病例對照研究(臨)

授課人：潘海峰單位：安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系地址：合肥市梅山路81號Email：panhaifeng1982@病例對照研究

Case-controlstudy

流行病學(xué)流行病學(xué)研究方法觀察法實驗法數(shù)理法描述流行病學(xué)分析流行病學(xué)橫斷面調(diào)查監(jiān)測生態(tài)學(xué)研究病例對照研究隊列研究實驗流行病學(xué)臨床試驗現(xiàn)場試驗社區(qū)干預(yù)項目理論流行病學(xué)產(chǎn)生假設(shè)檢驗假設(shè)驗證假設(shè)引言病例對照研究（case-controlstudy）是最常用的一種分析流行病學(xué)研究方法，也是識別罕見疾病相關(guān)因素唯一可行的研究手段，在病因研究中發(fā)揮著重要作用。早在19世紀(jì)40年代就提出了病例對照研究的概念，20世紀(jì)中葉以來病例對照研究的理論方法及應(yīng)用得到空前發(fā)展。第一節(jié)概述第二節(jié)研究實例第三節(jié)研究設(shè)計與實施第四節(jié)資料的整理與分析第五節(jié)偏倚及其控制第六節(jié)優(yōu)點與局限性目錄

一、概念二、基本原理與特點三、用途四、類型第一節(jié)概述一、概念病例對照研究（case-controlstudy）是按照疾病狀態(tài)或某種衛(wèi)生事件，將研究對象分為病例組和對照組，分別追溯其既往（發(fā)病或出現(xiàn)某種衛(wèi)生事件前）所研究因素的暴露情況，并進行比較，以推測疾病與因素之間有無關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)強度大小的一種觀察性研究。二、基本原理以確診患某種特定疾病的病人作為病例以不患該病但具有可比性的個體作為對照通過詢問、實驗室檢查或復(fù)查病史，搜集既往危險因素暴露史測量并比較兩組各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)統(tǒng)計分析研究人群結(jié)論病例組對照組回顧性

a

暴露

c非暴露b暴露

d非暴露病例對照研究示意圖時間順序

病例對照研究的特點觀察法暴露為客觀存在，無人為干預(yù)設(shè)立對照與描述性研究相區(qū)別由“果”及“因”先有疾病，后追溯可能與疾病有關(guān)的危險因素，回顧性研究方向論證強度“果→因”，不能確證疾病與暴露的因果關(guān)系，可為隊列研究提供病因研究的線索和方向三、用途1、廣泛探索影響因素2、深入檢驗?zāi)硞€或某幾個病因假說

3、研究健康狀態(tài)等事件發(fā)生的影響因素4、疾病預(yù)后因素的研究

5、臨床療效影響因素的研究從眾多與疾病或衛(wèi)生事件發(fā)生相關(guān)的可疑因素中，篩選相關(guān)因素，特別是對病因不明的疾病進行可疑因素的廣泛探索是病例對照研究的優(yōu)勢。1、廣泛探索影響因素在描述性研究或探索性的病例對照研究初步形成了病因假說的基礎(chǔ)上，可進一步進行病例對照研究加以檢驗假設(shè)。2、深入檢驗?zāi)硞€或某些病因假說如在發(fā)現(xiàn)吸煙與肺癌有關(guān)的基礎(chǔ)上，深入調(diào)查吸煙量、吸煙年限、吸煙方式、戒煙歷史等有關(guān)吸煙的詳細(xì)情況，以驗證吸煙與肺癌有關(guān)的病因假設(shè)。將研究擴大到與疾病和健康狀態(tài)相關(guān)的醫(yī)學(xué)事件或公共衛(wèi)生事件的研究，如進行意外傷害、老年人生活質(zhì)量、中學(xué)生問題行為、肥胖與超重、基因異常表達等相關(guān)因素的研究，為制定相應(yīng)衛(wèi)生決策提供依據(jù)。3、研究健康狀態(tài)等事件發(fā)生的影響因素同一疾病可有不同的結(jié)局。將發(fā)生某種臨床結(jié)局者作為病例組，未發(fā)生該結(jié)局者作為對照組，進行病例對照研究，可以分析產(chǎn)生不同結(jié)局的有關(guān)因素，從而采取有效措施，改善疾病的預(yù)后，或者對影響預(yù)后的因素作出正確的解釋。4、疾病預(yù)后因素的研究同樣的治療方法對同一疾病治療可有不同的療效反應(yīng)，將發(fā)生和未發(fā)生某種臨床療效者分別作為病例組和對照組進行病例對照研究，以分析不同療效的影響因素。5、臨床療效影響因素的研究四、研究類型（一）非匹配病例對照研究（二）匹配病例對照研究（一）非匹配病例對照研究從設(shè)計規(guī)定的病例和對照人群中，分別抽取一定量研究對象對照組人數(shù)≥病例組人數(shù)選擇對照沒有特殊規(guī)定實施較方便，能獲得較多信息適用廣泛篩選、探索可疑危險因素，即探索性病例對照研究例如，欲探討某社區(qū)45歲以上人群腦卒中發(fā)生的危險因素，可將該社區(qū)45歲以上的全部腦卒中病人和非病人或其隨機樣本作為研究對象進行研究。思考進行吸煙與肺癌關(guān)系研究，若因某種原因，肺癌組以女性患者較多，而對照組以男性占多數(shù)，結(jié)果顯示吸煙與肺癌無關(guān)。研究對象的選擇有問題，即女性患者吸煙比例較低，而男性較高。性別分布在兩組不均衡，產(chǎn)生混雜作用采用匹配，可控制混雜偏倚對結(jié)果的影響匹配（matching）又稱作配比，是指所選擇的對照在某些因素或特征上與病例保持一致。這些因素或特征又稱為匹配因素或匹配變量，例如年齡、性別、居住地等。匹配的目的是去除這些因素和特征對研究結(jié)果的干擾，從而更正確地說明所研究因素與疾病的關(guān)系，提高研究的效率。根據(jù)匹配方式不同，可分為成組匹配和個體匹配兩種形式。（二）匹配病例對照研究成組匹配（categorymatching）又稱頻數(shù)匹配（frequencymatching），是指對照組具有某種或某些因素或特征者所占的比例與病例組一致或相近，即病例組與對照組之間在某些因素和特征的分布一致或接近。成組匹配病例對照研究如病例組男女各半，對照組的性別構(gòu)成比也應(yīng)接近1:1。個體匹配病例對照研究個體匹配（individualmatching）是指以個體為單位使病例和對照在某種或某些因素或特征方面相同或接近。1個病例匹配1個對照，這種情況叫配對（pairmatching）。如果對照易得而病例罕見時，也可以1個病例匹配多個對照，如1:2、1:3、……1:R。由Pitman效率遞增公式2R/(R+1)可知，隨著R值的增加效率也在增加，但增加的幅度越來越小，因此R值一般不超過4。

第二節(jié)研究實例案例一研究背景上世紀(jì)二十年代后，許多國家肺癌的發(fā)病率和死亡率均有增長，尤其是工業(yè)發(fā)達的國家肺癌的死亡率增長更為明顯多數(shù)研究認(rèn)為肺癌死亡率升高的原因與吸煙、吸入污染的空氣以及職業(yè)性因子有關(guān)研究背景針對上述問題，Doll和Hill采用病例對照研究方法進行了吸煙與肺癌關(guān)系的研究研究對象病例組：選擇1948年至1952年間在倫敦20家醫(yī)院確診的肺癌病人為病例組對照組：選擇了兩種對照，一種以胃癌、腸癌等非呼吸系統(tǒng)腫瘤病人作為癌對照，另一種為非癌癥病人對照。采用1:1配對設(shè)計，要求對照與病例在同期、同一醫(yī)院住院，且在年齡、性別、民族，職業(yè)、經(jīng)濟生活條件、社會階層等方面同病例一致或相近研究因素本研究的目的是探討吸煙與肺癌的關(guān)系，針對研究目的擬定了調(diào)查表，主要包括：詢問調(diào)查對象一生中是否吸過煙開始吸煙的年齡每日平均吸煙量最大吸煙量吸紙煙還是吸煙斗或吸雪茄或兩者均吸是否戒煙，戒煙的年齡等結(jié)果肺癌病人比對照者吸煙多，吸煙量大，吸紙煙者發(fā)生肺癌的危險性比吸煙斗者更大全部研究對象的研究結(jié)果顯示，吸煙是肺癌發(fā)生的危險因素（OR=2.97，OR95%CI=1.82-4.85）針對吸煙率較高的男性進一步研究顯示兩者間的關(guān)聯(lián)強度更大（OR=8.71,OR95%CI=4.55-16.67），且隨著吸煙量增加，肺癌發(fā)生的危險性增大（χ2趨勢=40.01，P<0.05）這些結(jié)果先后在倫敦和英國其他地區(qū)重復(fù)回顧調(diào)查，均得到一致性結(jié)果結(jié)論吸煙與肺癌有關(guān)，是肺癌發(fā)生的危險因素JAMA紀(jì)念發(fā)表吸煙與肺癌關(guān)系的研究60周年案例二研究背景美國Vincent紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst發(fā)現(xiàn):1966～1969年收治7例陰道腺癌患者7例年齡在15～22歲，而過去此類患者年齡均大于25歲，平均年齡為60~65歲之間7例全是腺癌陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%，主要為鱗狀上皮癌，毛膜上皮癌，陰道腺癌僅占陰道癌的5%～10%，非常罕見研究步驟Herbst對陰道腺癌危險因素進行探索7例病人加上另一個醫(yī)院的１例陰道腺癌患者作為病例組每個病人配4個對照，共32個對照調(diào)查員用標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查表對病例、對照與她們的母親進行調(diào)查，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理后的主要結(jié)果見下表陰道腺癌病例與對照的母親主要暴露因素的比較研究結(jié)果研究結(jié)果比較的因素中，只有3個因素的差別有顯著性母親懷孕期間使用過己烯雌酚激素治療(P<0.00001)母親以前流產(chǎn)史(P<0.01)此次懷孕陰道出血史(P<0.05)因有后2個因素存在才使用己烯雌酚治療結(jié)論：母親在妊娠早期服用己烯雌酚使她們在子宮中的女兒以后發(fā)生陰道腺癌的危險性增加

一、確定研究目的與類型二、確定研究因素三、確定研究對象四、估計樣本量五、資料的收集第三節(jié)設(shè)計與實施

一、確定研究目的與類型研究目的的確定是制定研究計劃的核心和指導(dǎo)思想。根據(jù)疾病發(fā)生的特點、既往研究的結(jié)果或臨床工作中需要解決的問題，結(jié)合文獻復(fù)習(xí)，提出明確的研究目的。

研究類型的確定根據(jù)研究目的確定適宜的研究類型，例如，研究目的是廣泛探索疾病危險因子，可以采用不匹配或頻數(shù)匹配。根據(jù)病例數(shù)量選擇研究類型，如果所研究的是罕見病，或所能得到的符合規(guī)定的病例數(shù)很少，則選擇個體匹配，特別是選擇1:R的匹配方法，以獲得較高的檢驗效率。根據(jù)對照與病例在某些重要因素方面的可比性要求，比如病例的年齡、性別構(gòu)成特殊，隨機抽取的對照組很難與病例組均衡可比，以選擇個體匹配為宜。

二、確定研究因素1、研究因素的確定2、研究因素的規(guī)定3、研究因素的收集

1、研究因素的確定根據(jù)研究目的或具體目標(biāo)確定研究因素（或變量），盡可能保證“精而全”，即與目的有關(guān)的變量絕不可少，與目的無關(guān)的變量一個也不納入。一般可通過描述性研究、不同地區(qū)和人群中進行的病例對照研究、臨床觀察或其它學(xué)科領(lǐng)域提出的研究線索等來確定研究因素。

2、研究因素的規(guī)定研究因素一旦確定以后，必須對每項研究因素的暴露或暴露水平作出明確而具體的規(guī)定。盡可能采取國際或國內(nèi)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，以便交流和比較，如吸煙規(guī)定為每天吸煙至少一支且持續(xù)一年以上，否則即不視為吸煙。涉及某些生物學(xué)指標(biāo)的測定方法、結(jié)果判斷等，均應(yīng)有明確統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。研究者也可根據(jù)實際情況作出具體的、操作性較強的規(guī)定。

3、研究因素的收集病例對照研究將所確定的研究因素歸納于調(diào)查表中，每個研究對象的暴露及疾病的信息均應(yīng)準(zhǔn)確記錄于調(diào)查表，病例和對照須采用相同的調(diào)查表。除死亡病例外，一般由研究對象本人來回答有關(guān)問題，并要求調(diào)查者采用同等認(rèn)真的態(tài)度完成病例和對照暴露的測量和資料的收集。研究因素的收集方法主要有個別訪談、電話訪談、信訪、查閱記錄、現(xiàn)場觀察及環(huán)境和人體生物學(xué)材料的檢測等。收集資料是否準(zhǔn)確可靠關(guān)系到研究結(jié)果和結(jié)論的真實性。

三、確定研究對象（一）病例的選擇（二）對照的選擇

（一）病例的選擇1、選擇原則2、病例的類型3、病例的來源

1、病例選擇的原則代表性：即選擇的病例應(yīng)足以代表產(chǎn)生病例的靶人群中的全體病例診斷明確：選擇病例時，必須對所研究疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)作出明確的規(guī)定，所有病例都應(yīng)符合嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2、病例的類型病例類型有新發(fā)病例、現(xiàn)患病例與死亡病例首選新發(fā)病例回憶信息較真實、可靠。新發(fā)病例剛剛發(fā)病，調(diào)查時間最接近暴露時間提供的暴露信息未受到生存因素影響有較大把握辨別暴露因素與疾病的時間關(guān)系

3、病例的來源病例來源醫(yī)院為基礎(chǔ)社區(qū)為基礎(chǔ)優(yōu)點方便可行、節(jié)省費用合作性好信息較完整、準(zhǔn)確對于罕見病有時是唯一可行的方法代表性較強缺點容易發(fā)生選擇偏倚可行性差：不易得到調(diào)查對象依從性差工作量和難度加大

（二）對照的選擇1、選擇原則2、對照的形式3、對照的來源

1、對照的選擇原則對照的恰當(dāng)與否是病例對照研究成敗的關(guān)鍵！對照的選擇原則：經(jīng)過相同診斷被確認(rèn)為不患所研究疾病與病例組具有可比性代表性不能患有與所研究疾病有共同病因的疾病思考如研究吸煙與肺癌關(guān)系，能否以慢性支氣管炎病人作為對照？不能，因為吸煙同時是這兩種病可能病因，實際上將吸煙進行匹配，低估吸煙對肺癌作用。

2、對照的形式選擇對照時主要采取匹配與非匹配兩種方式。匹配的目的主要是提高研究效率，其次是控制混雜因素的干擾。因此，在條件許可時盡可能采取匹配的方式選取對照。如果病例和對照的來源都較充分，則以配對為佳；如果病例少而對照相對易得，則可采用一個病例匹配多個對照的辦法。

匹配的注意事項確定匹配因素時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)研究的疾病而定，并不是越多越好。欲作為病因探索的因素不可作為匹配因素。匹配變量必須是已知的混雜因素（confoundingfactor），或至少有充分理由懷疑為混雜因素，否則不應(yīng)匹配。如果將不起混雜作用的因素作為匹配變量進行匹配，將導(dǎo)致匹配過度（over-matching），不僅會丟失某些重要信息，而且會增加選擇對照的難度和工作量。

3、對照的來源一個或多個醫(yī)療機構(gòu)中診斷的其他病例社會團體人群中的非該病病例或健康人社區(qū)人口中的非病例或健康人群鄰居對照：控制社會經(jīng)濟地位的混雜作用同胞對照：控制早期環(huán)境和遺傳因素的混雜作用配偶對照：控制成年期環(huán)境的影響四、估計樣本量病例對照研究中影響樣本大小的主要因素研究因素在對照人群（對照組）中的估計暴露率（p0）。研究因素與疾病關(guān)聯(lián)強度的估計值，相對危險度（RR）或暴露的比值比(OR)。假設(shè)檢驗的顯著性水平，即第I類錯誤的概率（α）。檢驗的把握度（1－β），β為第Ⅱ類錯誤的概率。五、資料收集資料收集在病例對照研究中十分重要，方式方法不恰當(dāng)，收集的資料就不可靠，統(tǒng)計處理無法糾正的系統(tǒng)誤差資料來源醫(yī)院病案記錄疾病登記報告等摘錄出生、健康體檢記錄致病因素數(shù)據(jù)需檢測病人的標(biāo)本或環(huán)境獲得詢問調(diào)查獲得

第四節(jié)資料的整理和分析資料的整理原始資料的核查糾正錯誤或補救不足，盡可能保證資料準(zhǔn)確性與完整性。研究者可全面熟悉資料，便于安排整理、分析工作。資料的分組、歸納并輸入計算機使原始資料系統(tǒng)化和條理化，注意資料輸入的準(zhǔn)確性。資料的分析描述性分析描述一般特征描述病例或?qū)φ战M的性別、年齡、疾病類型等的分布情況。均衡性檢驗對病例和對照組的性別、年齡、疾病類型等特征進行均衡性檢驗，以考核、判斷病例組和對照組的可比性，若差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在分析時應(yīng)考慮其對研究結(jié)果的影響。資料的分析推斷性分析——分析暴露與疾病的關(guān)聯(lián)及強度將資料整理成表格形式；病例和對照組暴露比例差異的顯著性檢驗；即回答E和D是否有聯(lián)系？估計暴露因素疾病之間的聯(lián)系強度；結(jié)果解釋?？赡艽嬖谀男┢?？得出什么結(jié)論？

暴露因素病例組對照組合計有aba+b=n1無cdc+d=n0合計a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t病例對照研究資料整理表（一）不匹配資料分析——最基本形式χ2檢驗檢驗病例組與對照組暴露率的差異OR（Oddsratio）計算與可信限的估計及意義

病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值

危險度(Risk)24個人滑雪，6個人摔倒則滑倒的危險度

=6個摔倒的人/24個滑雪人=6/24=0.25=25%∴Risk=關(guān)注事件的數(shù)量/觀察對象的總數(shù)比值(odds)24個人滑雪，6個人滑倒比值(odds)是指事物發(fā)生的可能性與不發(fā)生的可能性之比

odds=6個滑倒的人/18個沒有滑倒的人=0.33（不采用百分比%）∴Odds=關(guān)注事件的數(shù)量/不關(guān)注事件的數(shù)量

結(jié)果表明吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的2.87倍，95%的可信范圍是在2.18～3.78之間匹配資料是由病例與對照結(jié)合成對子，分析結(jié)果時不應(yīng)把對子拆開分析先將資料列成表4的格式注意表內(nèi)的數(shù)字a、b、c、d是病例與對照配成對的對子數(shù)（二）1:1配對資料的分析

食管癌發(fā)病因素的研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙與發(fā)病有關(guān)，男性的資料歸納成下表χ2=11.28,OR=4.33表明男性吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的4.3倍

OR95%可信限

一、選擇偏倚二、信息偏倚三、混雜偏倚第五節(jié)常見偏倚及其控制

選擇偏倚（selectionbias）主要產(chǎn)生于研究的設(shè)計階段，是由于研究對象的選擇不當(dāng)造成的，即選入的研究對象與未入選的研究對象在某些特征上存在差異而引起的誤差。主要表現(xiàn)為病例不能代表目標(biāo)人群中病例的暴露特征，或?qū)φ詹荒艽砟繕?biāo)人群暴露的特征。

一、選擇偏倚（selectionbias）

入院率偏倚(admissionratebias)，也叫Berkson偏倚現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚(prevalence-incidencebias)又稱奈曼偏倚(Neymanbias)檢出征侯偏倚(detectionsignalbias)，也稱暴露偏倚(unmaskingbias)

病例對照研究中常見的選擇偏倚入院率偏倚(admissionratebias)，也叫Berkson偏倚概念：當(dāng)利用醫(yī)院病人作為病例和對照時，由于對照是醫(yī)院的某一部分病人，而不是全體目標(biāo)人群的一個隨機樣本，又由于病例只是該醫(yī)院或某些醫(yī)院的特定病例，因為病人對醫(yī)院及醫(yī)院對病人雙方都有選擇性，所以作為病例組的病例也不是全體病人的隨機樣本，所以難免產(chǎn)生偏倚，