導(dǎo)阻滯,從而消除折返這一特點(diǎn)可能是槐胺堿抗VF的主要原因之一。在用普萘洛爾加阿托品進(jìn)行雙向阻滯后,急性缺血心肌的VFT較對(duì)照組(雙向阻滯前)明顯升高,這可能與β-阻滯劑除阻斷交感神經(jīng)活性外,還可能對(duì)心肌組織有直接作用有關(guān)。3臨床療效分析苦參有平喘作用,以苦參提取物為主“痰喘凈”治療慢性支氣管炎300例,療效明顯,其中喘息型(114例),單純型(186例)。喘息型臨床控制30例(26.32%),顯效54例(47.37%),好轉(zhuǎn)28例(24.56%),無(wú)效2例(1.75%)。顯控率73.68%,有效98.25%。單純型臨床控制74例(39.78%)顯效39(20.97%),好轉(zhuǎn)66例(35.48%),無(wú)效7例(3.76%),顯控率60.75%,有效率96.24%;兩者之間的顯控率P<0.05,差異顯著,喘息型療效優(yōu)于單純型。據(jù)報(bào)告苦參生物堿的平喘作用比氨茶堿強(qiáng),氨茶堿第6小時(shí)平喘率是55%,苦參堿在80%以上,苦參生物堿能抑制變態(tài)反應(yīng)及血清抗體產(chǎn)生,為此推測(cè)平喘作用可能與苦參降低血中IgE等作用有關(guān)。曾有學(xué)者研究槐果堿的平喘作用,它在整體動(dòng)物對(duì)抗乙酰膽堿的致喘作用比氨茶堿強(qiáng),在離體氣管平滑肌則比氨茶堿弱,且這種解痙作用可被預(yù)先給普萘洛爾所阻滯。根據(jù)槐果堿和氨茶堿對(duì)整體和離體器官作用強(qiáng)度的差異,姚丹帆等,曾分別對(duì)中腦、延髓、小腦和豚鼠肺、支氣管組織內(nèi)及血漿中cAMP濃度進(jìn)行了檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn)微量槐果堿注入乳鼠小腦延髓池后,血漿cAMP水平尚無(wú)影響時(shí),能明顯提高中腦的cAMP的含量,而對(duì)延腦和小腦內(nèi)cAMP無(wú)明顯影響。由此認(rèn)為槐果堿緩解支氣管痙攣?zhàn)饔每赡苤饕峭ㄟ^(guò)興奮中腦的β腎上腺素受體,使中腦中cAMP含量升高而達(dá)平喘效果的。4植瘤的免疫作用苦參堿、氧化苦參堿和槐果堿對(duì)實(shí)驗(yàn)性腫瘤均有抑制作用?；倍▔A對(duì)Lewis肺癌等移植瘤也有明顯抑制作用,它對(duì)癌細(xì)胞有直接殺傷作用,電鏡下可見(jiàn)瘤細(xì)胞表面微絨毛脫落、線(xiàn)粒體腫大變性、腫瘤組織內(nèi)核酸含量有所下降。它對(duì)免疫功能無(wú)明顯影響。此外臨床證實(shí)槐果堿對(duì)惡性葡萄胎有效。說(shuō)明苦參堿、苦參生物堿具有值得重視的抗癌活性。5柯薩奇b病毒的感染現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明,苦參提取物對(duì)HbeAg有較高療效,它與ALT的恢復(fù)正