乙肝肝硬化患者博路定抗病毒治療臨床研究薈萃(BAR-SL-0051-121020-131020)

乙肝肝硬化患者博路定抗病毒治療臨床研究薈萃1內(nèi)容介紹肝硬化的危害ETV治療肝硬化患者療效顯著ETV治療失代償與代償患者療效相似ETV治療肝硬化的安全性肝硬化患者出現(xiàn)臨床事件風(fēng)險高肝硬化患者HCC發(fā)生率高肝硬化的危害肝硬化患者臨床事件發(fā)生的風(fēng)險高恩替卡韋治療，第1、2、3、4年肝硬化組患者臨床事件累計發(fā)生率分別為6%、11%、17%和17%，明顯高于無肝硬化組患者的0%、2%、2%和2%(p<0.001)。排除失代償患者后，肝硬化組患者臨床事件累計發(fā)生率仍然較高(p<0.001)。ZoutendijkR,etal.Gut.2012Apr5.[Epubaheadofprint]臨床事件定義為HCC、肝臟失代償以及死亡的發(fā)生。根據(jù)基線肝硬化情況的累計臨床事件發(fā)生情況肝硬化患者HCC發(fā)生率高根據(jù)Log-rank檢驗，慢性乙肝患者1、3、5、7年HCC累計發(fā)生率為1.6%、3.5%、3.5%、7.1%和29.6%，而肝硬化患者分別為8.1%、17.5%、43.2%、46.7%和53.4%，肝硬化組患者顯示高于慢性乙肝患者(P<0.0001)。KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416ETV改善肝硬化患者生化學(xué)及病毒學(xué)指標，且優(yōu)于ADV或LAMETV可逆轉(zhuǎn)肝組織纖維化ETV有效改善肝硬化患者CTP和MELD評分ETV治療肝硬化患者療效顯著ETV有效降低肝硬化患者HBVDNA水平Kaplan–Meier分析結(jié)果顯示：ETV治療失代償肝硬化患者12個月，92.3%的患者HBVDNA達到不可測水平。ShimJH,etal.JournalofHepatology.2010;52:176-182ETV有效降低肝硬化患者ALT水平ETV治療肝硬化患者48周，ALT復(fù)常的患者比例為67%，長期治療（中位數(shù)6年）達到86%。ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-893.ETV治療肝硬化患者1年，半數(shù)以上患者HBeAg消失ETV治療失代償肝硬化患者12個月，54%的患者HBeAg消失。ShimJH,etal.JournalofHepatology.2010;52:176-182ETV治療失代償肝硬化療效優(yōu)于LAM生存時間超過1年的患者(n=74)，ETV組患者全部達到HBVDNA不可測(100%)，高于LAM組的58.3%(P=0.06)，在ALT復(fù)常方面，ETV組的76.5%也明顯高于LAM組的52.5%(P=0.05)。HsuYC,etal.AntiviralTherapy.2012;17:605-612.ETV治療肝功能失代償?shù)穆腋位颊忒熜?yōu)于ADV

——HBVDNA下降幅度ETV和ADV治療肝功能失代償?shù)穆腋位颊叩寞熜П容^。治療24周和48周，ETV組HBVDNA下降幅度明顯大于ADV組患者。LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.ETV治療肝功能失代償?shù)穆腋位颊忒熜?yōu)于ADV

——HBVDNA不可測P<0.0001P

<0.0001ETV和ADV治療肝功能失代償?shù)穆腋位颊叩寞熜П容^。治療24周和48周，ETV組HBVDNA達到不可測的患者比例分別為49%和57%，均明顯高于ADV組患者的16%和20%。LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.ETV和ADV治療肝功能失代償?shù)穆腋位颊叩寞熜П容^。治療24周和48周，ETV組ALT復(fù)常的患者比例分別為73%和84%，均高于ADV組的45%和62%。P=0.001P=0.0066ETV治療肝功能失代償?shù)穆腋委熜?yōu)于ADV

——ALT復(fù)常肝硬化患者ETV長期治療（中位數(shù)6年），96%的患者獲得組織學(xué)改善，88%的患者獲得纖維化改善。ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-893.ETV顯著改善壞死性炎癥評分及纖維化評分Knodell壞死性炎癥評分Ishak纖維化評分(n=57)(n=57)*組織學(xué)改善定義Knodell壞死炎癥評分從基線下降≥2分且纖維化評分無惡化。+Ishak纖維化評分改善定義為從基線下降≥1分肝硬化患者延長ETV治療可得到

更大的組織學(xué)獲益ChangTT等研究中進行的病理檢查再次證實患者的纖維化或肝硬化獲得了實質(zhì)性的改善或逆轉(zhuǎn)，纖維化評分在治療第5年顯著降低。ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-893.基線Ishak纖維化評分=648周Ishak纖維化評分=6268周Ishak纖維化評分=2ETV治療明顯改善失代償期患者

CTP評分與MELD評分CTP評分改善≥2分的患者比例CTP評分改善≥2分平均MELD評分變化與基線比MELD評分改善LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.16與基線相比，ETV治療失代償患者12個月平均白蛋白、總膽紅素、PT、CTP評分及MELD評分均明顯改善，且65.5%的患者達到CTP分級A級(5或6分)。ShimJH,etal.JournalofHepatology.2010;52:176-182ETV顯著改善失代償期患者肝功能

以及肝臟儲備功能ETV治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者

臨床事件發(fā)生率低肝硬化患者ETV治療過程中獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者臨床事件的發(fā)生率明顯低于沒有獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者(p=0.04)。ZoutendijkR,etal.Gut.2012Apr5.[Epubaheadofprint]HsuYC,etal.AntiviralTherapy.2012;17:605-612.LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.（ETV-LAM）（ETV-ADV）Kaplan-Meier生存分析總體生存率（%）總體生存率（%）月周NumberatriskETV1.0:1028573676146403828262218148ADV10:89746255463830272015111082與LAM或ADV相比，ETV治療

有提高慢乙肝肝硬化失代償患者總生存率的趨勢ETV治療獲得VR不受疾病程度影響ETV對于肝硬化代償及失代償患者療效相似ETV治療失代償與代償患者療效相似ETV治療不受基線肝病嚴重程度的影響ETV治療48周、96周、和144周，獲得病毒學(xué)應(yīng)答患者的累計比例分別為68%、87%和93%，基線不同肝病嚴重程度的患者病毒學(xué)應(yīng)答率無明顯差別(p=0.62)?；€不同肝病嚴重程度患者ETV治療累計病毒學(xué)應(yīng)答的Kaplan-Meier曲線ZoutendijkR,etal.Gut.2012Apr5.[Epubaheadofprint]ETV對于肝硬化代償及失代償患者療效相似ETV治療代償期及失代償期肝病患者12個月，兩組患者血清HBVDNA下降幅度無明顯差別，ETV在這兩組患者中，療效相當。ShimJH,etal.JournalofHepatology.2010;52:176-182ETV治療代償和失代償肝病患者各時間點血清HBVDNA濃度的平均log變化ETV治療肝硬化的安全性ETV治療肝硬化患者安全性良好ETV和ADV治療48周，兩組患者安全性相似，AE和SAE發(fā)生率相似，大部分事件由肝臟失代償或失代償肝硬化的并發(fā)癥所致。LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.總結(jié)肝硬化患者發(fā)生失代償、HCC等臨床事件的風(fēng)險高ETV有效降低肝硬化患者HBVDNA、ALT水平，改善肝纖維化和肝臟功能，療效優(yōu)于LAM和ADVETV治療代償期肝硬化患者和失代償期肝硬化患者療效相似，不受疾病程度影響ETV治療肝硬化安全性良好BackupETV治療慢性乙肝肝硬化患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答可帶來較好的臨床結(jié)局ZoutendijkR,etal.Gut.2012Apr5.[Epubaheadofprint]Reference127研究設(shè)計研究目的比較ETV在基線嚴重程度不同肝病患者中的抗病毒療效；探索與疾病進展相關(guān)的基線因素；觀察慢性乙肝患者中ETV治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答是否降低疾病進展的概率。研究方法研究人群：2005年-2010年5月間歐洲10個中心使用ETV治療至少3個月的372例CHB患者納入研究，排除了合并感染（HIV、HCV、HDV）、基線有HCC及ETV治療前進行過肝移植的患者。無肝硬化274名，代償期肝硬化89名，失代償期肝硬化9名。隨訪：隨訪20個月，每3-6個月常規(guī)檢查生化學(xué)（ALT、膽紅素、白蛋白、INR、肌酐）及病毒學(xué)指標（血清HBVDNA水平、HBeAg、HBeAb、HBsAg、HBsAb）并進行評估，肝硬化和非肝硬化患者如有其他危險因素，至少每年檢查α-甲胎蛋白和/或超聲進行一次HCC篩查。治療終點主要終點：臨床事件的發(fā)生情況（臨床事件定義為發(fā)展為肝臟失代償、HCC或死亡）；次要終點：病毒學(xué)應(yīng)答（VR，血清HBVDNA<80IU/ml）、HBeAg血清轉(zhuǎn)換（HBeAg陽性患者中）、HBsAg血清清除及生化學(xué)應(yīng)答（基線ALT異?；颊叩腁LT復(fù)常）。ZoutendijkR,etal.Gut.2012Apr5.[Epubaheadofprint]ETV顯著減少肝硬化患者臨床事件的發(fā)生Fivepatients(onenon-cirrhoticpatient,threepatientswithcompensatedcirrhosisandonepatientwithdecompensatedcirrhosis)developedaclinicaleventafterachievingVR.ZoutendijkR,etal.Gut.2012Apr5.[Epubaheadofprint]慢性乙肝患者應(yīng)用ETV長期治療

可逆轉(zhuǎn)纖維化/肝硬化并帶來持續(xù)的組織學(xué)改善ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-893.Reference230研究設(shè)計研究目的明確ETV長期治療能否帶來持續(xù)的組織學(xué)改善和纖維化或肝硬化逆轉(zhuǎn)研究方法實驗設(shè)計：

參與2項ETV3期臨床研究(ETV-022和ETV-027)的核苷初治慢乙肝患者隨后進入一項開放的研究(ETV-901)，整個ETV治療時間至少3年，ETV治療平均6年（3-7年）。3期臨床研究中，患者接受ETV0.5mg/天治療，隨后的研究中，患者接受ETV1.0mg/天治療。研究方案修正后，部分患者在接受ETV1.0mg/天治療前曾接受短期LAM100mg/天治療