GMP課件-第二章 藥品質(zhì)量與質(zhì)量管理

第二章

藥品質(zhì)量與質(zhì)量管理一、什麼是藥品？藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括藥材、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。（一）藥品的特殊性種類復(fù)雜性醫(yī)用專屬性質(zhì)量嚴(yán)格性生產(chǎn)規(guī)范性使用兩重性審批科學(xué)性檢驗(yàn)專業(yè)性使用時(shí)效性效益無價(jià)性（二）藥品質(zhì)量的內(nèi)涵（WHO-GMP） 藥品應(yīng)適用于預(yù)定的用途，符合藥品法定標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求，并不使消費(fèi)者承擔(dān)安全、質(zhì)量和療效的風(fēng)險(xiǎn).

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家對(duì)藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。（三）制定藥品標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義藥品標(biāo)準(zhǔn)的類型國家藥品標(biāo)準(zhǔn)臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)暫行、試行藥品標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量嚴(yán)格性有效性安全性均一性穩(wěn)定性經(jīng)濟(jì)性1

《中華人民共和國藥品管理法》1984年9月20日通過。 由中華人民共和國第九屆全國人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第二十次會(huì)議于2001年2月28日修訂通過，2001年12月1日起施行。 第三十二條規(guī)定：藥品必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。

國家藥品標(biāo)準(zhǔn)

國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品標(biāo)準(zhǔn)為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。

是國家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)； 藥典收載的品種具有療效確切、生產(chǎn)成熟、產(chǎn)品穩(wěn)定的特點(diǎn)。《中華人民共和國藥典》

中國藥典所有上市藥品均應(yīng)有藥品標(biāo)準(zhǔn)，未全部收載于中國藥典2臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

研制的新藥，為保證臨床用藥的安全和使臨床的結(jié)論可靠，必須制訂臨時(shí)性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門（SFDA）藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)僅在臨床試驗(yàn)期間有效，并且僅供研制單位與臨床試驗(yàn)單位使用暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行兩年后，如果藥品質(zhì)量穩(wěn)定，該藥經(jīng)申請(qǐng)轉(zhuǎn)為正式生產(chǎn)時(shí)，藥品標(biāo)準(zhǔn)叫“試行藥品標(biāo)準(zhǔn)”新藥經(jīng)臨床試驗(yàn)或使用后報(bào)試生產(chǎn)時(shí)，這時(shí)制訂的藥品標(biāo)準(zhǔn)叫“暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)”試行藥品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行兩年后，如果藥品質(zhì)量仍然穩(wěn)定，經(jīng)SFDA主管部門批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為“國家藥品標(biāo)準(zhǔn)”暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)試行藥品標(biāo)準(zhǔn)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)3暫行、試行藥品標(biāo)準(zhǔn)

4企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，屬于非法定標(biāo)準(zhǔn)，它僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力.企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)各指標(biāo)不得低于(大都高于)法定標(biāo)準(zhǔn)的要求，主要是增加了檢驗(yàn)項(xiàng)目或提高了限度標(biāo)準(zhǔn)，在企業(yè)創(chuàng)優(yōu)、企業(yè)競爭、保護(hù)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品、以及嚴(yán)防假冒等方面均起到了重要作用.國外較大的企業(yè)均有企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，且技術(shù)保密.藥品監(jiān)督管理部門：中國藥品生物制品檢定所/地方藥品檢驗(yàn)所 國家藥典委員會(huì) 國家食品藥品監(jiān)督管理局

（四）藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的機(jī)構(gòu)和有關(guān)部門藥品標(biāo)準(zhǔn)首先由研制/生產(chǎn)單位研究起草，報(bào)送藥品監(jiān)督管理部門修訂/制訂。分別負(fù)責(zé)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的起草與復(fù)核、審定、發(fā)布。中國藥品生物制品檢定所地方藥品檢驗(yàn)所國家藥典委員會(huì)國家食品藥品監(jiān)督管理局分別負(fù)責(zé)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的起草與復(fù)核、審定、發(fā)布藥品標(biāo)準(zhǔn)首先由研制/生產(chǎn)單位研究起草，報(bào)送藥品監(jiān)督管理部門修訂/制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的機(jī)構(gòu)和有關(guān)部門藥品監(jiān)督管理部門1).安全有效性

安全：毒副反應(yīng)小 藥物的毒副反應(yīng)：既可能是由藥物本身造成，也可能是由引入的雜質(zhì)所造成。 對(duì)有毒雜質(zhì)均應(yīng)嚴(yán)格控制他們含量限度。 藥物本身有毒性時(shí)，應(yīng)制訂嚴(yán)格的臨床使用方案、監(jiān)測(cè)方法、明確應(yīng)急措施。（五）制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則有效：療效肯定 藥物晶型或異構(gòu)體的不同，其藥效、生物利用度等可能迥然不同，對(duì)臨床療效有較大影響。 存在多晶型或異構(gòu)狀態(tài)的藥物，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)制訂相應(yīng)控制指標(biāo)。

2).針對(duì)性 要從生產(chǎn)工藝、流通、使用各個(gè)環(huán)節(jié)了解影響藥品質(zhì)量的因素，有針對(duì)性地規(guī)定檢測(cè)項(xiàng)目。 要充分考慮使用的要求，針對(duì)不同劑型規(guī)定檢測(cè)項(xiàng)目及確定合理的限度。

3).先進(jìn)性

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用的方法與技術(shù)，根據(jù)項(xiàng)目需要，應(yīng)盡可能采用較先進(jìn)的方法與技術(shù)。 例如：中國藥典（2010年版二部）已采用的儀器分析法有：UV、IR、GC、HPLC、HPCE、LC-MS、NMR、TLC、AA及Flu法，被采用的次數(shù)遠(yuǎn)比以前幾版藥典要高得多。 已有國外標(biāo)準(zhǔn)的藥物，制訂的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)達(dá)到或超過國外標(biāo)準(zhǔn)的水平。

4).規(guī)范性

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，要按照國家食品藥品監(jiān)督管理局制訂的基本原則、基本要求與統(tǒng)一格式進(jìn)行.

綜上所述，對(duì)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂或修訂，必須堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”的原則，使標(biāo)準(zhǔn)能起到保證藥品質(zhì)量和促進(jìn)對(duì)外貿(mào)易的作用.（六）藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基本步驟

文獻(xiàn)調(diào)研

掌握研制藥物在國內(nèi)外藥典收載情況、國內(nèi)外文獻(xiàn)中所發(fā)表的有關(guān)結(jié)構(gòu)確證、理化常數(shù)、分析方法、安全性、有效性等資料。掌握合成工藝過程獲得中間體和溶劑信息

設(shè)計(jì)理化常數(shù)、鑒別、檢查和含量測(cè)定的方法各分析方法進(jìn)行驗(yàn)證二、什么是GMP？GMP是英文原名GoodManufacturingPracticeforDrugs的簡稱。即“良好作業(yè)規(guī)范”，或是“優(yōu)良制造標(biāo)準(zhǔn)”。

GMP是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，要求企業(yè)從原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過程、包裝運(yùn)輸、質(zhì)量控制等方面按國家有關(guān)法規(guī)達(dá)到衛(wèi)生質(zhì)量要求，形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范。GMP制定依據(jù)：《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》。（一）GMP的適用范圍該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)。（新標(biāo)準(zhǔn)）

目的：防污染、防混淆、防差錯(cuò)。什么是污染？就是在某種產(chǎn)品中混入了它種原輔料、污穢、灰塵、昆蟲、包材的殘?jiān)?、微生物等異物。包括物理、化學(xué)、生物和微生物污染等。什么是混淆？就是兩種不同的產(chǎn)品或同種而不同批號(hào)的產(chǎn)品，或同種／同批而用不同包材的產(chǎn)品混在一起。（二）GMP原則有章可循照章辦事有案可查（三）GMP的主導(dǎo)思想藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢驗(yàn)出來的;要控制藥品生產(chǎn)過程中所有影響藥品質(zhì)量的因素;用科學(xué)方法保證質(zhì)量符合要求生產(chǎn)條件應(yīng)使藥品.不混雜無污染均勻一致取樣分析合格（四）ＧＭＰ的方法：標(biāo)準(zhǔn)化和科學(xué)驗(yàn)證。（1）標(biāo)準(zhǔn)化ＧＭＰ以統(tǒng)一規(guī)定為全部內(nèi)容，這些統(tǒng)一規(guī)定即標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)全過程按此標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，按此標(biāo)準(zhǔn)檢查，即標(biāo)準(zhǔn)化；ＧＭＰ通過生產(chǎn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)化控制影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素（2）科學(xué)驗(yàn)證對(duì)統(tǒng)一規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證，利用通過驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)來控制產(chǎn)品質(zhì)量。（五）GMP的產(chǎn)生與歷史背景A、慘痛的歷史教訓(xùn)

回顧二十世紀(jì)醫(yī)藥領(lǐng)域的重大發(fā)明，相繼有阿司匹林、磺酰胺、青霉素、避孕藥、胰島素等代表藥物問世，它們?cè)谌祟愥t(yī)療保健方面發(fā)揮了重大作用，甚至可以說具有劃時(shí)代的意義。然而，“藥”是一柄雙刃劍，它的另一面——“不良反應(yīng)”，也讓人們付出了慘痛的代價(jià)。B、“反應(yīng)?！笔录苯哟呱薌MP的產(chǎn)生五十年代后期，前西德一家制藥廠生產(chǎn)了一種鎮(zhèn)靜藥——“反應(yīng)?！?，其作用是治療婦女的妊娠反應(yīng)。據(jù)說它能在妊娠期控制精神緊張，防止孕婦惡心，并且有安眠作用。該藥出售后的6年間，先后在前西德、澳大利亞等28個(gè)國家發(fā)現(xiàn)畸形胎兒12000余例，其癥狀為：新生兒形似海豹，無肢或短肢，肢間有蹼，心臟發(fā)育不全，呈嚴(yán)重的先天性畸形，稱之為“海豹嬰兒”。這是一場(chǎng)空前的災(zāi)難，上萬個(gè)家庭從此陷入痛苦的深淵。日本影片《典子》便是一個(gè)受害者的真實(shí)寫照。

這場(chǎng)災(zāi)難的罪魁禍?zhǔn)渍恰胺磻?yīng)?！?，由于該藥品在正式投產(chǎn)前未經(jīng)過嚴(yán)格的臨床藥理試驗(yàn)，導(dǎo)致其不良反應(yīng)被隱藏下來，種下禍根?！胺磻?yīng)?！笔录且淮螒K痛的教訓(xùn)。據(jù)資料記載，人類社會(huì)先后經(jīng)歷過12次較大的藥物災(zāi)難，而“反應(yīng)停”事件被稱為“二十世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難”。此次事件的嚴(yán)重后果在公眾中引起不安，人們終于開始認(rèn)識(shí)到藥品監(jiān)督管理的重要性。一些國家的政府部門不得不加強(qiáng)對(duì)上市藥品的管理，相繼制訂法規(guī)來強(qiáng)化藥品監(jiān)督。——1963年，世界上第一部GMP在美國誕生。（六）ＧＭＰ制度的發(fā)展ＧＭＰ全稱“GOODMANUFACTURINGPRACTICE”，是在藥品生產(chǎn)全過程中，保證生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)藥品的管理制度，是ＴＱＣ的思想、理論在藥品生產(chǎn)過程中質(zhì)量管理的具體運(yùn)用和規(guī)范化的產(chǎn)物。

1938年，GoodManufacturingPractice出現(xiàn)在美國聯(lián)邦法中；

1945年，美國FDA內(nèi)部實(shí)施GMP指導(dǎo)文件；

1962年，美國修訂食品、藥品、化妝品法中，要求實(shí)施GMP；

1963年，美國FDA發(fā)布GMP法令；

1969年，第22屆世界衛(wèi)生大會(huì)討論通過了WHO的GMP條文；

1977年，世界衛(wèi)生大會(huì)通過GMP，建議各會(huì)員國實(shí)施。（七）ＧＭＰ的類型（1）國際組織制定和推薦的GMP

①ＷＨＯ的ＧＭＰ：

②歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟的ＧＭＰ：

③東南亞國家聯(lián)盟的ＧＭＰ；

（2）各國政府頒布的GMP。

①美國的cＧＭＰ：

②英國的ＧＭＰ：（《橙色指南》）。

③日本的ＧＭＰ；等。

（3）制藥組織頒發(fā)的GMP。

（4）制藥企業(yè)制定的GMP。（八)我國的ＧＭＰ

1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司和中國藥材公司分別制定《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行）》和《中成藥生產(chǎn)質(zhì)量管理辦法》──我國制藥工業(yè)組織制定的ＧＭＰ，我國最早的