藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范培訓講義

《藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》培訓

濟南川成醫(yī)藥科技開發(fā)有限企業(yè)

2023年3月30日講課：路守勝、郭明、楊遵華、孫書蘭、賈培培、韓立霞一、法律法規(guī)的要求2023版GMP有明確要求。2023年增長了藥物質(zhì)量體系的概念，強調(diào)藥物質(zhì)量應從藥物研發(fā)﹑技術(shù)轉(zhuǎn)移﹑藥物制造以及到臨床使用全過程的管理概念，并論述了《藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》是藥物質(zhì)量體系一種主要的一種環(huán)節(jié)的指導思想；第三條：確保連續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥物。第九條：質(zhì)量確保系統(tǒng)應該確保：（一）藥物的設計與研發(fā)體現(xiàn)本規(guī)范的要求；藥物的研發(fā)是藥物質(zhì)量的龍頭，是GMP的指導根據(jù)。

二、是對生命敬畏、對社會負責的要求在全方面質(zhì)量管理中屢次強調(diào)：質(zhì)量是設計、生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來。藥物質(zhì)量設計就是從藥物的設計和研發(fā)開始的。三、是確保項目與生產(chǎn)廠家順利交接的需要。

所以，藥物的設計與研發(fā)與GMP是一衣帶水的關(guān)系，加強GMP知識的學習是必要的，也是必須的。第一部分、GMP培訓的意義和必要性一、藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）概念是英文GoodManufacturingPractice的縮寫即“良好作業(yè)規(guī)范”，或是“優(yōu)良制造原則”。是一種尤其注重制造過程中產(chǎn)品質(zhì)量與衛(wèi)生安全的自主性管理制度。它是一套合用于制藥、食品等行業(yè)的強制性原則，要求企業(yè)從原料、人員、設施設備、生產(chǎn)過程、包裝運送、質(zhì)量控制等方面按國家有關(guān)法規(guī)達成衛(wèi)生質(zhì)量要求，形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范。GMP提供了藥物生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則，藥物生產(chǎn)必須符合GMP的要求，藥物質(zhì)量必須符正當定（藥物注冊）原則要求。第二部分、GMP概述(一)“反應停”事件直接催生了GMP的產(chǎn)生五十年代后期，前西德一家制藥廠生產(chǎn)了一種鎮(zhèn)定藥（α-苯酞茂二酰亞胺）——“反應?！保渥饔檬侵委煁D女的妊娠反應。該藥出售后6年間，先后在前西德、澳大利亞等28個國家發(fā)覺畸形胎兒12023余例，其癥狀為：新生兒形似海豹，無肢或短肢，肢間有蹼，心臟發(fā)育不全，呈嚴重的先天性畸形，稱之為“海豹嬰兒”。這是一場空前的劫難，上萬個家庭從此陷入痛苦的深淵。這場劫難的罪魁禍首正是“反應停”，因為該藥物在正式投產(chǎn)前未經(jīng)過嚴格的臨床藥理試驗，造成其不良反應被隱藏下來，種下禍端?！胺磻！笔录且淮螒K痛的教訓。據(jù)資料記載，人類社會先后經(jīng)歷過12次較大的藥物劫難，而“反應停”事件被稱為“二十世紀最大的藥物劫難”。此次事件的嚴重后果在公眾中引起不安，人們終于開始認識到藥物監(jiān)督管理的主要性。二、GMP的產(chǎn)生與歷史背景回憶二十世紀醫(yī)藥領域的重大發(fā)明，相繼有阿司匹林、磺酰胺、青霉素、避孕藥、胰島素等代表藥物問世，它們在人類醫(yī)療保健方面發(fā)揮了重大作用，甚至能夠說具有劃時代的意義。然而，“藥”是一柄雙刃劍，它的另一面——“不良反應”，也讓人們付出了慘痛的代價。某些國家的政府部門不得不加強對上市藥物的管理，相繼制定法規(guī)來強化藥物監(jiān)督?！?963年，世界上第一部GMP在美國誕生。（目前cGMP）B、我國實施GMP情況：1988年，頒布《藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》1998年、2023年進行了重新修定。我國衛(wèi)生部于1995年7月11日下達《衛(wèi)藥發(fā)第35號有關(guān)開展藥物GMP認證工作的告知“正式開始全方面實施gmp認證。三、實施GMP的意義

1、最大程度地保障人民用藥安全，維護廣大人民群眾的切身利益。2、GMP是大勢所趨，實施GMP是藥物生產(chǎn)企業(yè)的一場革命。3、是藥物質(zhì)量確保的承諾，目的是為了使制藥企業(yè)建立有效運作的質(zhì)量體系，一切行為按GMP法規(guī)辦事最大程度地降低人為差錯，最大程度地預防藥物污染、混同等質(zhì)量事故的發(fā)生。發(fā)生質(zhì)量事故可追溯性。第三部分：GMP集體內(nèi)容藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2023年修訂）（衛(wèi)生部令第79號）2023年02月12日公布中華人民共和國衛(wèi)生部令第79號

《藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2023年修訂）》已于2023年10月19日經(jīng)衛(wèi)生部部務會議審議經(jīng)過，現(xiàn)予以公布，自2023年3月1日起施行。

部長陳竺二○一一年一月十七日新版GMP的主要特點強調(diào)了指導性、可操作性和可檢驗性；強調(diào)系統(tǒng)性和流程性強調(diào)文件化的質(zhì)量確保體系各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的基本要求強調(diào)驗證是質(zhì)量確保系統(tǒng)的基礎驗證要求貫穿各個章節(jié)強調(diào)風險控制是各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制目的各章節(jié)的原則制定第三部分：GMP集體內(nèi)容藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2023年修訂）（衛(wèi)生部令第79號）2023年02月12日公布中華人民共和國衛(wèi)生部令第79號

《藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2023年修訂）》已于2023年10月19日經(jīng)衛(wèi)生部部務會議審議經(jīng)過，現(xiàn)予以公布，自2023年3月1日起施行。

部長陳竺二○一一年一月十七日第三部分：GMP集體內(nèi)容藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2023年修訂）（衛(wèi)生部令第79號）2023年02月12日公布中華人民共和國衛(wèi)生部令第79號

《藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2023年修訂）》已于2023年10月19日經(jīng)衛(wèi)生部部務會議審議經(jīng)過，現(xiàn)予以公布，自2023年3月1日起施行。

部長陳竺二○一一年一月十七日概況共十四章，三百一十三條第1章總則第2章質(zhì)量管理第3章機構(gòu)與人員第4章廠房與設施第5章設備第6章物料與產(chǎn)品第7章確認與驗證第8章文件管理第9章生產(chǎn)管理第10章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第11章委托生產(chǎn)與委托檢驗第12章產(chǎn)品發(fā)運與召回第13章自檢第14章附則總則第一條為規(guī)范藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理，根據(jù)《中華人民共和國藥物管理法》、《中華人民共和國藥物管理法實施條例》，制定本規(guī)范。第二條企業(yè)應該建立藥物質(zhì)量管理體系。該體系應該涵蓋影響藥物質(zhì)量的全部原因，涉及確保藥物質(zhì)量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥物生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大程度地降低藥物生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混同、差錯等風險，確保連續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥物。第四條企業(yè)應該嚴格執(zhí)行本規(guī)范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。GMP關(guān)鍵內(nèi)容：預防污染和差錯（4字）

使藥物能安全、質(zhì)量可控、可追溯性那些方面的原因能夠造成污染和差錯可總結(jié)為：人、機、料、法、環(huán)五大方面。GMP對五大原因的基本要求人員機器法（規(guī)程）環(huán)境物料藥品質(zhì)量1、人員GMP在第2章的原則要求：第二十九條全部人員都應該接受衛(wèi)生要求的培訓，企業(yè)應該建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大程度地降低人員對藥物生產(chǎn)造成污染的風險。第三十條人員衛(wèi)生操作規(guī)程應該涉及與健康、衛(wèi)生習慣及人員著裝有關(guān)的內(nèi)容。生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)的人員應該正確了解有關(guān)的人員衛(wèi)生操作規(guī)程。企業(yè)應該采用措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行。第三十一條企業(yè)應該對人員健康進行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥物的生產(chǎn)人員上崗前應該接受健康檢驗，后來每年至少進行一次健康檢驗。第三十二條企業(yè)應該采用合適措施，防止體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥物疾病的人員從事直接接觸藥物的生產(chǎn)。第三十三條參觀人員和未經(jīng)培訓的人員不得進入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，特殊情況確需進入的，應該事先對個人衛(wèi)生、更衣等事項進行指導。第三十四條任何進入生產(chǎn)區(qū)的人員均應該按照要求更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應該與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應。第三十五條進入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化裝和佩帶飾物。第三十六條生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應該禁止吸煙和飲食，禁止寄存食品、飲料、香煙和個人用藥物等非生產(chǎn)用物品。第三十七條操作人員應該防止裸手直接接觸藥物、與藥物直接接觸的包裝材料和設備表面。預防人員對藥物生產(chǎn)造成污染的GMP基本要求歸納為：接受培訓建立衛(wèi)生管理制度每年進行健康檢驗、建立健康檔案規(guī)范員工在生產(chǎn)區(qū)的行為要求等2、機器GMP在第5章的原則要求：原則第七十一條設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應該盡量降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混同和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。第七十二條應該建立設備使用、清潔、維護和維修的操作規(guī)程，并保存相應的操作統(tǒng)計。第七十三條應該建立并保存設備采購、安裝、確認的文件和統(tǒng)計。對設備衛(wèi)生要求：第七十四條生產(chǎn)設備不得對藥物質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥物直接接觸的生產(chǎn)設備表面應該平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥物發(fā)生化學反應、吸附藥物或向藥物中釋放物質(zhì)。第七十六條應該選擇合適的清洗、清潔設備，并預防此類設備成為污染源。第七十七條設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥物或容器造成污染，應該盡量使用食用級或級別相當?shù)臐櫥?。第八十四條應該按照詳細要求的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設備。

生產(chǎn)設備清潔的操作規(guī)程應該要求詳細而完整的清潔措施、清潔用設備或工具、清潔劑的名稱和配制措施、清除前一批次標識的措施、保護已清潔設備在使用前免受污染的措施、已清潔設備最長的保存時限、使用前檢驗設備清潔情況的措施，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設備進行清潔。預防機器對藥物生產(chǎn)造成污染的GMP基本要求歸納為：設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合要求符合要求的清洗、清潔設備符合要求的潤滑劑、冷卻劑等規(guī)范設備的清潔消毒措施3、料分類：藥物生產(chǎn)的原料輔料包裝材料介質(zhì)（如水、空氣）預防物料對藥物生產(chǎn)造成污染的GMP基本要求歸納為：設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合要求符合要求的清洗、清潔設備符合要求的潤滑劑、冷卻劑等規(guī)范設備的清潔消毒措施4、法（文件體系）文件是質(zhì)量確保系統(tǒng)的基本要素。企業(yè)必須有內(nèi)容正確的書面的質(zhì)量原則生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程操作規(guī)程以及統(tǒng)計等文件。文件系統(tǒng)分類1、原則性文件：工藝規(guī)程、質(zhì)量原則、驗證方案、工作職責（原則）、原則操作規(guī)程等。

2、管理性文件：質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理、工程設備管理、物料管理、衛(wèi)生管理、驗證管理、人員管理、銷售管理等。

3、統(tǒng)計性文件：多種帳、表、卡、單、證、牌和批生產(chǎn)統(tǒng)計、批檢驗統(tǒng)計等。制定嚴格的文件管理體系，規(guī)范藥物生產(chǎn)全部活動的行為準則，確保藥物生產(chǎn)全部活動不對藥物生產(chǎn)造成污染和差錯。

其中衛(wèi)生管理文件是預防污染的關(guān)鍵部分衛(wèi)生管理文件涉及：

人員、設備設施、環(huán)境等衛(wèi)生管理制度

設備設施清潔消毒原則操作規(guī)程(SOP)

生產(chǎn)場地清潔消毒SOP

生產(chǎn)用空氣及公用介質(zhì)清潔消毒SOP

以及全部清潔衛(wèi)生活動有關(guān)統(tǒng)計措施等等。5、環(huán)（環(huán)境）GMP在第4章中預防污染和差錯的原則要求：廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥物生產(chǎn)要求，應該能夠最大程度地防止污染、交叉污染、混同和差錯，便于清潔、操作和維護。廠房所處的環(huán)境應該能夠最大程度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風險。應該有整齊的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運送等不應該對藥物的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應該合理，不得相互阻礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應該合理。應該對廠房進行合適維護，并確保維修活動不影響藥物的質(zhì)量。應該按照詳細的書面操作規(guī)程對廠房進行清潔或必要的消毒。廠房、設施的設計和安裝應該能夠有效預防昆蟲或其他動物進入。應該采用必要的措施，防止所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設備、物料、產(chǎn)品造成污染。應該采用合適措施，預防未經(jīng)同意人員的進入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應該作為非本區(qū)工作人員的直接通