“變更研究與驗(yàn)證”培訓(xùn)總結(jié)

變更研究與驗(yàn)證2014-04-17變更研究的技術(shù)審評(píng)

1、企業(yè)自主提高藥品質(zhì)量

●藥品生命周期內(nèi)，工藝?yán)塾?jì)、產(chǎn)品積累、產(chǎn)品理解、提升質(zhì)量

●新技術(shù)新方法、設(shè)備更新2、國家提高藥品質(zhì)量政策3、解決研發(fā)到生產(chǎn)轉(zhuǎn)化的問題

●

商業(yè)化生產(chǎn)中的問題

●

藥品研發(fā)階段工作越深入、越系統(tǒng)，此類變更會(huì)減少

為什么變更變更研究的技術(shù)審評(píng)

2013年化藥審評(píng)完成情況化藥審評(píng)結(jié)束并送局審批品種中，補(bǔ)充申請(qǐng)不批準(zhǔn)結(jié)論占35%。變更研究現(xiàn)狀批準(zhǔn)不批準(zhǔn)合計(jì)IND23324257驗(yàn)證性臨床18393276NDA16826194ANDA358182540補(bǔ)充申口再注冊(cè)40242合計(jì)230110453346變更研究的技術(shù)審評(píng)

●

立題合理性問題

合理性，針對(duì)藥物本身的安全性、合理性方面；●變更事項(xiàng)合理性問題●缺乏變更風(fēng)險(xiǎn)分析，導(dǎo)致研究驗(yàn)證試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理、缺少關(guān)鍵試驗(yàn)項(xiàng)目

變更會(huì)不會(huì)增加安全性的風(fēng)險(xiǎn)，比如復(fù)方，以前是自己混合變更為外購混合粉時(shí)，混合均一性的安全方面就存在風(fēng)險(xiǎn)；●未開展相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作

未開展重新驗(yàn)證批樣品的研究；●研究驗(yàn)證不符合當(dāng)前的技術(shù)要求●研究結(jié)果不支持變更目的

未對(duì)自己研究結(jié)果進(jìn)行分析等。主要的不批準(zhǔn)原因已上市化學(xué)藥品變更研究工作的基本原則1、藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體2、全面、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響

評(píng)估變更對(duì)藥品的影響

評(píng)估變更前后產(chǎn)品的等同性或等效性(產(chǎn)品質(zhì)量等同，臨床等效)某些情況下，產(chǎn)品變更前后并不能保持等同或等效，即變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生一定影響。如果仍希望實(shí)施這種變更，則需要通過藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作，證明實(shí)施這種變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響。例如，研究發(fā)現(xiàn)某生產(chǎn)工藝變更引發(fā)新的降解產(chǎn)物，但進(jìn)一步研究結(jié)果證實(shí)，該降解產(chǎn)物并不會(huì)引發(fā)安全性方面的擔(dān)憂，這種變更仍可以實(shí)施。3、關(guān)于研究用樣品的考慮變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實(shí)驗(yàn)）一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后1~3批樣品進(jìn)行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般采用1~3批樣品進(jìn)行3~6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

4、關(guān)聯(lián)變更

產(chǎn)品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。

1）生產(chǎn)地點(diǎn)變更生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更;

2)處方中已有藥用要求的輔料變更藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，或同時(shí)伴隨藥品包裝材料的變更等。注意!!!按照不同類別變更相應(yīng)技術(shù)要求分別開展研究工作，但研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行。

舉例：片劑輔料變更Ⅲ類變更生物學(xué)研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中鑒別項(xiàng)增加HPLC檢查I類變更如何進(jìn)行變更

變更研究的基本思路根據(jù)目的、確定變更事項(xiàng)

根據(jù)事項(xiàng)、分析變更風(fēng)險(xiǎn)

設(shè)計(jì)試驗(yàn)、開展研究驗(yàn)證

分析結(jié)果、支持變更目的如何進(jìn)行變更

根據(jù)目的、確定變更事項(xiàng)和具體內(nèi)容●明確擬解決的問題●解決問題的方法途徑●確定具體變更事項(xiàng)和內(nèi)容

分析影響雜質(zhì)變化的關(guān)鍵項(xiàng)，由什么原因?qū)е伦兓a(chǎn)生，針對(duì)這個(gè)原因進(jìn)行變更研究。如何進(jìn)行變更變更風(fēng)險(xiǎn)分析

變更風(fēng)險(xiǎn)分析依據(jù)具體變更事項(xiàng)、變更程度，評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響

其核心是評(píng)估變更是否對(duì)藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響。變更風(fēng)險(xiǎn)分析

創(chuàng)新藥：基于對(duì)研究過程中產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)與安全有效性相關(guān)性的綜合分析確定。

變更時(shí)，參照藥品研發(fā)階段確定的CQA；確定CQA的測(cè)定方法，并對(duì)測(cè)定方法進(jìn)行重新驗(yàn)證。仿制藥：分析原研產(chǎn)品質(zhì)量屬性

如藥品研發(fā)階段與原研進(jìn)行了全面對(duì)比研究，可參照藥品研發(fā)階段確定的CQA，確定測(cè)定方法；

在研發(fā)階段未進(jìn)行與原研品的對(duì)比研究，則應(yīng)在分析原研產(chǎn)品質(zhì)量屬性的基礎(chǔ)上確定CQA，確定CQA的測(cè)定方法。關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的確定變更風(fēng)險(xiǎn)分析參照已上市變更指導(dǎo)原則變更分類

Ⅰ類變更：對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響

在不降低試劑、起始原料質(zhì)量的前提下，變更合成工藝試劑、起始原料的來源。

Ⅱ類變更：需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響

在藥品生產(chǎn)工藝沒有根本性改變的前提下，變更藥品生產(chǎn)設(shè)備，可能會(huì)對(duì)變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)產(chǎn)生影響。

Ⅲ類變更：需要通過系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響

對(duì)可能存在的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不清或難以預(yù)知，需要通過系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品的品質(zhì)沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。Eg：變更原料藥的合成路線，由路線A變更為路線B。如何進(jìn)行變更風(fēng)險(xiǎn)分析變更風(fēng)險(xiǎn)分析●確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）●評(píng)估變更是否會(huì)對(duì)CQA產(chǎn)生影響●評(píng)估變更會(huì)對(duì)哪些CQA產(chǎn)生影響

基于已有知識(shí)、藥品研發(fā)和生產(chǎn)積累與經(jīng)驗(yàn)，分析原料藥、輔料、包材、生產(chǎn)工藝的變化是否影響藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性？

變更內(nèi)容是否涉及關(guān)鍵物料、關(guān)鍵物料屬性的變化？是否涉及關(guān)鍵工藝、關(guān)鍵工藝參數(shù)的變化？

關(guān)注關(guān)聯(lián)變更

產(chǎn)品某一項(xiàng)變更所引發(fā)的其它變更。

對(duì)各項(xiàng)變更分別進(jìn)行分析和評(píng)估。

尤其是關(guān)注對(duì)于藥品品質(zhì)影響程度最大的變更－－“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的最大化”。

評(píng)估變更對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響如何進(jìn)行變更

研究驗(yàn)證是在風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)試驗(yàn)，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求開展研究驗(yàn)證工作。

研究驗(yàn)證的關(guān)鍵是驗(yàn)證試驗(yàn)項(xiàng)目是否全面、試驗(yàn)方法是否進(jìn)行了規(guī)范驗(yàn)證證明適合預(yù)期目的。

研究驗(yàn)證變更研究驗(yàn)證變更研究驗(yàn)證●設(shè)計(jì)試驗(yàn)

·根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果確定具體試驗(yàn)項(xiàng)目

—

變更目的

—

變更可控

—

對(duì)CQA影響

不同的變更，根據(jù)目的與關(guān)鍵質(zhì)量屬性不同，設(shè)計(jì)有針對(duì)性的變更研究方案?！耖_展研究變更研究驗(yàn)證●開展研究

參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展研究驗(yàn)證工作·

已上市化學(xué)藥品變更指導(dǎo)原則（一）

·

雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

·

原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究指導(dǎo)原則

·

制劑研究指導(dǎo)原則

·

質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則

·殘留溶劑研究指導(dǎo)原則

·制劑人體生物利用度和生物等效性指導(dǎo)原則

·包材相容性研究指導(dǎo)原則…….如何進(jìn)行變更

分析研究驗(yàn)證結(jié)果是否支持變更目的？變更是否可控？變更對(duì)藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響？

結(jié)果分析的核心是變更是否不影響藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性？（變更結(jié)果必須穩(wěn)定、可控、對(duì)藥品質(zhì)量部產(chǎn)生影響，或產(chǎn)生正面影響）結(jié)果分析結(jié)果分析評(píng)估對(duì)藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響·對(duì)CQA沒有影響，變更可接受·對(duì)CQA有影響√正面影響，不產(chǎn)生負(fù)面影響，變更可接受

負(fù)面影響，進(jìn)一步進(jìn)行深入研究

含量符合要求，雜質(zhì)種類增加，新增雜質(zhì)符合雜質(zhì)指導(dǎo)原則要求，未超出安全范圍（排除遺傳毒性雜質(zhì)）—不影響CQA—變更接受

雜質(zhì)種類增加，雜質(zhì)總量增加、含量下降，超出安全范圍—對(duì)CQA產(chǎn)生負(fù)面影響、影響安全有效性—變更不接受，應(yīng)進(jìn)一步深入研究。評(píng)估結(jié)果總結(jié)變更研究的基本思路：

根據(jù)問題查找原因，基于變更分析風(fēng)險(xiǎn)，通過系統(tǒng)研究驗(yàn)證排除風(fēng)險(xiǎn)、支持變更。變更研究與驗(yàn)證口服固體制劑變更的技術(shù)要求口服固體制劑變更的技術(shù)要求變更的類型處方變更

變更輔料的來源、型號(hào)和級(jí)別

變更輔料用量

變更輔料的種類……工藝變更

增加過程控制方法或嚴(yán)格控制限度

變更制劑的形狀、尺寸

變更生產(chǎn)設(shè)備(不同生產(chǎn)原理的設(shè)備)

變更制劑生產(chǎn)過程……口服固體制劑變更的分類口服固體制劑變更的技術(shù)要求★研究過程中各部分內(nèi)容相互關(guān)聯(lián)、相互支持★應(yīng)根據(jù)變更內(nèi)容和變更對(duì)質(zhì)量的影響程度確定研究項(xiàng)目和研究?jī)?nèi)容固體口服制劑變更技術(shù)要求及案例分析原輔料的性質(zhì)處方工藝研究工藝驗(yàn)證質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究BE評(píng)估口服固體制劑變更的技術(shù)要求★

一般需要進(jìn)行研究☆

根據(jù)具體品種情況進(jìn)行選擇性研究○

一般無需進(jìn)行研究固體口服制劑變更技術(shù)要求及案例分析變更類型原料輔料處方工藝驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)溶出

釋放BE處方變更變更輔料用量（大幅度）Ⅲ☆○★★★★★變更輔料種類（大幅度）Ⅲ☆★★★★★★工藝變更普通片變更形狀Ⅰ○○○☆○☆○緩釋片變更形狀Ⅱ○○○☆○★☆口服固體制劑變更要求及案例分析

原料◆應(yīng)結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)，對(duì)制劑處方工藝研究中需關(guān)注的內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估。◆對(duì)于口服固體制劑，重點(diǎn)關(guān)注與藥物溶出行為、穩(wěn)定性及體內(nèi)吸收、療效相關(guān)的理化性質(zhì)：溶解性、穩(wěn)定性（光、溫度、濕度、pH敏感性等）、晶型、粒度、溶劑化物或水合物、BCS分類等情況。

原輔料的性質(zhì)技術(shù)要求及案例分析-原輔料變更理由：變更工藝，提高生產(chǎn)效率

變更事項(xiàng)：由主藥與輔料融熔分散后制粒，改為主藥直接粉碎后濕法混合制粒。

變更評(píng)估：

難溶性藥物，存在多晶性問題。由于主成分在融熔狀態(tài)和直接粉碎的狀態(tài)下，其晶型可能會(huì)發(fā)生變化，進(jìn)而對(duì)產(chǎn)品的臨床效果造成影響，屬于重大變更。

變更研究：

應(yīng)建立有針對(duì)性的方法，證明變更前后制劑中原料藥晶型沒有發(fā)生變化。

◆案例一：xxxx片技術(shù)要求及案例分析-原輔料◆重點(diǎn)評(píng)價(jià)新增輔料使用的合理性（安全性評(píng)估、相容性考察）◆對(duì)于早期上市的品種，應(yīng)對(duì)處方中非常規(guī)輔料的使用進(jìn)行合理性分析輔料技術(shù)要求及案例分析-原輔料變更理由：改善產(chǎn)品的口感和溶化性

變更內(nèi)容：新增了兩種輔料十二烷基硫酸鈉、三氯蔗糖

變更評(píng)價(jià)：

·十二烷基硫酸鈉：主成分水溶性較差，可以改善藥物的疏水性；收載于各國藥典，用量符合口服安全限度。

·三氯蔗糖：作為矯味劑替代蔗糖，收載于美國藥典，無毒、無刺激性，口服補(bǔ)吸收。

·

進(jìn)口品處方中也使用了相應(yīng)的輔料變更研究：用量篩選和相容性。◆案例二：xxxx顆?？诜腆w制劑變更要求及案例分析

◆

處方變更應(yīng)提供處方篩選研究資料

◆應(yīng)根據(jù)變更的原因，結(jié)合工藝特點(diǎn)、原研制劑產(chǎn)品說明書中的處方信息、重要質(zhì)控指標(biāo)的對(duì)比研究等進(jìn)行。

如：以顆粒的流動(dòng)性、硬度、溶出度、片重差異等為考核指標(biāo)，進(jìn)行處方篩選◆對(duì)同是申報(bào)多個(gè)規(guī)格的情況，應(yīng)關(guān)注不同規(guī)格之間處方工藝的異同，以便對(duì)BE試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供依據(jù)。處方工藝研究口服固體制劑變更要求及案例分析

◆工藝驗(yàn)證的基本要素：·批號(hào)、批量、生產(chǎn)設(shè)備、工藝條件和關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍、中間體控制、各項(xiàng)檢測(cè)的抽樣方法及計(jì)劃、檢測(cè)方法、驗(yàn)證結(jié)果?！絷P(guān)注重點(diǎn)：·工藝驗(yàn)證項(xiàng)目應(yīng)根據(jù)變更內(nèi)容合理設(shè)置·評(píng)價(jià)方法和評(píng)價(jià)指標(biāo)的合理性·工藝驗(yàn)證的批量與設(shè)備相適應(yīng)工藝驗(yàn)證技術(shù)要求及案例分析-工藝驗(yàn)證

——以混合步驟為例

案例分析：工藝驗(yàn)證應(yīng)根據(jù)變更內(nèi)容合理設(shè)置變更情況混合步驟影響評(píng)估驗(yàn)證研究小劑量片濕法制粒變更為直接壓片非常重要應(yīng)增加取樣點(diǎn)、取樣頻次大劑量片處方中的輔料成分一般重要按照一般的要求進(jìn)行，關(guān)注變更前后的情況常釋片增加、刪除薄膜包衣不太重要可以不單獨(dú)進(jìn)行口服固體制劑變更要求及案例分析◆可行的質(zhì)量檢測(cè)方法，合理的評(píng)估指標(biāo)是處方工藝變更研究的基礎(chǔ)◆實(shí)際申報(bào)中，很多處方工藝變更的品種因?yàn)橘|(zhì)量研究不完善而不批準(zhǔn)

重點(diǎn)關(guān)注的問題●質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目、方法和限度的評(píng)估

●

參比樣品的選擇

●

有關(guān)物質(zhì)考察和雜質(zhì)譜對(duì)比研究

●溶出度對(duì)比研究質(zhì)量研究口服固體制劑變更要求及案例分析◆實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

·一般應(yīng)采用3批變更后樣品進(jìn)行6個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣考察?！?yīng)涵蓋與變更內(nèi)容密切相關(guān)的項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)價(jià)，并分析其變化趨勢(shì)。·根據(jù)研究結(jié)果，擬定貯藏條件和有效期?！絷P(guān)注問題·關(guān)鍵項(xiàng)目不能缺失·數(shù)據(jù)報(bào)告應(yīng)準(zhǔn)確（符合要求）·對(duì)明顯的趨勢(shì)變化應(yīng)分析和研究穩(wěn)定性研究與對(duì)比樣品同步進(jìn)行比較口服固體制劑變更要求及案例分析Ⅲ類變更一般應(yīng)進(jìn)行BE研究?！艟唧w情況應(yīng)結(jié)合變更類型、原料藥性質(zhì)、既往研究基礎(chǔ)、原研品信息、國內(nèi)外相關(guān)的資料進(jìn)行評(píng)估?！羯暾?qǐng)免除生物等效性實(shí)驗(yàn)，需進(jìn)行充分的研究和分析，提供詳實(shí)的依據(jù)?！羧鐭o法進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn)，可考慮進(jìn)行臨床驗(yàn)證。BE評(píng)估口服固體制劑案例分析-BE評(píng)估變更理由：制粒工藝變更變更內(nèi)容：產(chǎn)品的制粒工藝步驟發(fā)生變更，變更前后處方基本一致變更評(píng)估：

緩釋機(jī)理為骨架緩釋劑，制粒工藝為關(guān)鍵工藝步驟，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響較大

當(dāng)血藥濃度高于治療范圍時(shí)，不良反應(yīng)出現(xiàn)的幾率增大，通常進(jìn)行個(gè)體化治療，部分患者用藥劑量需根據(jù)臨床監(jiān)測(cè)進(jìn)行調(diào)整。研究?jī)?nèi)容

由于劑型和藥物臨床特性，應(yīng)進(jìn)行BE研究?！舭咐?***緩釋片口服固體制劑案例分析-BE評(píng)估變更理由：去包裝暴露時(shí)間過長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品包衣層變微黃，不能符合“白色或類白色”的性狀要求。變更內(nèi)容：

在片芯處方及工藝不變的前提下，對(duì)包衣的處方進(jìn)行優(yōu)化。

增加羥丙甲纖維素（4-10mpa）(30-60mpa)兩種輔料，用二氧化鈦取代滑石粉，增加了遮光效果。變更評(píng)估：變更提高產(chǎn)品的質(zhì)量，合理。變更研究：◆案例二****薄膜衣片口服固體制劑案例分析-案例二變更研究：⊙原料特點(diǎn)：

－水溶性較好。

－存在多晶型：但由于僅變更了包衣材料，片芯的處方和制備工藝未變，可以不再要求。

－

衣膜新增三種輔料：二氧化鈦、兩種羥丙甲纖維素

－

新增輔料與主成分1:1混合進(jìn)行了相容性試驗(yàn)，分別在強(qiáng)光、高溫、高濕的條件下放置10天，考察其外觀、有關(guān)物質(zhì)與含量?！烟幏胶Y選

－以有關(guān)物質(zhì)、含量和溶出度為指標(biāo)，對(duì)包衣液成分、比例、包衣厚度進(jìn)行了篩選，確定處方。⊙工藝研究和驗(yàn)證

－僅進(jìn)行了包衣工藝的變更，因此進(jìn)行包衣工序的驗(yàn)證?？诜腆w制劑案例分析-案例二質(zhì)量研究：⊙研究依據(jù)：原標(biāo)準(zhǔn)、USP、中國藥典2010年版增補(bǔ)本

－有關(guān)物質(zhì)：研究了主要降解雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ，已知雜質(zhì)選擇同USP。

－由于有關(guān)物質(zhì)流動(dòng)相比例調(diào)整，進(jìn)行了全面的方法學(xué)驗(yàn)證。

－自制品的雜質(zhì)控制水平不低于市售原研產(chǎn)品。

－根據(jù)穩(wěn)定性結(jié)果制定了有關(guān)物質(zhì)限度，嚴(yán)于USP限度?！讶艹龆葘?duì)比分析

－檢測(cè)方法的驗(yàn)證：輔料干擾

－pH1.0、pH5.4、pH6.8和水中進(jìn)行了溶出曲線的對(duì)比，漿法50轉(zhuǎn)，1000ml介質(zhì)。－變更后樣品和原研廠產(chǎn)品的相似因子均在50-100之間，產(chǎn)品批間和批內(nèi)的溶出曲線也基本一致?！哑渌芯?/p>

－殘留溶劑乙醇（包衣溶液）的考察：未檢出殘留，不訂入標(biāo)準(zhǔn)。－

口服固體制劑案例分析-案例二穩(wěn)定性

變更前后各三批樣品加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性對(duì)比

變更前后數(shù)據(jù)變化趨勢(shì)一致BE評(píng)估

變更水溶性薄膜衣的包衣材料，屬Ⅱ類變更

主成分屬高溶解性藥物

進(jìn)行了全面的溶出行為對(duì)比

可以免于BE研究。－變更研究與驗(yàn)證注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求（一）、風(fēng)險(xiǎn)分析及總體研究思路（二）、具體技術(shù)要求及案例分析注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求風(fēng)險(xiǎn)分析及總體研究思路風(fēng)險(xiǎn)分析：

1、制劑特點(diǎn)2、變更的具體情況3、變更對(duì)藥品的影響程度4、申請(qǐng)人相關(guān)的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和質(zhì)控經(jīng)驗(yàn)注射劑處方工藝變更-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1、制劑特點(diǎn)

直接入血或者與人體組織接觸

臨床使用較多，引起的不良反應(yīng)也較高

對(duì)輔料、無菌保證水平、雜質(zhì)控制水平等要求嚴(yán)格2、變更的具體情況

處方變更：輔料來源、型號(hào)或者級(jí)別變更

輔料用量變更

輔料種類變更

工藝變更：生產(chǎn)過程變更