ACS抗栓與出血的矛盾之平衡決策

ACS抗栓與出血的矛盾之平衡決策淮陰醫(yī)院趙領會ACS抗栓抗血小板：環(huán)氧化酶抑制劑，ADP受體拮抗劑，IIb/IIIa類受體拮抗劑，磷酸二醋酶抑制劑等抗凝：肝素，低分子肝素，磺達肝葵鈉，比伐盧定等ACS患者中，抗栓治療的同時發(fā)現(xiàn)出血增多ACS治療的過程當中，隨著對發(fā)病機理認識的不斷深化，以及新的抗凝及抗血小板藥物的不斷更新，抗栓治療在ACS治療當中達到了前所未有的階段。同時，幾年來，人們發(fā)現(xiàn)在抗栓治療的的同時出現(xiàn)了不同類型的出血并發(fā)癥，嚴重影響了患者的預后和總的臨床收益（凈收益）》NSTE-ACS

ST壓低

心肌酶升高

復發(fā)缺血

左室功能障礙

糖尿病

高齡

慢性腎功能不全STEMI

高齡

Killip高分級

既往心梗

大面積心梗

溶栓失敗

糖尿病

慢性腎病ACS患者中，缺血與出血事件的危險因素密不可分PCIPATIENTS

女性

高齡慢性腎功能不全

既往PCI

心源性休克

NYHA>2級

既往瓣膜手術缺血事件出血事件MehtaS,AHA2007Riskmodelfrom302,152ptsIntheNCDRdatabase2011ESC和ACC/AHANSTE-ACS指南2007ACC/AHASTEMI指南NSTE-ACSSTEMIPCIPATIENTS然而，缺血與出血又是治療中的矛盾

隨著ACS抗拴力度增強，缺血事件↓，而出血并發(fā)癥↑ThrombHaemost.2010;103:1128-1135.抗栓治療中，出血與缺血的平衡

就成為治療決策中的嚴峻挑戰(zhàn)缺血危險評估的標準化——GRACE評分治療決策的出血與缺血平衡出血危險評估的標準化——CRUSADE評分GRACE研究顯示，ACS患者出院后仍

面臨死亡和缺血高風險患者比例（%）GoldbergRJ,CurrieK,WhiteK,etal.AmJCardiol2004;93:288–29316,834例ACS患者出院后6個月結局GRACE研究提示ACS長期預后和多種風險因素密切相關腎功能不全既往心梗糖尿病心衰高齡ACS長期預后鑒于眾多ACS遠期風險因素，GRACE評分應運而生GRACE評分有助于分層評估ACS患者遠期風險，從而正確選擇早期治療策略(介入或藥物)，及更為個體化的二級預防治療GRACE危險評分

可準確預測ACS患者出院后遠期臨床結局出院后應用GRACE評分評估ACS患者的遠期風險：6個月時c-統(tǒng)計值為0.81，1年時為0.82，2年時為0.81，3年時為0.81，4年時為0.80TangEW,WongCK,HerbisonP,etal.AmHeartJ2007;153:29-35【c-統(tǒng)計值在0.8-0.9之間的模型被認為有非常好的預測/判斷準確性，大于0.7的模型即有臨床應用價值】2010年GRACE英國-比利時亞組長期隨訪驗證：GRACE評分高危者10年死亡風險是低危者的6.36倍FoxKA,CarruthersKF,DunbarDR,etal.EurHeartJ.2010;31(22):2755-64.低危中危高危存活概率時間(天)與低危比較：高危：HR6.36(95%CI:4.95-8.16),P<0.0001中危：HR2.14(95%CI:1.63-2.81),P<0.0001權威指南推薦：

應在ACS入院及隨后診治過程中使用GRACE評分應當在入院起始階段以及隨后臨床診治過程中，用危險評分工具（如GRACE）給患者做危險分層評估（IB）2011ACCF/AHAUA/NSTEMI指南2危險分層工具，如TIMI積分、GRACE評分或PURSUIT危險評分，都可在臨床中使用，對可能符合ACS診斷的患者，有助于決定其起始治療策略（IIaB）2011ESCUA/NSTEMI指南1抗栓治療中，出血與缺血的平衡

就成為治療決策中的嚴峻挑戰(zhàn)缺血危險評估的標準化——GRACE評分治療決策的出血與缺血平衡出血危險評估的標準化——CRUSADE評分大出血0-1天

2-7天

8-30天

>31天0.512481632HR(95%CI)死亡P值<0.001<0.0010.0010.12<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.0016.7(3.1-14.7)8.1(4.6-14.1)6.4(3.7-10.9)3.1(2.1-4.5)71517315.5(2.7-11.0)5.8(3.5-9.7)5.6(3.5-8.8)2.4(1.7-3.3)918244217.6(10.8-28.7)8.2(5.0-13.6)2.9(1.6-5.3)1.4(0.9-2.1)21191225MI0-1天

2-7天

8-30天

>31天輸血0-1天

2-7天

8-30天

>31天HR(95%CI)ACUITY研究中，對于ACS患者遠期死亡的作用再發(fā)MI：隨時間而減弱，30天已無顯著性大出血和輸血：存在持續(xù)影響，1年時仍具顯著性對ACS患者遠期結局的持續(xù)影響大出血/輸血的影響更甚于缺血EurHeartJ.2009;30:1457-1466.小出血影響患者遠期臨床結局和治療用藥小出血可導致1年時MACE發(fā)生危險顯著增高小出血可導致抗血小板停藥率增加P=0.001P<0.001Circulation2009;119:987-995滋擾性出血降低患者抗血小板治療效果對DES術后接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者研究顯示：滋擾性出血導致雙聯(lián)抗血小板治療依從性減低過早停用氯吡格雷對支架內血栓形成具有預測性過早停用氯吡格雷對長期預后具危害性11.1%滋擾性出血患者停用了氯吡格雷DES后雙聯(lián)抗血小板患者(N=2360)32.4%發(fā)生出血事件(n=837)RoyP,etal.,AmJCardiol.2008;102:1614-1617.出血后過早停用抗血小板治療是影響臨床結局的重要因素32.4%發(fā)生院內出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板藥物：出院后停用抗血小板藥物顯著增加6個月死亡/MI/卒中風險(14.3%vs

用藥者7.8%，P<0.0001)N=26,451，入選自PURSUIT,PARAGONA&B，SYNERGYPCI亞組分析：過早停用抗血小板治療對院內PCI患者長期預后更具危險性雙聯(lián)抗血小板治療顯著減少死亡等主要臨床終點事件AmHeartJ.2010;160:1056-1064.e2.出血認知深化，

促進抗栓治療從研究設計到理念的演變研究設計：安全性指標設定多種出血定義研究終點：關注出血與治療、臨床結局的相關性研究設計：將出血發(fā)生率列入觀察研究終點：新復合終點（臨床凈獲益、臨床凈結局和四聯(lián)復合終點等）研究設計：側重觀察療效增加研究終點：復合缺血事件終點臨床研究設計更新治療理念變遷減少出血已成為抗血小板治療的主要任務抗栓策略制訂基于缺血與出血危險的權衡意識到缺血和出血均可導致PCI、ACS、和STEMI的死亡強調缺血事件相對危險的降低出血危害的認知不斷深化出血定義的制訂元素已建立出血定義臨床元素：顱內出血血腫實驗室元素：Hgb降低臨床結局元素：血流動力學異常輸血致命性嚴重度分級SunilVR,presentedin2010TCT.出血評估的有效工具出臺

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CRUSADE出血評分CRUSADE出血評分計算器（可從/index.html獲得）Circulation2009;119;1873-1882

CRUSADE評分CRUSADE評分是在基線評價患者院內發(fā)生嚴重出血的風險。CRUSADE評分包括入院時的8個指標，包括性別(女性)、糖尿病史、既往血管疾病史、心率、收縮壓、充血性心力衰竭的體征、基線血細胞比容＜36%和肌酐清除率。CRUSADE出血風險評分來自于CRUSADE注冊研究的71277例患者(導出隊列)，進一步在17857例患者(驗證隊列)中得到了驗證。

隨著CRUSADE出血評分的增加，患者大出血的發(fā)生率增加。CRUSADE評分中并未包括住院后的治療，但是研究顯示CRUSADE出血評分能夠一致地鑒別各個治療亞組。無論患者采取的是何種治療，CRUSADE評分均能夠鑒別出血風險，毫無疑問這擴大了CRUSADE評分在臨床上的應用范圍。從表面上看，出血風險的分層增加了臨床醫(yī)生的工作負擔，但是這一做法無疑有利于制定更安全的診療策略，從而減少出血帶來的醫(yī)患矛盾，使得醫(yī)患雙方均有所收益，因此此種危險分層工具值得在臨床推廣應用。2011年7月BARC出血學術研究聯(lián)合會

發(fā)布出血定義標準用于心血管臨床試驗0型無出血1型非活動性出血，患者無需因此就醫(yī)或住院；或包括患者在未經咨詢醫(yī)生前提下，因自行停藥導致的出血。2型任何明顯活動性出血，尚達不到以下３－５型標準，但符合以下條件者：需要內科干預；需要住院或提升治療級別；須被快速評估。3型3a型明顯出血且血紅蛋白下降≥3-5g/dL；需要輸血的明顯出血。

3b型明顯出血且血紅蛋白下降≥5g/dL；心包填塞；需要外科手術干預或控制的出血（除外牙齒，鼻部，皮膚和痔瘡）；須予以靜脈血管活性藥物。

3c型顱內出血（除外腦微量出血，出血性轉化包括椎管內出血）；經尸檢，影像學檢查，腰椎穿刺證實的亞型；損害視力的出血。4型CABG相關的出血

圍術期48小時內顱內出血；

胸骨切開術關胸后為了控制出血而再次手術；l48小時內輸入≥5U全血或濃縮紅細胞；l24小時內胸管引流≥2升。5型致死性出血5a型未經尸檢或影像學檢查證實，但臨床可疑的可能性致死性出血；5b型明顯的或經尸檢或影像學檢查證實的確切致死性出血。根據(jù)PCI前出血風險制訂治療策略

可降低出血NCDR注冊研究中，按PCI前出血風險度進行分層發(fā)現(xiàn)：出血高危患者選擇有效的治療策略（比伐盧定+血管閉合裝置）可降低出血風險MCBCBLow

(<1%)

M=Manualcomp.C=ClosureonlyB=BivalonlyBC=Bival+closureP<0.001

forall

intra-riskgroup

comparisonsMCBCBIntermediate

(1-3%)MCBCBHigh

(>3%)Intermediate?

N=746,727*NCDRbleedingrisk<1%

?NCDRbleedingrisk1-3%

?NCDRbleedingrisk>3%Low*

N=475,152High?

N=301,056JAMA，2010;303:2156-2164出血風險評估和防治措施進入指南推薦

2007年ESCUA/NSTEMI指南：出血風險的評估是決策過程的重要組成部分I-B制定治療方案時應該將出血風險考慮在內。對出血高危患者，應該采用已知可降低出血風險的藥物、聯(lián)合用藥和非藥物方法(血管途徑)I-BEurHeartJ.2007;28:1598–1660.EurHeartJ,2010,doi:10.1093/eurheartj/ehq2772010年ESC心肌血運重建指南強調：出血導致結局惡化，可通過以下措施避免規(guī)范評估并記錄每一位患者的出血風險避免交叉使用UFH和LMWH基于體重和腎功能調整抗栓藥物劑量高危出血患者使用橈動脈通路PCI術后停用抗凝藥，除非存在特定適應癥如在導管室，應選擇下游使用GPIIb/IIIa抑制劑，而不是上游2011年ESC指南中

首次推薦CRUSADE評分對ACS患者的出血風險進行評估抗栓治療中，出血與缺血的平衡

成為治療決策中的嚴峻挑戰(zhàn)缺血危險評估的標準化——GRACE評分治療決策的出血與缺血平衡出血危險評估的標準化——CRUSADE評分高出血風險與高缺血風險是相伴的GRACEriskscoreHeartrateSystolicbloodpressureCreatininelevelKillipClassAgeCardiacenzymelevelCardiacarrestatadmissionST-segmentdeviationCRUSADEbleedingriskscoreHeartrateSystolicbloodpressureCreatinineclearanceSignsofCHFSexDiabetesmellitusBaselinehaematocritPriorvasculardiseaseGRACE和CRUSADE評分的主要指標相同制訂治療決策應綜合考慮出血相關的危險因素EurHeartJ.2003;24:1815-1823.高齡、腎功能不全顯著增高出血危險變量校正OR95%CIP值年齡(每遞增10歲)1.281.21-1.37<0.0001女性1.431.23-1.66<0.0001腎功能不全史1.481.19–1.840.0004出血史2.831.94–4.13<0.0001平均動脈壓(每遞減20mmHg)1.111.04-1.190.0016老年患者和腎功能不全等特殊人群臨床治療尤其應重視出血與缺血平衡年齡對氯吡格雷療效和安全性無顯著影響按年齡對STEMI患者進行亞組分析：

療效：氯吡格雷75mg/日顯著降低老年患者嚴重血管事件發(fā)生危險（16.2%vs19.3%ASA單用,P=0.004)。

安全性：高出血風險的老年AMI患者大出血事件0.84%vs.安慰劑組0.72%（p=0.48）。JACC.2008;1:369-78.Lancet2005;366:1607-21.0.150.100.050.0010020030040012.6%8.8%P=0.002

N=2658波立維+ASA*安慰劑+ASA*累積事件發(fā)生率31%RRR隨訪時間（天）不考慮年齡，波立維治療使所有接受PCI治療的NSTEACS患者終點事件相對危險降低達31%。PCI-NEJM2001;345:494ACS合并CKD的患者，

氯吡格雷可降低心血管事件發(fā)生危險CURE研究超過1/4患者入選時eGFR受損（<60ml/min），根據(jù)腎功能將入選的NSTE-ACS患者分為低、中和高三組，氯吡格雷治療使腎功能不全患者有不同程度的獲益：EurJCardiovascPrefRehabil.2007,14:312-318根據(jù)eGFR分層：低<64ml/min，中64-81.2ml/min，高>81.3ml/min低eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P<0.05)中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84，P<0.05)高eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05)ACS合并CKD患者，

應用氯吡格雷不增加出血風險CREDO亞組分析的結果提示：腎功能降低的ACS患者，應用波立維治療出血風險并無升高基于肌酐清除率對患者進行分層1年時大出血的相對危險RR(95%CI)大出血小出血大或小出血輸血GRF≥90ml/min0.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.42.62.83.0GRF60-90ml/min大出血小出血大或小出血輸血大出血小出血大或小出血輸血GRF<60ml/min1.168(0.741-1.841)0.929(0.498-1.732)1.235(1.010-1.511)1.233(0.980-1.551)1.595(0.970-2.621)1.579(0.883-2.825)1.310(1.058-1.622)1.241(0.965-1.595)1.124(0.511-2.476)0.546(0.250-1.189)1.081(0.822-1.420)1.265(0.890-1.798)氯吡格雷更好安慰劑更好出血與缺血直接影響臨床用藥決策201