北京大學(xué)藥理學(xué)課件第三十九章β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素

第三十九章β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素β-LactamAntibiotics2023/10/8藥理學(xué)第三十九章β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素β-LactamA1分類(lèi)、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制青霉素類(lèi)抗生素頭孢菌素類(lèi)抗生素其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制藥及其復(fù)方制劑內(nèi)容提要2023/10/8藥理學(xué)分類(lèi)、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制內(nèi)容提要2023/10/62掌握青霉素和頭孢菌素的抗菌作用、抗菌譜、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)及其防治。熟悉青霉素G，各種半合成青霉素以及各種頭孢霉素的特點(diǎn)。了解兩類(lèi)藥物的發(fā)展概況。

教學(xué)基本要求2023/10/8藥理學(xué)掌握青霉素和頭孢菌素的抗菌作用、抗菌譜、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)及其3掌握青霉素和頭孢菌素的抗菌作用、抗菌譜、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)及其防治。熟悉青霉素G，各種半合成青霉素以及各種頭孢霉素的特點(diǎn)。了解兩類(lèi)藥物的發(fā)展概況。教學(xué)基本要求2023/10/8藥理學(xué)掌握青霉素和頭孢菌素的抗菌作用、抗菌譜、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)及其4β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素抗菌機(jī)制作用于細(xì)菌菌體內(nèi)的青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-bindingproteins，PBPs），抑制胞壁粘肽合成酶，阻礙粘肽合成。β-內(nèi)酰胺環(huán)與MNAc五肽的最后二肽（D-丙-D-丙）立體構(gòu)型似，可選擇性與轉(zhuǎn)肽酶（肽合成酶，PBPs）結(jié)合阻礙粘肽的交叉聯(lián)結(jié)。觸發(fā)細(xì)菌自溶酶活性

第一節(jié)分類(lèi)、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制2023/10/8藥理學(xué)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素抗菌機(jī)制第一節(jié)分類(lèi)、抗菌作用機(jī)制和5影響β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌作用因素藥物透過(guò)G+菌胞壁或G-菌脂蛋白外膜的難易。藥物對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性藥物對(duì)靶位PBPs的親和性

第一節(jié)分類(lèi)、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制2023/10/8藥理學(xué)影響β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌作用因素第一節(jié)分類(lèi)、抗菌作用機(jī)制6抗菌作用類(lèi)型I類(lèi)：易透過(guò)G+菌粘肽層II類(lèi)：易透過(guò)G-菌脂蛋白外膜III類(lèi)：易被β-內(nèi)酰胺酶破壞IV類(lèi)：對(duì)青霉素酶穩(wěn)定。V類(lèi)：少量β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定VI類(lèi)：對(duì)β-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定

第一節(jié)分類(lèi)、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制2023/10/8藥理學(xué)抗菌作用類(lèi)型第一節(jié)分類(lèi)、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制27細(xì)菌耐藥機(jī)制

細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶耐酶的藥物與酶結(jié)合不能進(jìn)入菌體PBPs的改變胞壁或外膜通透性改變，影響藥物進(jìn)入增強(qiáng)藥物外排缺乏自溶酶

第一節(jié)分類(lèi)、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制2023/10/8藥理學(xué)細(xì)菌耐藥機(jī)制第一節(jié)分類(lèi)、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制28第二節(jié)青霉素類(lèi)抗生素2023/10/8藥理學(xué)第二節(jié)青霉素類(lèi)抗生素2023/10/6藥理學(xué)9青霉素分類(lèi)窄譜青霉素類(lèi)

耐酸青霉素類(lèi)

耐酶青霉素類(lèi)

廣譜青霉素類(lèi)

抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi)主要作用于G-菌的青霉素類(lèi)

2023/10/8藥理學(xué)青霉素分類(lèi)窄譜青霉素類(lèi)2023/10/6藥理學(xué)10一、窄譜青霉素類(lèi)來(lái)源及化學(xué)青霉素G（penicillinG），是5種青霉素（X，F(xiàn)，G，K，雙H）之一為一有機(jī)酸，常用其鈉鹽或鉀鹽。干燥粉末溶于水后極不穩(wěn)定，易降解失效，故應(yīng)臨用現(xiàn)配。本藥劑量用國(guó)際單位U表示，其他青霉素均以mg為劑量單位。2023/10/8藥理學(xué)一、窄譜青霉素類(lèi)來(lái)源及化學(xué)2023/10/6藥理學(xué)11一、窄譜青霉素類(lèi)體內(nèi)過(guò)程不宜口服。通常作肌內(nèi)注射，吸收迅速且完全。能廣泛分布于全身各部位。全部以原形迅速經(jīng)尿排泄，t1/2約0.5～1.0h。青霉素G有水溶液、混懸劑和油劑，后兩種制劑的血藥濃度均很低，不適用于急性或重癥感染，僅用于輕癥病人或預(yù)防感染。2023/10/8藥理學(xué)一、窄譜青霉素類(lèi)體內(nèi)過(guò)程2023/10/6藥理學(xué)12一、窄譜青霉素類(lèi)抗菌作用抗菌作用很強(qiáng)，在細(xì)菌繁殖期有高度抗菌活性：①大多數(shù)G+球菌，如敏感金黃色葡萄球菌等；②G+桿菌，如白喉棒狀桿菌等；③G-球菌，如腦膜炎奈瑟菌等；④少數(shù)G-桿菌，如百日咳鮑特菌等；⑤螺旋體、放線桿菌，如梅毒螺旋體等。對(duì)大多數(shù)G-桿菌作用較弱，對(duì)腸球菌不敏感，對(duì)真菌、原蟲(chóng)、立克次體、病毒等無(wú)作用。金黃色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、腦膜炎奈瑟菌等極易產(chǎn)生耐藥性。2023/10/8藥理學(xué)一、窄譜青霉素類(lèi)抗菌作用2023/10/6藥理學(xué)13一、窄譜青霉素類(lèi)臨床應(yīng)用為治療敏感的G+球菌和桿菌、G-球菌及螺旋體所致感染的首選藥。如溶血性鏈球菌引起的蜂窩織炎、丹毒、猩紅熱、咽炎、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎等；肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、支氣管肺炎等；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎，由于病灶部位形成贅生物，藥物難透入，常需特大劑量靜滴才能有效；淋球奈瑟菌所致的生殖道淋病；敏感的金黃色葡萄球菌引起的癤、癰、敗血癥等；腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎；也可用于放線桿菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱的治療。還可用于白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽和流產(chǎn)后產(chǎn)氣莢膜梭菌所致的敗血癥的治療。但因青霉素G對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的外毒素?zé)o效，故必須加用抗毒素血清。2023/10/8藥理學(xué)一、窄譜青霉素類(lèi)臨床應(yīng)用2023/10/6藥理學(xué)14一、窄譜青霉素類(lèi)不良反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)過(guò)敏性休克主要防治措施：①仔細(xì)詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史，對(duì)青霉素過(guò)敏者禁用；②避免濫用和局部用藥；③避免在饑餓時(shí)注射青霉素；④不在沒(méi)有急救藥物（如腎上腺素）和搶救設(shè)備的條件下使用；⑤初次使用、用藥間隔3天以上或換批號(hào)者必須做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，反應(yīng)陽(yáng)性者禁用；⑥注射液需臨用現(xiàn)配；⑦病人每次用藥后需觀察30min，無(wú)反應(yīng)者方可離去；⑧一旦發(fā)生過(guò)敏性休克，應(yīng)首先立即皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素0.5～1.0mg，同時(shí)采用其他急救措施。赫氏反應(yīng)（Herxheimerreaction）其他不良反應(yīng)

2023/10/8藥理學(xué)一、窄譜青霉素類(lèi)不良反應(yīng)2023/10/6藥理學(xué)15二、耐酸青霉素類(lèi)藥物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素）。特點(diǎn)：耐酸，不耐酶，抗菌譜≈PG，較PG弱。

2023/10/8藥理學(xué)二、耐酸青霉素類(lèi)藥物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林16

三、耐酶青霉素類(lèi)藥物：異噁唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、雙氯西林）。特點(diǎn)：耐酸、耐酶、抗菌譜≈PG。2023/10/8藥理學(xué)三、耐酶青霉素類(lèi)藥物：異噁唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、17藥物：氨芐西林（ampicillin)、羥氨芐西林(amoxycillin)、匹氨西林

特點(diǎn)：耐酸，不耐酶，抗菌譜廣(G+菌，G-菌)有效，G+菌作用小于PG。但對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效。

四、廣譜青霉素類(lèi)2023/10/8藥理學(xué)藥物：四、廣譜青霉素類(lèi)2023/10/6藥理學(xué)18

五、抗綠膿桿菌廣譜青霉素類(lèi)藥物：羧芐、磺芐、替卡、呋芐、阿洛、哌拉、美洛西林。特點(diǎn)：不耐酸，不耐酶，抗菌譜廣，對(duì)綠膿桿菌有效，G-菌作用強(qiáng)。阿洛西林對(duì)產(chǎn)酶金葡萄療效不好，但對(duì)耐藥的銅綠假單胞菌（耐羧芐、慶大）等也有效好作用

2023/10/8藥理學(xué)五、抗綠膿桿菌廣譜青霉素類(lèi)藥物：羧芐、磺芐、替卡、19六、主要作用于G-菌的青霉素類(lèi)藥物：美西林、匹美西林、替莫西林。特點(diǎn)：主要作用于G-菌，尤對(duì)腸桿菌科細(xì)菌較強(qiáng)活性>氨芐等；對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對(duì)G+菌作用差，銅綠假單胞菌，不動(dòng)桿菌屬不敏感。

2023/10/8藥理學(xué)六、主要作用于G-菌的青霉素類(lèi)藥物：美西林、匹美西林、20第一代頭孢特點(diǎn)：藥物：頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢環(huán)乙烯。①抗菌譜：對(duì)G+菌抗菌作用較2、3代強(qiáng)，但對(duì)G-菌的作用差。。②對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較差，小于第2、3代頭孢。③對(duì)腎臟有一定毒性

第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素2023/10/8藥理學(xué)第一代頭孢特點(diǎn)：第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素202321

第二代頭孢特點(diǎn)：藥物：頭孢孟多，頭孢呋新，頭孢克洛（口服）①抗菌譜：對(duì)G+菌作用<第1代頭孢，G-菌作用較強(qiáng)，但對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效。②對(duì)G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，>第1代頭孢。③腎毒性<第1代頭孢。

第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素2023/10/8藥理學(xué)

第二代頭孢特點(diǎn)：第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素22第三代頭孢特點(diǎn)：藥物：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢哌酮①抗菌譜：G+菌作用<第2代，G-菌作用強(qiáng)，銅綠假單胞菌，厭O2菌有效。②對(duì)β-內(nèi)酰胺穩(wěn)定性高>第1代頭孢。③對(duì)腎基本無(wú)毒性。

第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素2023/10/8藥理學(xué)第三代頭孢特點(diǎn)：第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素202323第四代頭孢特點(diǎn)：藥物：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢利定①抗菌譜：對(duì)G+菌、G-菌均有高效。②對(duì)β-內(nèi)酰胺穩(wěn)定性高度穩(wěn)定。③對(duì)腎基本無(wú)毒性。

第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素2023/10/8藥理學(xué)第四代頭孢特點(diǎn)：第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素202324應(yīng)用：第1代：耐藥金葡菌感染，口服用于輕中度呼吸道，尿路感染。第2代：G-桿菌感染，敗血癥等第3代：新生兒腦膜炎，腸桿菌所致腦膜炎，G+/G-菌所致敗血癥，腦膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等嚴(yán)重感染。第4代：治療對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染。第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素2023/10/8藥理學(xué)應(yīng)用：第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素2023/10/625頭霉素類(lèi)（頭孢西?。┨攸c(diǎn)：1、抗菌譜，抗菌活性與第二代頭孢菌類(lèi)似，G+菌作用<第1代頭孢。對(duì)厭O2菌（包括脆弱，擬桿菌）有效，銅綠假單胞菌無(wú)效。

2、β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高。應(yīng)用：盆腔、婦科、腹腔等厭O2/需O2菌混合感染。

第四節(jié)其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素2023/10/8藥理學(xué)頭霉素類(lèi)（頭孢西丁）特點(diǎn)：1、抗菌譜，抗菌活性與第二代頭孢26硫霉素類(lèi)：亞胺培南抗菌譜：G+菌（包括MRSA），G-菌（包括銅綠假單胞菌，軍團(tuán)菌等），厭O2菌均極有效對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性極高體內(nèi)易受腎去氫肽酶（DHP-I）水解滅活，合用其抑制劑——西汀他丁，延長(zhǎng)其體內(nèi)作用時(shí)間，抵消其腎毒性。不耐酸，僅少量進(jìn)入腦脊液（感染無(wú)增多）

第四節(jié)其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素2023/10/8藥理學(xué)硫霉素類(lèi)：亞胺培南抗菌譜：G+菌（包括MRSA），G-菌（包27拉氧頭孢（羥羧氧酰胺菌素）抗菌作用，活性與第3代頭孢似。對(duì)厭O2菌有效。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。t1/2長(zhǎng)不良反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)，凝血障礙等，轉(zhuǎn)氨酶↑。

第四節(jié)其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素2023/10/8藥理學(xué)拉氧頭孢（羥羧氧酰胺菌素）抗菌作用，活性與第3代頭孢似。對(duì)厭28單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素

氨曲南（噻肟單酰胺菌素）1、窄譜，對(duì)G-菌作用強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌有效，但軍團(tuán)菌，厭O2菌耐藥。2、耐酶，耐藥菌發(fā)展慢。3、應(yīng)用：G-桿菌所致嚴(yán)重感