“變更研究與驗證”培訓總結

變更研究與驗證2014-04-17變更研究的技術審評

1、企業(yè)自主提高藥品質(zhì)量

●藥品生命周期內(nèi)，工藝累計、產(chǎn)品積累、產(chǎn)品理解、提升質(zhì)量

●新技術新方法、設備更新2、國家提高藥品質(zhì)量政策3、解決研發(fā)到生產(chǎn)轉(zhuǎn)化的問題

●

商業(yè)化生產(chǎn)中的問題

●

藥品研發(fā)階段工作越深入、越系統(tǒng)，此類變更會減少

為什么變更變更研究的技術審評

2013年化藥審評完成情況化藥審評結束并送局審批品種中，補充申請不批準結論占35%。變更研究現(xiàn)狀批準不批準合計IND23324257驗證性臨床18393276NDA16826194ANDA358182540補充申口再注冊40242合計230110453346變更研究的技術審評

●

立題合理性問題

合理性，針對藥物本身的安全性、合理性方面；●變更事項合理性問題●缺乏變更風險分析，導致研究驗證試驗設計不合理、缺少關鍵試驗項目

變更會不會增加安全性的風險，比如復方，以前是自己混合變更為外購混合粉時，混合均一性的安全方面就存在風險；●未開展相應的研究驗證工作

未開展重新驗證批樣品的研究；●研究驗證不符合當前的技術要求●研究結果不支持變更目的

未對自己研究結果進行分析等。主要的不批準原因已上市化學藥品變更研究工作的基本原則1、藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和研究結果自我評估的主體2、全面、綜合評估變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響

評估變更對藥品的影響

評估變更前后產(chǎn)品的等同性或等效性(產(chǎn)品質(zhì)量等同，臨床等效)某些情況下，產(chǎn)品變更前后并不能保持等同或等效，即變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生一定影響。如果仍希望實施這種變更，則需要通過藥學、生物學等系列研究工作，證明實施這種變更不會對產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負面影響。例如，研究發(fā)現(xiàn)某生產(chǎn)工藝變更引發(fā)新的降解產(chǎn)物，但進一步研究結果證實，該降解產(chǎn)物并不會引發(fā)安全性方面的擔憂，這種變更仍可以實施。3、關于研究用樣品的考慮變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實驗）一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后1~3批樣品進行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗一般采用1~3批樣品進行3~6個月加速實驗和長期留樣考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行比較。

4、關聯(lián)變更

產(chǎn)品某一項變更往往不是獨立發(fā)生的。

1）生產(chǎn)地點變更生產(chǎn)設備及生產(chǎn)工藝的變更;

2)處方中已有藥用要求的輔料變更藥品質(zhì)量標準變更，或同時伴隨藥品包裝材料的變更等。注意!!!按照不同類別變更相應技術要求分別開展研究工作，但研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行。

舉例：片劑輔料變更Ⅲ類變更生物學研究質(zhì)量標準中鑒別項增加HPLC檢查I類變更如何進行變更

變更研究的基本思路根據(jù)目的、確定變更事項

根據(jù)事項、分析變更風險

設計試驗、開展研究驗證

分析結果、支持變更目的如何進行變更

根據(jù)目的、確定變更事項和具體內(nèi)容●明確擬解決的問題●解決問題的方法途徑●確定具體變更事項和內(nèi)容

分析影響雜質(zhì)變化的關鍵項，由什么原因?qū)е伦兓a(chǎn)生，針對這個原因進行變更研究。如何進行變更變更風險分析

變更風險分析依據(jù)具體變更事項、變更程度，評估變更對藥品質(zhì)量的影響

其核心是評估變更是否對藥品關鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響。變更風險分析

創(chuàng)新藥：基于對研究過程中產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)與安全有效性相關性的綜合分析確定。

變更時，參照藥品研發(fā)階段確定的CQA；確定CQA的測定方法，并對測定方法進行重新驗證。仿制藥：分析原研產(chǎn)品質(zhì)量屬性

如藥品研發(fā)階段與原研進行了全面對比研究，可參照藥品研發(fā)階段確定的CQA，確定測定方法；

在研發(fā)階段未進行與原研品的對比研究，則應在分析原研產(chǎn)品質(zhì)量屬性的基礎上確定CQA，確定CQA的測定方法。關鍵質(zhì)量屬性（CQA）的確定變更風險分析參照已上市變更指導原則變更分類

Ⅰ類變更：對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響

在不降低試劑、起始原料質(zhì)量的前提下，變更合成工藝試劑、起始原料的來源。

Ⅱ類變更：需要通過相應的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響

在藥品生產(chǎn)工藝沒有根本性改變的前提下，變更藥品生產(chǎn)設備，可能會對變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關的重要理化性質(zhì)和指標產(chǎn)生影響。

Ⅲ類變更：需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負面影響

對可能存在的風險認識不清或難以預知，需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品的品質(zhì)沒有產(chǎn)生負面影響。Eg：變更原料藥的合成路線，由路線A變更為路線B。如何進行變更風險分析變更風險分析●確定關鍵質(zhì)量屬性（CQA）●評估變更是否會對CQA產(chǎn)生影響●評估變更會對哪些CQA產(chǎn)生影響

基于已有知識、藥品研發(fā)和生產(chǎn)積累與經(jīng)驗，分析原料藥、輔料、包材、生產(chǎn)工藝的變化是否影響藥物的關鍵質(zhì)量屬性？

變更內(nèi)容是否涉及關鍵物料、關鍵物料屬性的變化？是否涉及關鍵工藝、關鍵工藝參數(shù)的變化？

關注關聯(lián)變更

產(chǎn)品某一項變更所引發(fā)的其它變更。

對各項變更分別進行分析和評估。

尤其是關注對于藥品品質(zhì)影響程度最大的變更－－“風險評估的最大化”。

評估變更對關鍵質(zhì)量屬性的影響如何進行變更

研究驗證是在風險分析的基礎上，設計試驗，參照相關技術指導原則要求開展研究驗證工作。

研究驗證的關鍵是驗證試驗項目是否全面、試驗方法是否進行了規(guī)范驗證證明適合預期目的。

研究驗證變更研究驗證變更研究驗證●設計試驗

·根據(jù)風險分析結果確定具體試驗項目

—

變更目的

—

變更可控

—

對CQA影響

不同的變更，根據(jù)目的與關鍵質(zhì)量屬性不同，設計有針對性的變更研究方案?！耖_展研究變更研究驗證●開展研究

參照相關技術指導原則開展研究驗證工作·

已上市化學藥品變更指導原則（一）

·

雜質(zhì)研究技術指導原則

·

原料藥制備和結構確證研究指導原則

·

制劑研究指導原則

·

質(zhì)量控制分析方法驗證指導原則

·殘留溶劑研究指導原則

·制劑人體生物利用度和生物等效性指導原則

·包材相容性研究指導原則…….如何進行變更

分析研究驗證結果是否支持變更目的？變更是否可控？變更對藥品關鍵質(zhì)量屬性的影響？

結果分析的核心是變更是否不影響藥品的關鍵質(zhì)量屬性？（變更結果必須穩(wěn)定、可控、對藥品質(zhì)量部產(chǎn)生影響，或產(chǎn)生正面影響）結果分析結果分析評估對藥品的關鍵質(zhì)量屬性的影響·對CQA沒有影響，變更可接受·對CQA有影響√正面影響，不產(chǎn)生負面影響，變更可接受

負面影響，進一步進行深入研究

含量符合要求，雜質(zhì)種類增加，新增雜質(zhì)符合雜質(zhì)指導原則要求，未超出安全范圍（排除遺傳毒性雜質(zhì)）—不影響CQA—變更接受

雜質(zhì)種類增加，雜質(zhì)總量增加、含量下降，超出安全范圍—對CQA產(chǎn)生負面影響、影響安全有效性—變更不接受，應進一步深入研究。評估結果總結變更研究的基本思路：

根據(jù)問題查找原因，基于變更分析風險，通過系統(tǒng)研究驗證排除風險、支持變更。變更研究與驗證口服固體制劑變更的技術要求口服固體制劑變更的技術要求變更的類型處方變更

變更輔料的來源、型號和級別

變更輔料用量

變更輔料的種類……工藝變更

增加過程控制方法或嚴格控制限度

變更制劑的形狀、尺寸

變更生產(chǎn)設備(不同生產(chǎn)原理的設備)

變更制劑生產(chǎn)過程……口服固體制劑變更的分類口服固體制劑變更的技術要求★研究過程中各部分內(nèi)容相互關聯(lián)、相互支持★應根據(jù)變更內(nèi)容和變更對質(zhì)量的影響程度確定研究項目和研究內(nèi)容固體口服制劑變更技術要求及案例分析原輔料的性質(zhì)處方工藝研究工藝驗證質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究BE評估口服固體制劑變更的技術要求★

一般需要進行研究☆

根據(jù)具體品種情況進行選擇性研究○

一般無需進行研究固體口服制劑變更技術要求及案例分析變更類型原料輔料處方工藝驗證有關物質(zhì)溶出

釋放BE處方變更變更輔料用量（大幅度）Ⅲ☆○★★★★★變更輔料種類（大幅度）Ⅲ☆★★★★★★工藝變更普通片變更形狀Ⅰ○○○☆○☆○緩釋片變更形狀Ⅱ○○○☆○★☆口服固體制劑變更要求及案例分析

原料◆應結合原料藥的理化性質(zhì)，對制劑處方工藝研究中需關注的內(nèi)容進行評估?！魧τ诳诜腆w制劑，重點關注與藥物溶出行為、穩(wěn)定性及體內(nèi)吸收、療效相關的理化性質(zhì)：溶解性、穩(wěn)定性（光、溫度、濕度、pH敏感性等）、晶型、粒度、溶劑化物或水合物、BCS分類等情況。

原輔料的性質(zhì)技術要求及案例分析-原輔料變更理由：變更工藝，提高生產(chǎn)效率

變更事項：由主藥與輔料融熔分散后制粒，改為主藥直接粉碎后濕法混合制粒。

變更評估：

難溶性藥物，存在多晶性問題。由于主成分在融熔狀態(tài)和直接粉碎的狀態(tài)下，其晶型可能會發(fā)生變化，進而對產(chǎn)品的臨床效果造成影響，屬于重大變更。

變更研究：

應建立有針對性的方法，證明變更前后制劑中原料藥晶型沒有發(fā)生變化。

◆案例一：xxxx片技術要求及案例分析-原輔料◆重點評價新增輔料使用的合理性（安全性評估、相容性考察）◆對于早期上市的品種，應對處方中非常規(guī)輔料的使用進行合理性分析輔料技術要求及案例分析-原輔料變更理由：改善產(chǎn)品的口感和溶化性

變更內(nèi)容：新增了兩種輔料十二烷基硫酸鈉、三氯蔗糖

變更評價：

·十二烷基硫酸鈉：主成分水溶性較差，可以改善藥物的疏水性；收載于各國藥典，用量符合口服安全限度。

·三氯蔗糖：作為矯味劑替代蔗糖，收載于美國藥典，無毒、無刺激性，口服補吸收。

·

進口品處方中也使用了相應的輔料變更研究：用量篩選和相容性?！舭咐簒xxx顆粒口服固體制劑變更要求及案例分析

◆

處方變更應提供處方篩選研究資料

◆應根據(jù)變更的原因，結合工藝特點、原研制劑產(chǎn)品說明書中的處方信息、重要質(zhì)控指標的對比研究等進行。

如：以顆粒的流動性、硬度、溶出度、片重差異等為考核指標，進行處方篩選◆對同是申報多個規(guī)格的情況，應關注不同規(guī)格之間處方工藝的異同，以便對BE試驗的設計提供依據(jù)。處方工藝研究口服固體制劑變更要求及案例分析

◆工藝驗證的基本要素：·批號、批量、生產(chǎn)設備、工藝條件和關鍵工藝步驟、關鍵工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍、中間體控制、各項檢測的抽樣方法及計劃、檢測方法、驗證結果?！絷P注重點：·工藝驗證項目應根據(jù)變更內(nèi)容合理設置·評價方法和評價指標的合理性·工藝驗證的批量與設備相適應工藝驗證技術要求及案例分析-工藝驗證

——以混合步驟為例

案例分析：工藝驗證應根據(jù)變更內(nèi)容合理設置變更情況混合步驟影響評估驗證研究小劑量片濕法制粒變更為直接壓片非常重要應增加取樣點、取樣頻次大劑量片處方中的輔料成分一般重要按照一般的要求進行，關注變更前后的情況常釋片增加、刪除薄膜包衣不太重要可以不單獨進行口服固體制劑變更要求及案例分析◆可行的質(zhì)量檢測方法，合理的評估指標是處方工藝變更研究的基礎◆實際申報中，很多處方工藝變更的品種因為質(zhì)量研究不完善而不批準

重點關注的問題●質(zhì)量標準的項目、方法和限度的評估

●

參比樣品的選擇

●

有關物質(zhì)考察和雜質(zhì)譜對比研究

●溶出度對比研究質(zhì)量研究口服固體制劑變更要求及案例分析◆實驗設計

·一般應采用3批變更后樣品進行6個月加速及長期留樣考察?！w與變更內(nèi)容密切相關的項目進行評價，并分析其變化趨勢。·根據(jù)研究結果，擬定貯藏條件和有效期?！絷P注問題·關鍵項目不能缺失·數(shù)據(jù)報告應準確（符合要求）·對明顯的趨勢變化應分析和研究穩(wěn)定性研究與對比樣品同步進行比較口服固體制劑變更要求及案例分析Ⅲ類變更一般應進行BE研究。◆具體情況應結合變更類型、原料藥性質(zhì)、既往研究基礎、原研品信息、國內(nèi)外相關的資料進行評估?！羯暾埫獬锏刃詫嶒?，需進行充分的研究和分析，提供詳實的依據(jù)?！羧鐭o法進行生物等效性實驗，可考慮進行臨床驗證。BE評估口服固體制劑案例分析-BE評估變更理由：制粒工藝變更變更內(nèi)容：產(chǎn)品的制粒工藝步驟發(fā)生變更，變更前后處方基本一致變更評估：

緩釋機理為骨架緩釋劑，制粒工藝為關鍵工藝步驟，對產(chǎn)品質(zhì)量影響較大

當血藥濃度高于治療范圍時，不良反應出現(xiàn)的幾率增大，通常進行個體化治療，部分患者用藥劑量需根據(jù)臨床監(jiān)測進行調(diào)整。研究內(nèi)容

由于劑型和藥物臨床特性，應進行BE研究?！舭咐?***緩釋片口服固體制劑案例分析-BE評估變更理由：去包裝暴露時間過長會導致產(chǎn)品包衣層變微黃，不能符合“白色或類白色”的性狀要求。變更內(nèi)容：

在片芯處方及工藝不變的前提下，對包衣的處方進行優(yōu)化。

增加羥丙甲纖維素（4-10mpa）(30-60mpa)兩種輔料，用二氧化鈦取代滑石粉，增加了遮光效果。變更評估：變更提高產(chǎn)品的質(zhì)量，合理。變更研究：◆案例二****薄膜衣片口服固體制劑案例分析-案例二變更研究：⊙原料特點：

－水溶性較好。

－存在多晶型：但由于僅變更了包衣材料，片芯的處方和制備工藝未變，可以不再要求。

－

衣膜新增三種輔料：二氧化鈦、兩種羥丙甲纖維素

－

新增輔料與主成分1:1混合進行了相容性試驗，分別在強光、高溫、高濕的條件下放置10天，考察其外觀、有關物質(zhì)與含量?！烟幏胶Y選

－以有關物質(zhì)、含量和溶出度為指標，對包衣液成分、比例、包衣厚度進行了篩選，確定處方。⊙工藝研究和驗證

－僅進行了包衣工藝的變更，因此進行包衣工序的驗證?？诜腆w制劑案例分析-案例二質(zhì)量研究：⊙研究依據(jù)：原標準、USP、中國藥典2010年版增補本

－有關物質(zhì)：研究了主要降解雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ，已知雜質(zhì)選擇同USP。

－由于有關物質(zhì)流動相比例調(diào)整，進行了全面的方法學驗證。

－自制品的雜質(zhì)控制水平不低于市售原研產(chǎn)品。

－根據(jù)穩(wěn)定性結果制定了有關物質(zhì)限度，嚴于USP限度?！讶艹龆葘Ρ确治?/p>

－檢測方法的驗證：輔料干擾

－pH1.0、pH5.4、pH6.8和水中進行了溶出曲線的對比，漿法50轉(zhuǎn)，1000ml介質(zhì)。－變更后樣品和原研廠產(chǎn)品的相似因子均在50-100之間，產(chǎn)品批間和批內(nèi)的溶出曲線也基本一致?！哑渌芯?/p>

－殘留溶劑乙醇（包衣溶液）的考察：未檢出殘留，不訂入標準。－

口服固體制劑案例分析-案例二穩(wěn)定性

變更前后各三批樣品加速和長期穩(wěn)定性對比

變更前后數(shù)據(jù)變化趨勢一致BE評估

變更水溶性薄膜衣的包衣材料，屬Ⅱ類變更

主成分屬高溶解性藥物

進行了全面的溶出行為對比

可以免于BE研究。－變更研究與驗證注射劑處方工藝變更的技術要求注射劑處方工藝變更的技術要求（一）、風險分析及總體研究思路（二）、具體技術要求及案例分析注射劑處方工藝變更的技術要求風險分析及總體研究思路風險分析：

1、制劑特點2、變更的具體情況3、變更對藥品的影響程度4、申請人相關的生產(chǎn)經(jīng)驗和質(zhì)控經(jīng)驗注射劑處方工藝變更-風險評估1、制劑特點

直接入血或者與人體組織接觸

臨床使用較多，引起的不良反應也較高

對輔料、無菌保證水平、雜質(zhì)控制水平等要求嚴格2、變更的具體情況

處方變更：輔料來源、型號或者級別變更

輔料用量變更

輔料種類變更

工藝變更：生產(chǎn)過程變更