A序講：淺談新藥開發(fā)1

淺談新藥開發(fā)藥品注冊的基本流程

新藥研究的基本內(nèi)容主要內(nèi)容新藥研發(fā)常見問題及關注點新藥研究的基本內(nèi)容與新藥注冊流程藥品注冊的概念

(registrationofpharmaceuticals)藥品注冊:是指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行系統(tǒng)評價，并決定是否同意其申請的審批過程。藥品注冊是國際上通行的藥品管理的一種手段，是各國政府為確保人體用藥安全有效所采取的必要控制措施。藥品注冊的過程實質(zhì)上是一個藥品認證的過程?！八幤氛J證”，是指藥品監(jiān)督管理部門對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位實施相應質(zhì)量管理規(guī)范進行檢查、評價并決定是否發(fā)給相應認證證書的過程?；前肤齽┦录?釀成107人死亡的災難反應停事件:1.2萬畸形兒反應停事件的受害者案例一在九十年代中期，襄樊市老河口市一名張醫(yī)生,發(fā)明了一種抗腫瘤藥物，在小范圍試用，取得了較好的效果，張醫(yī)生對此“化學物質(zhì)”申請了專利，為此，襄樊市市委書記親自批復，將其從老河口市調(diào)至襄樊市，并分配了住房，安排子女工作，此品種在北京一研發(fā)機構(gòu)做過相關的毒理研究,并在襄樊市衛(wèi)校辦了一個生產(chǎn)此生物制品的生產(chǎn)車間，生產(chǎn)了上千瓶藥品，賣給病人使用，后因此藥品無生產(chǎn)批準文號，被襄樊市藥監(jiān)局緊急叫停，一直停產(chǎn)。至2003年該專利發(fā)明人找到湖北制藥廠，希望能合作開發(fā)此藥，并稱，此項目若開發(fā)成功，可獲國家一類新藥。對此項目的開發(fā),你的觀點是什么?開發(fā)思路是什么?新藥研究開發(fā)過程新藥發(fā)現(xiàn)通過計算機藥物分子設計或通過植物、動物、礦物、微生物、海洋生物等各種途徑獲取新的化學物質(zhì)，在特定的體外或體內(nèi)藥物模型上進行篩選評價，發(fā)現(xiàn)具有新穎結(jié)構(gòu)類型和顯著藥理特性的先導化合物新藥篩選合成一系列與先導化合物結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)，進行定量構(gòu)效關系研究，以優(yōu)化化合物的治療指數(shù)，選擇一個最佳化合物作為臨床候選藥物臨床前研究重點解決新藥的安全性問題。包括化學、物理性質(zhì)、藥理性質(zhì)、藥代動力學研究、毒理性質(zhì)研究、處方前研究新藥臨床研究主要為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試驗，其任務是在人體上確證新藥的療效與安全性，同時再結(jié)合完成相應的藥理及藥學方面的工作，研究到這個階段，可申請“新藥申請”新藥申請注冊在完成臨床前和臨床研究后，可以提交新藥申請。SFDA審批一個新藥申請意味著所提交的全部數(shù)據(jù)足以表明這個新藥是安全、有效、質(zhì)量可控。新藥上市監(jiān)測新藥上市并未結(jié)束對藥物的研究，Ⅳ期臨床試驗及新藥監(jiān)測期的ADR監(jiān)測，都是保證人們用藥安全有效而采取的必要措施。新藥發(fā)現(xiàn)是新藥研發(fā)的起點和前提新藥發(fā)展臨床前研究和臨床試驗是新藥研發(fā)的關鍵和重點新藥上市新藥研發(fā)的驗證和補充新藥主要研究階段研發(fā)的內(nèi)容及技術要求新藥臨床前研究藥物的合成工藝\提取方法劑型選擇\處方篩選\工藝檢驗方法\質(zhì)量指標藥物的理化性質(zhì)及純度穩(wěn)定性研究化學原料藥的的制備、結(jié)構(gòu)確證技術指導原則化學藥物雜質(zhì)研究、殘留溶劑技術指導原則化學藥物制劑研究技術指導原則質(zhì)量標準建立、控制分析方法驗證技術指導原則化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則手性藥物、口服緩釋制劑藥學研究技術指導原則藥理學研究主要藥效學研究一般藥理學研究藥代動力學研究毒理學研究急性、長期、特殊毒性毒代動力學、其他安全性評價一般藥理學研究指導原則非臨床藥代研究指導原則急性長期特殊毒性指導原則遺傳、生殖毒性指導原則非臨床依賴性研究指導原則刺激、過敏、溶血、致癌性藥學研究藥理毒理研究主要研究內(nèi)容技術要求新藥主要研究階段研發(fā)的內(nèi)容及技術要求

Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期初步臨床藥理學及人體安全性評價初步評價藥物對目標適應證的治療作用和安全性驗證藥物對目標適應證的治療作用和安全性，評價利益和風險新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段，是考察廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應；評價利益與風險；改進給藥劑量生物等效性試驗化學藥物臨床藥代動力學研究指導原則化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究指導原則化學藥物臨床試驗報告結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術指導原則化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學技術指導原則新藥臨床研究主要研究內(nèi)容技術要求新藥研發(fā)的質(zhì)量管理新藥發(fā)現(xiàn)新藥篩選新藥臨床前研究新藥臨床研究新藥申請注冊新藥上市GLP(Goodlaboratorypractice)藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP(Goodclinicalpractice)藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范新藥生產(chǎn)GMP(Goodmanufacturingpractice)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP(Goodsupplypractice)藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范《藥品注冊管理辦法》明確藥品注冊的工作程序，這些工作程序保證了注冊過程中的質(zhì)量管理GLP：提高藥物非臨床研究的質(zhì)量，確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性?；緝?nèi)容包括：濕件、硬件和軟件GCP：是臨床試驗全過程的標準規(guī)定，包括方案設計、組織實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告。該標準要保證試驗結(jié)果的準確、可靠，并保證受試者的權利、整體性和隱私受到保護。GMP：防止差錯，防止交叉污染GSP：藥品經(jīng)營企業(yè)必須圍繞保證藥品質(zhì)量的宗旨，從藥品管理和人員、設備、采購、入庫、儲存、出庫、銷售等環(huán)節(jié)建立一套完整的質(zhì)量保證體系。新藥上市流程質(zhì)量管理要求質(zhì)量管理內(nèi)容新藥研發(fā)的質(zhì)量管理一切行為有標準

一切操作有記錄

一切過程有監(jiān)控

一切差錯可追溯新藥注冊資料要求

（一）綜述資料1.藥品名稱。2.證明性文件。3.立題目的與依據(jù)。4.對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。5.藥品說明書、起草說明及相關參考文獻。6.包裝、標簽設計樣稿。

（二）藥學研究資料7.藥學研究資料綜述。8.原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料。9.確證化學結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻資料。10.質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。11.藥品標準及起草說明，并提供標準品或者對照品。12.樣品的檢驗報告書。13.原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標準、檢驗報告書。14.藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。新藥注冊資料要求（三）藥理毒理研究資料16.藥理毒理研究資料綜述。17.主要藥效學試驗資料及文獻資料。18.一般藥理學的試驗資料及文獻資料。19.急性毒性試驗資料及文獻資料。20.長期毒性試驗資料及文獻資料。21.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻資料。22.復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。23.致突變試驗資料及文獻資料。24.生殖毒性試驗資料及文獻資料。25.致癌試驗資料及文獻資料。26.依賴性試驗資料及文獻資料。27.非臨床藥代動力學試驗資料及文獻資料。

（四）臨床試驗資料28.國內(nèi)外相關的臨床試驗資料綜述。29.臨床試驗計劃及研究方案。30.臨床研究者手冊。31.知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。32.臨床試驗報告。新藥臨床前試驗的申報與審批流程申請人完成臨床前研究，填寫《藥品注冊申請表》，向PFDA報送有關資料PFDA形式審查，符合要求受理，出具《藥品注冊受理通知書》PFDA自受理5日內(nèi)組織對研制情況及原始資料現(xiàn)場核查，對申報資料初步審查PFDA自受理申請后30日內(nèi)完成對研制情況審查等，將資料審查意見、現(xiàn)場核查報告以及申報資料送交CDE技術審評，并通知申請人CDE組織醫(yī)學、藥學等人員對申報資料進行技術審評（90/80日）SFDA審批（20日）《藥物臨床試驗批件》10日內(nèi)送達《審批意見通知件》10日內(nèi)送達申請人4個月內(nèi)一次性補充資料CDE對補充資料技術審評（30/27）日）生物制品抽取3個批號樣品，送藥檢所檢驗，檢驗報告寄CDE，并送申請人申請人完成臨床研究，填寫《藥品注冊申請表》，向PFDA報送有關資料PFDA形式審查，符合要求受理，出具《藥品注冊受理通知書》申請人6個月內(nèi)提出認證申請，CCD30日內(nèi)對批量生產(chǎn)過程現(xiàn)場檢查，抽取1批樣品，現(xiàn)場檢查報告10日內(nèi)送CDEPFDA5日內(nèi)組織對臨床試驗及有關原始資料現(xiàn)場核查，抽取3個批號樣品PFDA30日內(nèi)完成臨床試驗現(xiàn)場檢查，將資料審查意見、核查報告以及申報資料送交CDE技術審評CDE組織醫(yī)學、藥學等人員對申報資料進行技術審評，必要時補充資料（150/120）。CDE技術審評合格，給申請人下發(fā)《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知》，并告知藥品認證中心（CCD）SFDA依據(jù)CDE綜合意見，做出審批決定（20日）符合規(guī)定下發(fā)《新藥證書》/藥品注冊批件，10日內(nèi)送達不符合規(guī)定，《審批意見通知件》10日內(nèi)送達向中檢所報送制備標準物質(zhì)的原材料及有關資料CCD根據(jù)技術審評意見、CCD生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告、藥檢所檢驗結(jié)果形成綜合意見，上報SFDA送標準復核的藥品藥檢所檢驗，報告寄CDE、PFDA和申請人申請人4個月內(nèi)一次性補充資料CDE對補充資料技術審評（50/40）新藥生產(chǎn)的申報與審批流程案例一的分析項目完成了新藥篩選階段的工作，具開發(fā)前途。臨床前研究內(nèi)容不完整，研究未按GLP要求，需重新進行臨床前的安全評價。需按GCP的要求組織臨床工作。需按新的藥品注冊管理辦法組織申報資料的編制整理并完成注冊。項目具有開發(fā)的前景但目前所做的研究工作不規(guī)范，開發(fā)周期長（8-10年），研究投入大（千萬級的投入），有一定的開發(fā)風險。在當今世界上，發(fā)現(xiàn)一個新藥后，臨床前藥理毒理學研究平均3年，臨床研究平均需要5年，審批上市平均需要2年，三者相加平均10年；而耗資平均約需3-5億美元。而且一個新化合物能最終成為新藥上市的概率僅為1/10000。據(jù)資料統(tǒng)計，平均每年研究出10000個新化學實體，可以初步篩選出大約200個（成功率為2%）進入臨床前動物實驗；通常有一半（成功率50%）不能通過安全評價，剩下的100個可以進入臨床試驗階段；臨床試驗再淘汰90%，大約只有10種新藥可獲準注冊上市；再經(jīng)過監(jiān)測期，可能只剩下1-3種新藥能得到臨床界的認可。

1994年在國外上市，2002年發(fā)現(xiàn)其嚴重的肝腎不良反應，SFDA進行公告。項目停止，前期已投資200—300萬元據(jù)美國食品和藥物管理局統(tǒng)計，自“奈法唑酮”1994年開始銷售以來，該局接到了至少55例肝功能衰竭病例和39例肝臟受損不太嚴重的病例。在肝功能衰竭病例中，20人先后死亡。2002年，食品和藥物管理局在“奈法唑酮”標簽上添加了傷肝警告，但同時堅稱肝中毒屬于罕見風險，向病人發(fā)出警告就足可避免。世界衛(wèi)生組織和加拿大藥管當局去年比較了一些暢銷抗抑郁藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有“奈法唑酮”與肝臟嚴重受損有關。案例二：國家二類新藥鹽酸奈法唑酮新藥開發(fā)藥品注冊的分類藥品注冊申請包括：新藥申請仿制藥申請進口藥品申請補充申請和再注冊申請。

案例三:緊急避孕藥諾爽的開發(fā)申報過程一波三折諾爽的生物等效性試驗生物利用度(bioavailabitity,BA)是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進入全身循環(huán)的程度和速度生物等效性(bioequivalence,BE):是指藥學等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下,服用相同劑量,其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學意義。左炔諾孕酮片諾爽用于緊急避孕的生物等效性研究--《華中科技大學學報(醫(yī)學版)》2003年01期【摘要】：目的驗證左炔諾孕酮片(諾爽)用于緊急避孕的臨床效果。方法以北京紫竹藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的0.75mg左炔諾孕酮片(毓婷)為參比制劑,采用隨機雙盲對照試驗,觀察0.75mg左炔諾孕酮片(諾爽,由湖北中天愛百顆藥業(yè)有限公司提供)用于緊急避孕的臨床效果及副反應。征集無保護性生活后72h內(nèi)要求緊急避孕的健康婦女142例,試驗組和對照組各71例,服藥方法皆為口服0.75mg左炔諾孕酮1片,12h后再服0.75mg左炔諾孕酮1片,總劑量為1.5mg。服藥后按時隨訪并觀察藥物副反應及下次月經(jīng)情況。結(jié)果對照組(毓婷)有1例妊娠目前我國新藥研發(fā)常見問題及關注點從藥害事件看注冊研究中具體問題立題依據(jù)不足資料不真實輔料來源不合法“改變”時未找準研究的重點

近年來出現(xiàn)的嚴重臨床問題，如：

亮菌甲素事件、欣弗事件、靜脈用免疫球蛋白事件、中藥注射劑事件--魚腥草素鈉、刺五加注射液、茵梔黃注射液、葛根素注射液、雙黃連注射液等。

從事藥品研發(fā)的人自己不敢用自己生產(chǎn)的藥，原因是什么？

在研發(fā)、報批、注冊、生產(chǎn)、檢驗、使用、再評價上到底存在什么問題？

藥品研發(fā)曾經(jīng)的迷失！

“我們已經(jīng)走得太遠，以至我們忘記了我們?yōu)槭裁匆霭l(fā)！”libalun紀伯倫《先知》于丹說：我們已經(jīng)走得太遠，以至于忘了來時的路。藥品再注冊不容忽視的意義與必要性.

化學全合成的魚腥草素鈉及新魚腥草素鈉不良反應報告給藥途徑病例報告總數(shù)嚴重病例報告過敏性休克死亡靜脈注射83236155肌內(nèi)注射16000具有抗菌、消炎、免疫調(diào)節(jié)三大功效，素有金牌中藥抗生素之稱實驗室分析研究結(jié)果魚腥草注射液（9個企業(yè)，19批次）含輔料聚山梨酯80的量為0.07～0.59%表明:不同企業(yè)生產(chǎn)的魚腥草注射液中輔料聚山梨酯80的含量相差8倍,聚山梨酯80的添加存在一定的隨意性無論是國產(chǎn)的還是進口的輔料聚山梨酯80,均可引發(fā)豚鼠和犬的陽性反應與生產(chǎn)廠家交流時提出的幾點建議：1、鑒于魚腥草本身（植物提取的鮮草油或干草油和全化學合成的新魚腥草素鈉）均不能引發(fā)豚鼠和犬的陽性反應，而輔料聚山梨酯80卻能引發(fā)，而且存在一定的量效關系，建議生產(chǎn)單位應從效益與風險兩方面來考慮是否必須使用聚山梨酯80作為助溶劑。2、若生產(chǎn)廠仍需使用聚山梨酯80，則應研究制定可有效保證魚