硫化氫與疾病

硫化氫與疾病

20世紀90年代中期，kimu發(fā)現(xiàn)了半胱氨酸代謝的氣體硫酸（hydrogensulfid，b2s），這可以刺激神經，提高內腺苷酸（cyclicadenonisiemipace，脾臟）的水平，并通過增加受體代理的興奮性觸發(fā)來誘導切開海盜的長時間（ltp）。近年來,內源性H2S作為一種新型的神經調節(jié)因子和信號傳遞分子,正在受到廣泛的關注。Zhao等在體內和體外研究中發(fā)現(xiàn),H2S可能通過作用于血管平滑肌KATP通道,實現(xiàn)對血管的擴張作用。Geng等研究證實KATP通道抑制劑格列苯脲(glibenclamide)能夠減輕硫氫化鈉(NaHS)引起的低血壓反應。當去除血管內皮后,H2S所誘導的最大舒張效應并沒有改變,但H2S濃度反應曲線向右移動,說明H2S的舒血管效應有賴于內皮調節(jié)機理。1基因組織cse內源性H2S由多種酶催化、降解生成,主要包括胱硫醚-β-合成酶(cystanthionine-β-synthetase,CBS)、胱硫醚-γ-裂解酶(cystanthionine-γ-lyase,CSE)、半胱氨酸氨基轉移酶(cysteineaminotransferase)。CBS和CSE的分布具有組織特異性,人體內CBS在神經系統(tǒng)占主導作用,CSE則多分布于肺動脈、主動脈、腸系膜動脈、尾動脈、門靜脈等血管的管壁組織和心肌組織中,在回腸、肝臟以及腎臟則同時存在CBS和CSE。DL-炔丙基甘氨酸(DL-propargylglycine,PAG)是CSE不可逆抑制劑,低濃度PAG就可以明顯地降低門靜脈和胸主動脈生成H2S。氨基氧乙酸(aminooxoaceticacid,AOA)是CBS的抑制劑,但其抑制作用卻是可逆的。H2S可以在體內大部分組織中生成,其中產出率高的組織包括腦、心血管、肝臟和腎臟。L-半胱氨酸是H2S生成的惟一底物。H2S在體內可能有2種存在形式:1/3以氣體H2S形式存在,2/3以NaHS形式存在。這樣,既保證了H2S在體內的穩(wěn)定性,而且不改變內環(huán)境的pH值,H2S可不依賴于膜受體自由穿過膜結構。22s和疾病2.1外源性hs和cse的作用Zhao等研究表明,一氧化氮(nitricoxide,NO)能夠激活cAMP通道,增強血管平滑肌產生H2S,而腹腔注射PAG能夠有效地抑制肝臟、主動脈、回腸等組織產生H2S,并且能明顯地升高血壓。H2S作用效果類似于吡那地爾(一種KATP通道激動劑),表明H2S是通過興奮KATP通道、增加KATP通道電流,使細胞膜出現(xiàn)超級化,進而介導平滑肌舒張,這證明了H2S是迄今為止發(fā)現(xiàn)的惟一的內源性血管平滑肌KATP通道開放劑,而應用格列苯脲可以劑量依賴性地抑制H2S的舒血管效應。Zhao等在研究中還發(fā)現(xiàn),內源性H2S的產生及其生理作用,包括膜的超極化和平滑肌細胞的舒張作用,使得這種氣體成為NO和一氧化碳(carbonmonoxide,CO)氣體信號分子家族中的重要一員。外源性H2S或CSE的過度表達增加了人主動脈平滑肌信號調節(jié)激酶(ERK)和P53有絲分裂原活性蛋白激酶的活性,其中ERK的作用最為重要,可以明顯地抑制H2S介導的凋亡。Bhatia研究發(fā)現(xiàn),在心血管系統(tǒng)中CSE是H2S形成的關鍵酶。張清友等研究發(fā)現(xiàn),隨著低氧性肺動脈高壓的形成,血漿CO含量及各級肺動脈平滑肌細胞血紅素氧合酶-1(aminooxoaceticacid-1,HO-1)基因及其蛋白表達水平均升高,而血漿H2S含量則下降,給予外源性H2S則使肺動脈壓下降;而給予CSE抑制劑,則使肺動脈壓進一步升高。陳曉波等研究發(fā)現(xiàn),低氧時肺動脈平滑肌細胞凋亡減少,H2S可以通過增加HO-1基因轉錄水平提高HO-1蛋白表達,發(fā)揮其對CO/HO-1的促進作用,從而抑制低氧時肺動脈高壓的形成,調節(jié)肺血管結構的重建。在自發(fā)性高血壓大鼠中,CSEmRNA表達下調,CSE活性抑制了31.2%,血漿H2S濃度降低了50%,當給予CSE抑制劑后,收縮壓明顯增加,而給予外源性H2S可顯著降低高血壓大鼠的血壓,增加血管舒張反應,并抑制平滑肌細胞增殖。Ali等研究發(fā)現(xiàn),使用NaHS和硝普鈉(sodiumnitroprusside,SNP)或共同作用或單獨作用于苯腎上腺素預處理麻醉狀態(tài)大鼠的主動脈環(huán),血壓測量結果顯示明顯不同,高濃度NaHS可直接擴張主動脈環(huán),而低濃度NaHS則明顯地提高大鼠的平均動脈壓,H2S和NO共同反應時可能形成亞硝基硫醇,其呈現(xiàn)出輕度或不產生血管擴張活性,這顯示了內源性H2S的新作用,即在體內和體外可以通過調節(jié)血管NO的生成來調節(jié)血管的張力。Webb等用不同濃度H2S作用于人胸廓內動脈,得出了同樣的結論,即高濃度H2S可以擴張苯腎上腺素預處理的人胸廓內動脈,但低濃度H2S卻可引起收縮作用,格列苯脲可以部分抑制其擴張血管的作用,也考慮和亞硝基硫醇有關。Elrod等研究發(fā)現(xiàn),在心肌缺血再灌注損傷模型中,給予外源性H2S可以限制梗死范圍和保護左室功能,這種保護作用與抑制心肌炎癥反應、保護線粒體結構和功能有關,他們還發(fā)現(xiàn)通過心肌特定過度表達CSE來調節(jié)內源性H2S的產生,可以明顯地抑制再灌注損傷的程度。2.2不同病因的患者呼吸道阻塞的血漿水平Chen等在臨床研究中發(fā)現(xiàn),H2S與慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)患者氣道阻塞的發(fā)病機理相關,其血漿水平的改變與疾病的嚴重程度有很大關聯(lián)。有研究表明,肺組織H2S含量與呼氣峰流速明顯相關,與肺組織的病理學評分呈負相關,給予外源性H2S能夠減輕哮喘的炎癥反應,起到保護作用。2.3hs輸注的大鼠腦出血神經元受到電刺激或者給予興奮性神經遞質L-谷氨酸,通過鈣離子-鈣調節(jié)蛋白(Ca2+/CaM)通路可以明顯增強CBS的活性。與神經元不同,星形細胞由CSE催化產生H2S,通過cAMP和蛋白激酶A介導Ca2+內流。在用H2S溶液培養(yǎng)的鼠腦細胞中給予重復脈沖NaHS,可以大量而且持久地增加細胞內Ca2+,L-型Ca2+阻斷劑尼莫地平和硝苯地平可以阻止細胞內Ca2+濃度的增加和細胞死亡。2002年日本學者對阿爾茨海默氏癥(Alzheimer)患者和正常人大腦皮層中H2S含量進行研究,發(fā)現(xiàn)Alzheimer患者大腦皮層中H2S水平嚴重降低,CBS活性不足,S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM)含量非常低。2.42s和炎癥反應2.4.1外源性hs對慢性休克大鼠胰腺胰腺炎的影響NaHS作用于干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)處理的人單核細胞系U937時,明顯地增加腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)及IL-6的表達,促進單核細胞表面CD11b表達,使單核細胞活化,還可以介導快速降解核因子-κB抑制蛋白α(IκBα),從而活化核因子-κB(nuclearfactor-κB,NF-κB),可見H2S通過細胞外信號調節(jié)激酶-核因子-κB(ERK-NF-κB)信號通路可以激活人類單核細胞,分泌促炎細胞因子。陳曉波等在盲腸結扎穿孔法制備的感染性休克大鼠模型及靜脈注射內毒素法制備的內毒素休克大鼠模型中發(fā)現(xiàn),大鼠主動脈、肺動脈、腸系膜上動脈、尾動脈等血管組織中H2S生成普遍增加,同時伴隨NO生成增加,兩者呈現(xiàn)明顯的正相關關系,表明H2S參與休克時血管反應的病理生理過程,并與其他氣體信號分子如NO形成復雜的網絡聯(lián)系。在盲腸結扎穿孔法制備的感染性休克大鼠模型中,外源性H2S可以介導白細胞在腸系膜小靜脈中旋轉、黏附,促進白細胞在肺中的浸潤,上調細胞間黏附分子-1(intercellularadhesionmolecule-1,ICAM-1)、P-選擇素(P-selection)和E-選擇素(E-selection)在肺和肝臟中表達,從而加重肺炎癥反應。同樣,在膿毒癥相關性肺損傷中,對比野生型和前速激肽原-A(preprotachykinin-A,PPT-A)基因敲除的Swiss小鼠應用PAG、NaHS和神經激肽-1受體抑制劑(NK-1R)后的差別,應用PAG后,隨著H2S產生的降低,肺組織中的PPT-A基因表達和P物質的產生均明顯減少,而基因敲除和給予NK-1R可以明顯減輕小鼠膿毒癥時H2S產生導致的肺炎癥反應,給予NaHS后,P物質產生增加,肺損傷明顯加重,因此,在膿毒癥初期,H2S可以上調P物質的產生,通過激活NK-1R途徑加重肺的炎癥反應。Bhatia等將外源性H2S及其CSE抑制劑PAG用于治療蛙皮素介導的胰腺炎,發(fā)現(xiàn)PAG能夠明顯地降低胰腺炎及相關肺損傷的嚴重性,表現(xiàn)為能夠明顯地降低血清淀粉酶水平,減輕胰腺細胞壞死、損傷,減少肺髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)活性以及減輕肺組織學損傷,這提示H2S在調節(jié)胰腺炎及相關的肺損傷嚴重性方面起了重要的促炎癥反應作用。在大鼠胰腺腺泡細胞的體外實驗中同樣發(fā)現(xiàn),在急性胰腺炎模型腺泡細胞中H2S水平明顯升高,應用H2S供體NaHS后,能夠明顯地增加細胞中P物質的產生,增加PPT-A和NK-IR的水平,而給予H2S生成抑制劑PAG后,則抑制了炎癥反應、減輕了腺泡損傷,H2S作為一種促炎細胞因子通過P物質-神經激肽-1受體(SP-NK-1R)相關途徑介導了大鼠胰腺腺泡的炎癥反應。Collin等應用CSE抑制劑PAG作用于脂多糖介導的內毒素血癥大鼠,結果顯示PAG能夠明顯地減輕大鼠肝臟、胰腺及肺的損傷。Bhatia等用PAG預處理角叉菜膠介導的大鼠水腫的后爪,結果發(fā)現(xiàn)在增加PAG劑量的同時劑量依賴性地抑制水腫的產生,以及抑制中性粒細胞的聚集。2.4.2s3e的單次給藥作用戴鴻雁等研究氣體信號分子H2S在脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導大鼠肺急性炎癥反應中的作用時發(fā)現(xiàn),H2S具有明顯地抑制肺內中性粒細胞聚集、減輕LPS引起的肺水腫和肺毛細血管通透性增高等炎癥反應的作用,而且能有效地減少脂質過氧化物丙二醛(malondialdehyde,MDA)的產生,提示H2S在炎癥發(fā)生早期具有抗炎、抗氧化性損傷的作用。Distrutti等研究了健康大鼠和急性結腸炎大鼠,發(fā)現(xiàn)H2S能夠抑制結直腸擴張所導致的疼痛,這種作用是由KATP通道和NO所介導的,說明釋放H2S的藥物在治療伴有疼痛的腸功能紊亂方面或許可以起到鎮(zhèn)痛的作用。在應激狀態(tài)時,H2S暴露組較對照組體溫明顯下降2.5℃,氧耗量降低37.1%,應激導致血漿促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)和皮質酮含量明顯增加,H2S預處理則可以降低ACTH和皮質酮的含量,減少過氧化物的產生,抑制應激所產生的糖相關蛋白-78和半胱氨酸蛋白酶-12(caspase-12)的表達,明顯減輕胃潰瘍指數(shù)(ulcerindex,UI),推測H2S介導的低體溫減輕了大鼠的應激性潰瘍。Fiorucci等比較了幾種非甾體類抗炎藥,在臨床前期的研究中發(fā)現(xiàn),釋放H2S的非類固醇抗炎新藥相對于傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥,胃腸道的風險大大地降低了,并具有較好的應用前景。S-雙氯芬酸(一種釋放H2