DME臨床醫(yī)學研究設計概說二

三、設計方案分類的基本原則樣本的方向(samplingdirection)研究者能否主動控制試驗性措施1樣本指向從因到果從果到因前瞻性研究回顧性研究能否主動控制試驗措施能否試驗性研究調查性研究前瞻性試驗性研究前瞻性調查性研究回顧性調查性研究ⅠⅡⅢ2此三種類型均設置同期的對照組，分別命名為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型設計方案。此外，尚有不設立對照，或非同期對照者，稱Ⅳ型設計方案。3（一）Ⅰ型設計方案4

特點試驗性措施為研究者所控制由因至果的研究，結局在樣本被納入研究時不存在。同時設置對照組。

I型設計方案5

類別隨機對照試驗隨機交叉對照試驗半隨機對照試驗同個體的自身前后對照I型設計方案6１．隨機對照試驗（RandomizedControlledTrial，

RCT）7受試對象（N）合格的受試對象（Ne)試驗組對照組

陽性結局(D)陰性結局(D)陽性結局(D)陰性結局(D)Rs隨機對照試驗8結局有效（+）無效（—）試驗組ab對照組cd樣本指向9補腎益智方治療AD雙盲隨機對照試驗治療組：補腎益智方對照組：石杉堿甲10隨機對照試驗

優(yōu)點組間可比性強已知的混雜因素可以由于隨機分層分配而齊同；未知的混雜因素也可以由于隨機分配而平衡。由于根據診斷標準、納入標準、排除標準確立了合格的研究對象，及防治措施、效應指標的標準化，易于使研究得到重復驗證，保證了試驗的可重復性。結果及結論較可靠，同時，常與盲法結合在一起，統(tǒng)計學的分析建立在隨機對照、盲法的基礎上，具有更強的說服力。11隨機對照試驗

缺點需要耗費較大的人力、物力和時間。嚴格執(zhí)行有關規(guī)定有時有一定困難，故適用范圍受到限制。有時涉及醫(yī)德問題。12隨機對照試驗多用于臨床治療性或預防性的研究在特定條件下可用于病因學因果效應研究、藥物不良反應的研究如某可能致病因素，對人體尚無確切的危險性證據，但又不能排除與疾病的發(fā)生有關13隨機對照試驗隨機對照試驗是在人體身上進行的真正試驗。在判斷效果的真實性方面，隨機化試驗是目前應用的研究設計中最好的一種。14２．隨機交叉對照試驗15

殘效消除期受試對象合格受試對象隨機分配甲組乙組有效無效有效無效甲組乙組有效無效有效無效接受試驗措施接受對照措施16隨機交叉對照試驗

優(yōu)點由于屬隨機分配，同時設立對照，論證強度較好。自身對照，可減少個體差異的影響。每一病例既可作為對照組成員，又可為治療組成員，所需樣本量較少。17

殘效消除期受試對象合格受試對象隨機分配甲組乙組有效無效有效無效甲組乙組有效無效有效無效接受試驗措施接受對照措施18隨機交叉對照試驗

缺點一般地，觀察時間有延長的傾向治療殘余效應（Carry-overEffects）某些病例，由于兩個階段之間的間隔沒有任何治療，對病情不利。難以保證每一觀察病例都完成兩個階段的治療，在第一階段已被治愈的病例不可能再回到第一階段治療前的狀態(tài)，而無法進入第二階段治療。19由于本方案的特點，它的使用范圍常受到一定的限制。如在臨床試驗中，常以某些病情較穩(wěn)定的慢性疾病，用藥期間，病情有可能得到控制，但停藥后，病情又易重現為宜。對于以急性病、重癥病作為研究對象或以病死率作為療效評定指標的研究也不適宜采用此設計方案。20３．半隨機對照試驗是按半隨機化的方式將受試對象分配到試驗組和對照組，其余設計方式與隨機對照試驗相同。半隨機化，例如根據受試者的生日、住院日（日期或星期）、住院號等的奇偶數分配到試驗組和對照組。21受試對象合格受試對象半隨機分配試驗組對照組有效無效有效無效22半隨機對照試驗

優(yōu)缺點優(yōu)點：與隨機對照試驗相似，操作方便。缺點：因其是半隨機化，在受試例數少時，組間的混雜因素均衡性較低，結果及結論的可靠性下降。23４．同個體的自身前后對照

(before-afterstudyinthesameindividuals)本試驗系在同一個體上進行，并作前－后效果的比較研究，多用于藥物或其它治療試驗。整個試驗階段被人為地分為前后兩個部分，并分別使用對照性措施和試驗性措施。最后比較、分析兩個階段的結果，并獲得相應結論。24合格受試對象接受措施甲接受措施乙陽性結局陰性結局洗脫期陽性結局陰性結局試驗第一階段試驗第二階段25４．同個體的自身前后對照整個試驗分為兩個或多個階段，在第一階段受試對象接受試驗或對照措施，但不能不作處理而只作臨床觀察僅有一種治療措施，觀察治療前后的效果，則不能稱為同個體的自身前后對照前后兩階段的觀察期應相同26同個體的自身前后對照試驗

優(yōu)點所需樣本量較少，節(jié)省人力、物力。由于觀察在同一個體進行，可減少個體差異帶來的影響。受試者均可接受試驗和對照措施27同個體的自身前后對照試驗

缺點疾病的嚴重性和若干影響疾病預后的因素（如季節(jié)、個體心理狀態(tài)等）在不同的觀察階段可能有差異，因而影響兩個階段起始點的可比性。研究者知道研究對象處于試驗的某一階段，盲法則難以保證。28（二）Ⅱ型設計方案29Ⅱ型設計方案

特點試驗性措施不能為研究者所主動控制。結局在樣本被納入研究時不存在。對照組的設立。30Ⅱ型設計方案

類別：隊列研究（CohortStudy）31隊列研究又稱群組研究。隊列或群組是指具有共同經歷或特征的某一特定人群。通常從現在時點開始或過去時點開始，把這一特定群體根據暴露于假定因素的有無（或多少）、或接受防治措施的有無分組并同時隨訪，以觀察其結局，從而推斷暴露因素與疾病的關系或防治措施的效能。32隊列研究的暴露組與非暴露組可在同一群體中，也可在不同群體中，故又可分為：同群體隊列研究不同群體的隊列研究按觀察時間順序,可分為前瞻性隊列研究回顧性隊列研究33同群體的隊列研究（同期對照）合格的研究對象暴露組非暴露組陽性結局陰性結局陽性結局陰性結局34例如：在某大工廠進行吸煙與肺癌關系的調查，體檢排除肺癌后，同期隨訪２０年，比較兩組肺癌的發(fā)生情況

肺癌

吸煙

20年

無肺癌全廠無肺癌職工職工

肺癌不吸煙20年無肺癌35非同時隊列研究：從過去時點開始觀察至現在時點為止或至未來某一時點過去（2003年）

現在（2006年）

將來（2009年）E隨訪E隨訪有病無病有病無病36同群體隊列研究

優(yōu)點因系前瞻性研究，可使各項衡量指標標準化?？梢员容^全面地、正確地描述疾病的自然史及其結局，可以計算發(fā)病率。可用于一種因素與多種結局關系的研究容易制定措施以防止沾染與干擾?？蓪⒁阎幕祀s因素通過適當的配對而減少其影響。對照組等量時容易取得統(tǒng)計處理的有效結果。37同群體隊列研究

缺點費時、經費大，及需要大量人力。由于非隨機分配，不能保證未知的混雜因素在兩組之間完全均衡。由于難以保證盲法比較，通常對暴露組賦予較大關注，結果的評定易產生偏倚如診斷懷疑偏倚。一般隨訪時間較長，易于產生失訪人群，而影響統(tǒng)計效能。不能用于罕見病的研究。38進行設計時，要特別注意排除那些已出現研究者需要觀察的終點指標的結局的個體。39（２）不同群體的隊列研究被觀察的人群暴露組與非暴露組不在一個群體中，但基本條件是相似的模式：DN1Ne1(?)EDDN2Ne2(?)ED40例：甲乙兩地協(xié)作研究正規(guī)體育鍛煉對預防冠心病的影響，凡年齡在60歲以上者均為觀察對象，甲地開展體育鍛煉，而乙地沒有開展。分別在兩地隨防5年，觀察冠心病例發(fā)生情況DN1Ne1(?)EDDN2Ne2(?)ED5年5年甲地≥60歲男性正規(guī)體育鍛煉乙地≥60歲男性未參加體育鍛煉41不同群體的隊列研究

優(yōu)缺點大體與同群體的隊列研究相同，但是，由于兩組觀察對象來自不同的人群，兩組的基本特點及主要預后因素可能缺乏嚴謹的可比性，從而導致結局評定的偏差。42應用范圍：病因學研究治療性研究預防性研究或預后研究新藥上市后的安全性監(jiān)測，隊列研究常是被應用的一種方案。43（三）Ⅲ型設計方案44Ⅲ型設計方案

特點試驗性措施不能為研究者所主動控制。對照組的設立（可能是同期性）。結局在樣本被納入研究時已存在。45Ⅲ型設計方案

類別病例-對照研究（Case-controlStudy）橫斷面研究（Cross-sectionalStudy）46１．病例-對照研究

（Case-controlStudy）病例組：具有某一特征的病人對照組：不具有這一特征的人群47合格研究對象病例組對照組回顧調查回顧調查患病，并暴露于某因素患病，不暴露于某因素不患病，暴露于某因素不患病，不暴露于某因素病例-對照研究設計模式48陰道腺癌病因研究1970年Herbst醫(yī)師報道1966~1969年間Boston地區(qū)出現8例罕見的陰道腺癌均為15~22歲女青年有明顯的時間和地區(qū)聚集性陰道癌僅占所有女性生殖系統(tǒng)癌的2%一般發(fā)生在50歲以后病理類型常為鱗狀上皮細胞型，腺癌只占陰道癌的5~10%49調查方法病例組：1966~1969年Boston地區(qū)出現的8例罕見的陰道腺癌病人對照組：在這8例病人出生所在的公共病房或個人病房中挑選與她們出生不超過5天的女嬰，并首先考慮與病人出生時間最近的每例陰道腺癌病人配以4個對照家庭訪問員是受過訓練的，用標準調查表訪問這8個病人、對照及她們的母親調查的內容包括研究對象出生時母親年齡、吸煙情況、此次懷孕時出血、使用雌激素及照射X線情況等等。結果此次懷孕時出血、既往流產史、此次懷孕使用過雌激素與對照組比較，差異有顯著性意義50病例-對照研究

病例組某社區(qū)（如自然村或大工廠）已診斷的所有病例或隨機抽樣獲得的病例。某醫(yī)院已診斷的病例一個或數個醫(yī)院已診斷的病例。51病例-對照研究

對照組該社區(qū)中不患該病的人群隨機抽樣所得。該院內患其它疾病的病例。該病例所在科室、車間、或住地的配對樣本；該病例的親屬。52病例與對照的配比對于對照組的選擇應與病例作適當的配比。但也應注意不要“配比過頭”，因為可使對照組的來源困難。避免把與疾病有關的因素作為配比條件對照組來自醫(yī)院患其它病的病人時，避免納入患有與研究因子有關的疾病病例53病例-對照研究應當把那些可疑的暴露因素盡可能地作為一個變量來研究，以免遺漏與疾病有真正聯(lián)系的暴露因子54病例組與對照組樣本量的比例可根據研究目的和可能性確定，通常可為1:1～1:4，其統(tǒng)計效能以1:4為最高，但當達到1:4以后，即使再增加對照組例數，統(tǒng)計效能無明顯增加。55病例-對照研究

優(yōu)點節(jié)省時間、人力、物力、財力不存在選擇性治療和醫(yī)學倫理問題所需要樣本量少，適應于少見病的研究在一個研究中可以同時調查多個因子與一種疾病的關系。56病例-對照研究