胃癌轉(zhuǎn)化治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

胃癌轉(zhuǎn)化治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)P-XLD-2017.03-084ValidUntil2019.03僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考聲明

本資料僅代表個(gè)人觀點(diǎn),旨在促進(jìn)學(xué)術(shù)信息的溝通和交流。處方請(qǐng)參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書。僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。何為轉(zhuǎn)化化療和同是術(shù)前化療的新輔助化療和圍手術(shù)期化療區(qū)別新輔助化療：評(píng)估能根治手術(shù)的患者，根治術(shù)前給予的化療，為新輔助化療，不屬轉(zhuǎn)化化療，目的：降期，滅微小轉(zhuǎn)移灶圍手術(shù)期化療也不屬轉(zhuǎn)化化療轉(zhuǎn)化化療的特點(diǎn)：局部進(jìn)展，或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，致不能根治術(shù)化療后，疾病退縮到能進(jìn)行R0手術(shù)轉(zhuǎn)化治療需要解決的問題誰是轉(zhuǎn)化性治療的適合人群？哪個(gè)化療方案最合適？做多少療程較好？靶向藥物能否提高轉(zhuǎn)化成功的機(jī)會(huì)？誰是轉(zhuǎn)化性治療的適合人群？

進(jìn)展期胃癌的治療策略3個(gè)不同地區(qū)3種不同治療方案INT-0116

術(shù)后放化療MAGIC

術(shù)前+術(shù)后

三藥聯(lián)合化療ACTS-GC術(shù)后S-1三種策略4項(xiàng)研究OS數(shù)據(jù)橫向比較3年OSCCRTS1XELOXECF生存率5年OS5年OS5年OS2001年2006年2011年2012年1.MacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001;345:725-30.2.DavidCunningham,etal.NEnglJMed2006;355:11-20.3.SasakoM,etal.JClinOncol2011;29:4387-43934.SungHoonNoh,etal.WCGIC,2013,absO-0007.AnnOncol2013;24(suppl4):iv14.盡管圍手術(shù)期策略同術(shù)后同步放化療及輔助化療策略比，并沒有確切優(yōu)勢(shì)亞洲國(guó)家對(duì)能根治手術(shù)的患者（II期及大部分III期），多不選擇圍手術(shù)期化療轉(zhuǎn)化治療人群選擇的間接證據(jù)來源術(shù)前化療（MAGIC和FFCD）確切降低腫瘤分期的和提高切除率的證據(jù)此策略被用于T或N分期較晚的R0手術(shù)有困難III期患者無手術(shù)切除機(jī)會(huì)的IV患者，化療后疾病退縮、局限后再R0切除，是此策略應(yīng)用的新境界新藥、靶向治療及治療理念的改變是腸癌OS提高的主要原因

L-OHP、CPT-11及西妥昔和貝伐單抗的引入治療理念的改變：可切除的轉(zhuǎn)移性腸癌、寡轉(zhuǎn)移性腸癌、R0切除到NED近20年來晚期結(jié)直腸癌OS提高的啟示轉(zhuǎn)化治療Conversiontreatmentoradjuvantsurgery起始無法行手術(shù)切除的患者，通過化療減小腫瘤，使得手術(shù)成為可能PowerDG,etal.CritRevOncolHematol.2011Sep;79(3):251-64.IV期胃癌患者轉(zhuǎn)化治療，顯著延長(zhǎng)生存時(shí)間2014JGCA,PD1-1KazuhiroYoshida,GifuUniversity,JapannmOS(天)轉(zhuǎn)化治療(化療+手術(shù)）69869單純化療（化療）174358時(shí)間(天)p<0.0001化療+手術(shù)化療化療方案：S-1+順鉑(n=77)，S-1+多西紫杉醇(n=155)，S-1+順鉑+多西紫杉醇(n=11)全部患者(243例)ｍＯＳ：432天（14.4月）日本IV期胃癌治療策略的探討IV胃癌肉眼未見腹膜播種肉眼可見腹膜播種IV胃癌肉眼未見腹膜播種肉眼可見腹膜播種切除可能少數(shù)肝轉(zhuǎn)移少數(shù)大動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移CY1新輔助化療R0切除合并切除轉(zhuǎn)移灶日本IV期胃癌治療策略的探討日本IV期胃癌治療策略的探討IV胃癌肉眼未見腹膜播種肉眼可見腹膜播種切除可能少數(shù)肝轉(zhuǎn)移少數(shù)大動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移CY1新輔助化療R0切除合并切除轉(zhuǎn)移灶不可切除肝轉(zhuǎn)移數(shù)>2（？）個(gè)腫瘤大小>5cm腫瘤靠近肝靜脈、門脈及腹腔外轉(zhuǎn)移加強(qiáng)化療腫瘤縮小后，R0切除轉(zhuǎn)化治療（輔助手術(shù)、轉(zhuǎn)化手術(shù)）日本IV期胃癌治療策略的探討IV胃癌肉眼未見腹膜播種肉眼可見腹膜播種切除可能少數(shù)肝轉(zhuǎn)移少數(shù)大動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移CY1新輔助化療R0切除合并切除轉(zhuǎn)移灶不可切除肝轉(zhuǎn)移數(shù)>2（？）個(gè)腫瘤大小>5cm腫瘤靠近肝靜脈、門脈及腹腔外轉(zhuǎn)移加強(qiáng)化療腫瘤縮小后，R0切除轉(zhuǎn)化治療（輔助手術(shù)、轉(zhuǎn)化手術(shù)）全身化學(xué)療法±靶向治療±腹腔內(nèi)化學(xué)療法其他臟器轉(zhuǎn)移或不轉(zhuǎn)移療效好（CRPR）CY0切除減量手術(shù)切除日本IV期胃癌治療策略的探討IV胃癌肉眼未見腹膜播種肉眼可見腹膜播種切除可能少數(shù)肝轉(zhuǎn)移少數(shù)大動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移CY1新輔助化療R0切除合并切除轉(zhuǎn)移灶不可切除肝轉(zhuǎn)移數(shù)>2（？）個(gè)腫瘤大小>5cm腫瘤靠近肝靜脈、門脈及腹腔外轉(zhuǎn)移加強(qiáng)化療腫瘤縮小后，R0切除轉(zhuǎn)化治療（輔助手術(shù)、轉(zhuǎn)化手術(shù)）全身化學(xué)療法±靶向治療±腹腔內(nèi)化學(xué)療法其他臟器轉(zhuǎn)移或不轉(zhuǎn)移療效好（CRPR）CY0切除不能切除，姑息性化療療效不好減量手術(shù)切除效果不佳日本IV胃癌的新生物學(xué)分類YoshidaKetal.GastricCancer.2016Apr;19(2):329-38適合轉(zhuǎn)化的IV期患者第2類，部分3類和4類，轉(zhuǎn)化成功概率依次降低藥物治療后PR或CR的患者轉(zhuǎn)化治療的最主要人群：III期臨界或不能切除者IV期中2，3類病人是轉(zhuǎn)化治療的主體IV期胃癌新生物學(xué)分類，將患者按轉(zhuǎn)化成功的可能性高低分組使轉(zhuǎn)化治療更有人群傾向性，利于MDT策略制定轉(zhuǎn)化性治療的適合人群哪個(gè)化療方案最合適

----三藥方案和兩藥方案之爭(zhēng)可切除胃癌的新輔助治療（三藥）DavidCunninghametal.NEnglJMed2006;355:11-20圍手術(shù)期化療單純手術(shù)72012243648601.00.80.60.40.20.02024OverallsurvivalEstimatedprobability月MAGIC可切除的胃、食管或OGJ腺癌

(n=503)R手術(shù)X3cyclesX3cycles

within6–12weeksECFepirubicin50mg/m2d1cisplatin60mg/m2d15-FU200

mg/m2

CId1-21ECFepirubicin50mg/m2d1cisplatin60mg/m2d15-FU200

mg/m2

CId1-21T1+T2明顯高于單純手術(shù)組;p=0.002N0+N1患者明顯高于單純手術(shù)組;p=0.015年OS:36%vs23%ECF組13%OS獲益FFCD9703可切除的胃、食管或OGJ腺癌

75%GEJ(n=224)R手術(shù)X2-3cyclesX3-4cyclesFP3-4療程cisplatin100mg/m2d15-FU800

mg/m2/dciv

d1-5,q28dFP2-3療程cisplatin100mg/m2d15-FU800

mg/m2/dciv

d1-5,q28d若術(shù)后病理確認(rèn)淋巴結(jié)陽(yáng)性或術(shù)前的化療有效則給予術(shù)后化療，中位隨訪25個(gè)月化療+SurSurpR0切除率87%74%0.04N0:N+33%:67%20%:80%0.054M0:M+99%:1%93%:7%0.08術(shù)后死亡率4.6%4.5%0.765年生存率38%24%0.021JClinOncol29:1715-1721可切除胃癌的新輔助治療（兩聯(lián)）FLOT:多西紫杉醇

50mg/m2d1+奧沙利鉑85mg/m2d1+5-FU2600mg/m2d1+CF200mg/m2d1；q14dECF:表阿霉素

50mg/m2d1+

順鉑60mg/m2d1，+5-FU200mg/m2d1-d21；q21d可切除的胃/胃食管交界腺癌T2-4，或N+,M0n=7144FLOT-手術(shù)-4FLOT每2周3ECF-手術(shù)-3ECF每3周多中心III期研究1:1R胃及胃食管結(jié)合部腺癌FLOT4研究

JClinOncol33,2015(suppl;abstr4016)日本新輔助/轉(zhuǎn)化治療的研究入組人群試驗(yàn)名稱樣本量方案手術(shù)方式BulkyN2或N3JCOG0001N=55CPT-11+DDPD3清掃胃癌切除術(shù)JCOG0405N=53S1+DDPJCOG1002N=53S1+DDP+TXT項(xiàng)目JCOG00011JCOG04052JCOG10023方案CPT-11+DDPS1+DDPS1+DDP+TXTORR（%）556557.7R0切除率（%）658284.6PCR率0223y-OS（%）2759---TRD（%）5.500BrJSurg2009;96:1015BrJSurg2014;101:653GastricCancer2017;20:322是否在鉑類/FU基礎(chǔ)上聯(lián)合TXT，至少在有效率上提高的證據(jù)尚不充分也許存在更合適的TXT劑量也許兩藥是最佳選擇化療療程數(shù)的研究術(shù)前化療方案及療程的探索

----COMPASS研究n＝822×2析因設(shè)計(jì)，主要終點(diǎn)：3y-OST2-3N+或T4aN0T2-3N+，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至主要分支動(dòng)脈T4aN+或T4b，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至主動(dòng)脈旁，或腹腔鏡確認(rèn)的少量可切除腹膜轉(zhuǎn)移2×2析因設(shè)計(jì)S-1

+

CDDP

S-1

80mg/m2,第1-21天

CDDP

60mg/m2,第8天紫杉醇+

CDDP

PTX

80mg/m2,第1,8,15天

CDDP

25mg/m2,第1,8,15天2周A組OP2個(gè)周期(2M)

輔助S-1(建議≥6M)

C組2個(gè)周期(2M)

OP輔助S-1(建議≥6M)

4周B組OP4個(gè)周期(2M)

4個(gè)周期(2M)

OPD組輔助S-1(建議≥6M)

輔助S-1(建議≥6M)

2015JGCA

&2015ASCOAbstract#LBA13Compass研究結(jié)果：病理學(xué)緩解ArmAn=21ArmBn=20ArmCn=21ArmDn=21Grade01522Grade1a105109Grade1b2122Grade2a5344Grade2b2200Grade30202不可切除1232病理學(xué)緩解率（Grade1b-3）43%40%29%38%pCR率0%10%0%10%TakakiYoshikawa,etal.2015ASCO-GI，Abstract111*病理學(xué)完全緩解要求原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶均無腫瘤細(xì)胞殘留COMPASS研究：OS結(jié)論：4周并沒有得出優(yōu)于2周的結(jié)果紫杉聯(lián)合順鉑也沒有得出優(yōu)于經(jīng)典方案SP的結(jié)果有待III期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步去驗(yàn)證2015JGCA

&2015ASCOAbstract#LBA13改良：COMPASS-D方案以SP為基礎(chǔ)，進(jìn)一步尋找更優(yōu)方案以及治療周期2015JGCA

&2015ASCOAbstract#LBA132×2析因設(shè)計(jì)S-1

+

CDDP

S-1

80mg/m2,第1-21天

CDDP

60mg/m2,第8天S-1

+

CDDP

+

DTX

S-1

80mg/m2,第1-21天PDTX

40mg/m2,第1天

CDDP

60mg/m2,第1天2周SC×22個(gè)周期(2M)

輔助S-1(建議≥6M)

DCS×22個(gè)周期(2M)

輔助S-1(建議≥6M)

4周SC×44個(gè)周期(2M)

4個(gè)周期(2M)

DCS×4輔助S-1(建議≥6M)

樣本量設(shè)定為120例OPOPOPOP輔助S-1(建議≥6M)

通常三聯(lián)方案有效率更高似乎多西紫杉醇為基礎(chǔ)的三聯(lián)方案有較好的前景（更佳的PCR率）；更高的ORR（PCR率）是否能轉(zhuǎn)化為R0切除率和OS提升？療程數(shù)2和4現(xiàn)尚無證據(jù)證明哪個(gè)更好，但這些是新輔助和圍手術(shù)期治療的研究但作為轉(zhuǎn)化治療，無療程數(shù)限制手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，參考GIST中的數(shù)據(jù)，PR/SD狀態(tài)時(shí)，轉(zhuǎn)化治療方案、療程、手術(shù)時(shí)機(jī)的思考謝謝您的聆聽！靶向藥物在轉(zhuǎn)化治療中的地位

REGATTA：晚期胃癌胃大部切除+化療vs單獨(dú)化療治療伴有單一不可治愈因素的進(jìn)展期胃癌

胃腺癌，cT1-3，CT掃描或腹腔鏡/開腹手術(shù)明確存在局限于肝（H1），腹膜（P1），或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（16A1/B2）侵犯的單一不可治愈因素，無其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（N=300）隨機(jī)化（N=175）Gx+CTX單純CTXS1+CDDPGx聯(lián)合D1淋巴結(jié)清掃術(shù)S1+CDDP主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)：PFS，AEJClinOncol33，2015關(guān)鍵點(diǎn)：直接進(jìn)行手術(shù)，不接受化療篩選優(yōu)選患者REGATTA研究結(jié)果JClinOncol33,2015(suppl;abstr200)REGATTA研究結(jié)果JClinOncol33,2015(suppl;abstr200)REGATTA亞組分析JClinOncol33,2015(s