系統(tǒng)性紅斑狼瘡腦病的早期診治

系統(tǒng)性紅斑狼瘡腦病

的早期診療及治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）

SLE是一種累及全身各個(gè)臟器和組織的全身免疫性疾病SLE最常侵犯人體三大部位：皮膚粘膜、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)SLE主要死因：腎臟病變、繼發(fā)感染、狼瘡腦病概念系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成的臨床綜合癥；“狼瘡腦病”為臨床習(xí)慣名稱，因該是“狼瘡中樞神經(jīng)病變”；屬于神經(jīng)精神病性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Neuropsychiatricsystemiclupuserythematosus，NPSLE）；除外其他原因造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。狼瘡腦病發(fā)病率：50-75%多出目前SLE發(fā)病1～3年內(nèi),出現(xiàn)于疾病的急性期或終末期神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡病死率20%出現(xiàn)早預(yù)后差系統(tǒng)性紅斑狼瘡中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累相當(dāng)常見，發(fā)生率高達(dá)24％－51％；臨床體現(xiàn)多種多樣，病情有時(shí)進(jìn)展迅速，且缺乏統(tǒng)一診療原則；鑒別診療時(shí)常困難；不經(jīng)典者易被漏診或誤診；這些都給臨床治療帶來一定困難。鑒別高血壓腎性高血壓腎性腦病感染性腦病藥物（激素等）NPLE發(fā)病機(jī)制：NPLE的發(fā)病機(jī)制與免疫損傷有關(guān)，患者體內(nèi)存在本身免疫抗體如抗神經(jīng)元抗體、抗心磷脂抗體等，與本身抗原相結(jié)合形成可溶性免疫復(fù)合物，在腦組織中引起III型變態(tài)反應(yīng)，可直接或經(jīng)過激活一系列細(xì)胞因子廣泛損傷腦細(xì)胞和血腦屏障，引起彌漫性腦水腫，從而損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)。另外免疫復(fù)合物沉積在腦內(nèi)小動(dòng)脈、小靜脈、毛細(xì)血管，造成血管周圍炎或管腔狹窄、閉塞。可見NPSLE發(fā)病是多種原因綜合作用的成果。NPSLE的病理體現(xiàn)為彌漫性血管炎或局灶性血栓形成、血管閉塞。主要病理變化涉及斑片狀出血灶、壞死灶、血管壁增厚、玻璃樣變、細(xì)胞樣變、單核細(xì)胞或多核細(xì)胞浸潤(rùn)、淀粉樣變、腦內(nèi)有顆粒狀物沉積。病理血管病變主要為急性壞死性血管炎,多累及小動(dòng)脈及微小動(dòng)脈。因ＤＮＡ及抗ＤＮＡ等免疫復(fù)合物沉積引起的Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)?；顒?dòng)期以纖維素樣壞死為主；慢性期血管壁纖維化增厚,管腔狹窄。NPLE主要臨床體現(xiàn)：癲癇53.4%精神癥狀14.8%急性意識(shí)模糊9.1%脊髓病變6.8%神經(jīng)病變5.7%多發(fā)腦梗塞2.3%無菌性腦炎1.1%臨床體現(xiàn)SLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可分為原發(fā)和繼發(fā)：原發(fā)：即狼瘡腦病，主要直接由上述免疫有關(guān)機(jī)制介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；繼發(fā)：主要繼發(fā)于其他器官系統(tǒng)損害或藥物不良反應(yīng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：無菌性腦膜炎；腦血管病變；脫髓鞘綜合癥；頭痛；運(yùn)動(dòng)疾?。ㄎ璧赴Y）;脊髓病變；癲癇發(fā)作；急性精神混亂狀態(tài)；焦急癥；識(shí)知功能障礙；情感障礙；精神??；周圍神經(jīng)系統(tǒng)：

急性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病（Guillain-Barre′syndrome）；自主神經(jīng)病變；單神經(jīng)病變；多神經(jīng)病變重癥肌無力；顱神經(jīng)病變；神經(jīng)叢病變NPSLE發(fā)病危險(xiǎn)原因原發(fā)病SLE病情活動(dòng)；有NPSLE的發(fā)病史；抗凝脂抗體（尤其是抗心磷脂抗體、抗β2-GP-IgG/IgM、狼瘡抗凝物）連續(xù)中-高滴度陽性。發(fā)病：SLE的任何階段：SLE的活動(dòng)期、好轉(zhuǎn)期、穩(wěn)定時(shí)（能夠不伴全身活動(dòng)）；多出目前SLE病程前5年，其中作為SLE的首發(fā)體現(xiàn)及發(fā)病后1年內(nèi)發(fā)生者約50-60%；當(dāng)只有腦損害而無SLE其他活動(dòng)體現(xiàn)時(shí)，診療狼瘡腦病需尤其排除繼發(fā)原因。NPSLE發(fā)病嚴(yán)重狼瘡腦病常見臨床損害彌漫性：運(yùn)動(dòng)障礙：器質(zhì)性腦病綜合征；精神??；情感障礙；無菌性腦膜炎；癲癇；腦血管意外；視神經(jīng)炎；橫貫性脊髓炎；

局灶性：運(yùn)動(dòng)障礙；舞蹈癥；小腦共濟(jì)失調(diào)；帕金森病。癲癇發(fā)病率：5－57％，平均15％可發(fā)生于疾病早期，但最常見于疾病晚期，病人常在發(fā)作后數(shù)天至一種月內(nèi)死亡。發(fā)作類型多樣：大發(fā)作、小發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、Jacksonianepilepsy原因：大腦皮層前中央回運(yùn)動(dòng)中樞的血管受侵，高血壓、尿毒癥、腦水腫、顱內(nèi)壓增高等腦血管病發(fā)病率：國(guó)內(nèi)2－5％，國(guó)內(nèi)7.5-15%體現(xiàn)：偏癱、偏輕癱、偏身感覺障礙、視野缺損、失語等。原因：小血管炎造成血管閉塞、破裂出血；血小板減低引起顱內(nèi)或腦內(nèi)出血；高血壓、尿毒癥造成高血壓腦病、腦水腫、腦出血。顱內(nèi)壓增高體現(xiàn)：除視乳頭水腫外常無其他神經(jīng)定位體征。CSF檢驗(yàn)僅壓力升高，C4降低，余正常原因：免疫復(fù)合物沉積在腦內(nèi)小血管，使血管通透性增長(zhǎng)，發(fā)生腦水腫、顱內(nèi)壓增高；腦室脈絡(luò)膜損害引起腦脊液分泌過多。顱神經(jīng)麻痹以運(yùn)動(dòng)性顱神經(jīng)為主，如Ⅲ、Ⅳ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ體現(xiàn)：復(fù)視、眼球震顫、上瞼下垂、三叉神經(jīng)痛、面肌無力、眩暈、吞咽困難、視力減退、視野缺損、面部感覺減退等原因：供給顱神經(jīng)的小血管發(fā)生血管炎脊髓病變發(fā)病率：3－4％常發(fā)生于SLE活動(dòng)期，損害常位于胸段，常體現(xiàn)為雙下肢無力，甚至截癱，胸段如下感覺減退或消失，括約肌障礙。橫貫性脊髓炎預(yù)后差，常因繼發(fā)性感染而死亡病理：脊髓血管炎，造成脊髓缺血性壞死、軟化。運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)病率4％體現(xiàn)：小腦性共濟(jì)失調(diào)、舞蹈指劃樣運(yùn)動(dòng)（女性多見）、偏側(cè)投擲癥等原因：小血管炎，小腦和或基底節(jié)病變周圍神經(jīng)病發(fā)病率：3－18％體現(xiàn)：肢體遠(yuǎn)端感覺、運(yùn)動(dòng)障礙，似多神經(jīng)炎；腦脊液蛋白－細(xì)胞分離，似格林－巴利；單神經(jīng)炎；多發(fā)性單神經(jīng)炎原因：營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)血管發(fā)生閉塞性小動(dòng)脈炎；神經(jīng)根、周圍神經(jīng)發(fā)生髓鞘脫失及軸索變性肌肉損害肌肉疼痛、肌肉酸軟體現(xiàn)：自發(fā)性肌痛、多發(fā)性類肌炎肌病、重癥肌無力癥狀群頭痛為SLE患者常見主訴緊張性或肌收縮性頭痛偏頭痛樣頭痛血管痙攣、高血壓、尿毒癥、顱內(nèi)壓增高、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)感染引起的頭痛無菌性腦膜炎偶見于SLE病人,可為首發(fā)癥狀或發(fā)生于SLE早期。體現(xiàn)為頭痛、腦膜刺激征,腦脊液檢驗(yàn)示:輕度細(xì)胞增多(200×106/L～300×106/L),以淋巴細(xì)胞為主,蛋白輕度增高,補(bǔ)體降低和免疫復(fù)合物陽性。注意排除藥物性(主要是非甾體抗炎藥)和感染性原因。覺得與免疫復(fù)合物沉積于脈絡(luò)叢有關(guān)。假性腦瘤以良性顱內(nèi)高壓為特征,病人可出現(xiàn)頑固性頭痛,視神經(jīng)乳頭水腫而無其他局灶癥狀。主要見于小朋友SLE,或激素迅速撤離時(shí)。也可能與硬腦膜竇道栓塞有關(guān)輔助檢驗(yàn)經(jīng)典狼瘡腦病診療不難，輔檢目的：除外其他原因造成的腦損害，以降低誤診；對(duì)不經(jīng)典或早期病例，輔檢目的：早期辨認(rèn)狼瘡腦病診療，以降低漏診。輔助檢驗(yàn)的目的：抗體在狼瘡腦病診療中的意義抗磷脂抗體（Anti-phospholipidantibodies,aPL）：涉及一類抗體，辨認(rèn)抗原：心磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙胺醇、磷脂酰膽堿、血小板活化因子、β2-GP-1等；作用機(jī)制：促凝、上調(diào)粘附分子（如ICAM、VCAM、E選擇素）等；抗心磷脂抗體與彌散性顯微鏡下腦損害（Diffusemicroscopicbraindamage）、腦血管病變、癲癇、頭痛、舞蹈病、顱神經(jīng)病變有關(guān);狼瘡抗凝物與識(shí)知功能障礙有關(guān)?？购颂求wP蛋白抗體

（Anti-ribosomalPantibodies,anti-P）：辨認(rèn)抗原：核糖體60亞基D的P0、P1、P2；NPSLE患者的陽性率30-40%；與NPSLE的精神病變現(xiàn)與抑郁癥體既有關(guān)?？股窠?jīng)元抗體

(Anti-neuronalantibodies,anti-N）：辨認(rèn)抗原：神經(jīng)細(xì)胞；作用機(jī)制：可能與anti-N與神經(jīng)元細(xì)胞膜間相互作用，干擾神經(jīng)元功能，損害神經(jīng)元細(xì)胞；有報(bào)道狼瘡腦病患者CSF中陽性率大95%；NPSLE患者CSF中IgG型anti-N是其血液中8倍；與NPSLE的精神病體現(xiàn)、器質(zhì)性腦病、全身發(fā)作型癲癇等有關(guān)。抗神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白抗體

（Anti-glialfibrillaryacidicproteinantibodies,a-GFAP）：辨認(rèn)抗原：神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白；機(jī)制：與相應(yīng)抗原結(jié)合，損害血腦屏障功能；60-70%該抗體陽性患者患NPSLE；NPSLE患者CSF中該抗體是無神經(jīng)精神癥狀SLE患者的3倍；抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體

（Anti-endothelialcellantibodies,AECA）：辨認(rèn)抗原：分子量10-200kDa內(nèi)皮細(xì)胞抗原，部分與anti-P0抗原有關(guān)；與狼瘡腦病嚴(yán)重的神經(jīng)精神癥狀（如：神經(jīng)病、情緒障礙等）有關(guān)；IgG型AECE與SLEDI呈正有關(guān)?？筃甲基天冬氨酸受體抗體

（Anti-N-methyl-D-aspartatereceptors

antibodies,anti-NMDAr）：機(jī)制：生理情況下，神經(jīng)細(xì)胞NMDR與谷氨酸鹽結(jié)合，激活離子通道，Ca及Na等內(nèi)流，與空間學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。與抗體結(jié)合干擾生理功能，并過分離子內(nèi)流造成神經(jīng)細(xì)胞調(diào)亡。該通道蛋白的NR2A和NE2B亞基的Asp/Glu-Trp-Asp/Glu-Tyr-Ser/Gly表位與dsDNA抗體結(jié)合；CSF中NR2抗體與NPSLE彌散損害（精神分裂、輕度躁狂等）、記憶學(xué)習(xí)障礙等有關(guān)?？刮⒐苡嘘P(guān)蛋白2抗體（Microtubule-associatedprotein2antibodies,MAP-2）：與神經(jīng)細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合，干擾神經(jīng)細(xì)胞功能，損害神經(jīng)細(xì)胞。MAP-2抗體在NPSLE的陽性率76.5%，在SLE中17%，在其他原因神經(jīng)損害4%。其他抗體：如抗神經(jīng)節(jié)甙抗體等。腰穿腦脊液檢驗(yàn)最基本的檢驗(yàn)；異常者高達(dá)90%：多體現(xiàn)為腦脊液壓力升高；蛋白升高；有時(shí)也可出現(xiàn)白細(xì)胞升高（但多為輕度升高，超出100/mm3者少）。糖及氯化物多正常；細(xì)菌病毒等病原學(xué)檢驗(yàn)應(yīng)為陰性。影像學(xué)幫助了解中樞神經(jīng)局灶性損害，對(duì)早期及NPSLE的彌漫性損害不敏感；有條件查頭顱單光子發(fā)射CT（singlephotonemissioncomputedtomography,SPECT）可提升CT對(duì)NPSLE診療的敏感性；陽性成果對(duì)NPSLE的診療缺乏特異性。CT：MRI較CT更敏感；MRI可發(fā)覺早期腦血管血栓栓塞及腦出血；MRI多部位有片狀T2增強(qiáng)信號(hào)多提醒有狼瘡腦病；一般MRI正常者，可選擇檢驗(yàn)特殊MRI（如定量MRI等）；MRI或CT均缺乏狼瘡腦的特異體現(xiàn)，但有利于診療和治療。MRI：腦電圖：對(duì)NPSLE潛在的癲癇診療有意義，但缺乏特異性;神經(jīng)心理測(cè)試：如：識(shí)知功能的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估（Neuropsychologicalassessmentofcognitivefunction），對(duì)診療早期、不經(jīng)典NPSLE診療和治療有幫助。肌肉電圖：常用于NPSLE累及脊髓的鑒別診療。其他。其他檢驗(yàn)診斷參照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院（ACR）1999年有關(guān)NPSLE的診療提議，當(dāng)SLE患者出現(xiàn)相應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床綜合癥時(shí)，除外其他原因造成的可能，可診療狼瘡腦病（中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡）。NPSLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害無菌性腦膜炎；腦血管病變；脫髓鞘綜合癥；頭痛；運(yùn)動(dòng)疾?。ㄎ璧赴Y）;脊髓病變；癲癇發(fā)作；急性精神混亂狀態(tài)；焦急癥；識(shí)知功能障礙；情感障礙；精神??；常用治療手段治療前首先必須明確：中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變是原發(fā)或繼發(fā)；狼瘡腦病是以彌漫性炎癥為主亦或以局灶性血栓栓塞為主，或兩者兼而有之；評(píng)估病變對(duì)生命威脅的嚴(yán)重程度。據(jù)此決定治療的主動(dòng)程度。常用治療手段神經(jīng)精神損害的處理：首先處理神經(jīng)精神并發(fā)癥，尤其昏迷、癲癇發(fā)作、癱瘓等可能危及生命的并發(fā)癥；并發(fā)癥的主動(dòng)處理，同相應(yīng)的原發(fā)型的神經(jīng)精神疾??；治療并發(fā)癥是同步，必須主動(dòng)治療原發(fā)病。糖皮質(zhì)激素+免疫克制劑對(duì)確診狼瘡腦病，尤其伴狼瘡活動(dòng)神經(jīng)系外損害者，首選：劑量：強(qiáng)的松（或相當(dāng)劑量的其他激素）≥1mg/kg/d；療程、減藥及維持用藥：參照SLE的一般治療。對(duì)病情進(jìn)展迅速且危及生命者：大劑量激素沖擊治療：劑量：甲基強(qiáng)的松龍1g/m2或1g靜滴每天1次；療程：連續(xù)3～5天，必要時(shí)可予以反復(fù)，之后，參照前述狼瘡腦病的治療。注意激素與狼瘡腦病造成的神經(jīng)精神癥狀的鑒別：激素造成者，激素的使用劑量常≥1mg/kg/d;研究顯示，SLE患者出現(xiàn)的神經(jīng)精神疾病體現(xiàn)中，有激素造成者約5-10%；激素造成者，多體現(xiàn)為情感障礙（93%），極少有精神病體現(xiàn)；不能鑒別時(shí)，NPSLE造成處理為妥。對(duì)激素療效不理想或減量過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)者，尤其是彌漫性炎癥為主的狼瘡腦病患者，可聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺：劑量：0.75g/m2～1g/m2/月；療程：根據(jù)患者病情決定。病情控制后可聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤等維持。需親密注意藥物的副作用，尤其是感染；聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺沖擊者，需注意骨髓克制，后者多在沖擊后1～2周內(nèi)出現(xiàn)。近幾十年來，伴隨狼瘡腦病的診治水平提升，尤其是激素免疫克制劑的主動(dòng)使用，狼瘡腦病的死亡率已大幅度下降，不再是狼瘡急性期死亡的首要原因，而感染仍是目前造成狼瘡患者急性期死亡的主要?dú)⑹?。狼瘡感染臨床體現(xiàn)多種各樣，病原體可為細(xì)菌、真菌、結(jié)核、病毒或其他不經(jīng)典病原感染，臨床體現(xiàn)能夠很不經(jīng)典，并和原發(fā)病的體現(xiàn)混同；對(duì)上述感染處理原則應(yīng)為：親密監(jiān)測(cè)，早期發(fā)覺，早期主動(dòng)控制；使用激素及環(huán)磷酰胺過程中還應(yīng)注意其他副作用：如電解質(zhì)紊亂、肝功損害、精神癥狀、胃腸反應(yīng)及膀胱毒性等?？鼓龑?duì)于以局灶性血栓栓塞為主而彌漫性炎癥不明顯的狼瘡腦病，激素及免疫克制劑確切療效不如彌漫性腦病，應(yīng)加用抗凝治療；肯定腦血栓的APS患者，抗凝治療的目的：前瞻性研究：INR3.1-4.0vs2.0-3.0療效相同，但出血不良反應(yīng)：28%vs11%；回憶性研究：高強(qiáng)度抗凝更有效而不良反應(yīng)無差別。抗凝對(duì)于合并狼瘡全身活動(dòng)，腦脊液蛋白及細(xì)胞明顯異常，或合并高滴度抗磷脂抗體的局灶型狼瘡腦病，仍主張抗凝治療聯(lián)合應(yīng)用激素加免疫克制劑。鞘內(nèi)注射1995年Valesni首次應(yīng)用鞘內(nèi)聯(lián)合注射甲氨喋呤加地塞米松治療3例頑固性狼瘡腦病；北京協(xié)和醫(yī)院對(duì)20多例頑固性狼瘡腦病或存在激素及環(huán)磷酰胺沖擊禁忌的狼瘡腦病患者進(jìn)行鞘內(nèi)聯(lián)合注射的開放性研究(目前世界上最大樣本的研究)，90%患者臨床癥狀體征得到緩解，腦脊液檢驗(yàn)得到明顯改善，且副作用相對(duì)較少。鞘注MTX的作用機(jī)制甲氨喋呤是一較強(qiáng)免疫克制劑，但其血腦屏障通透性較差，參照白血病腦病的治療經(jīng)驗(yàn)，采用鞘內(nèi)聯(lián)合注射，就可發(fā)揮其局部治療作用而防止全身毒副作用。鞘注適應(yīng)癥甲基強(qiáng)的松龍及環(huán)磷酰胺沖擊治療無效或效果不理想的狼瘡腦病；存在沖擊禁忌（如嚴(yán)重感染、消化道出血）的狼瘡腦病；以狼瘡腦病為主要臨床體現(xiàn)而狼瘡全身活動(dòng)性不強(qiáng)的患者；對(duì)頑固危重的狼瘡腦病可與甲基強(qiáng)的松龍沖擊聯(lián)合，以盡量盡快挽救病人生命，延緩病情進(jìn)展。

鞘注禁忌癥存在腰穿禁忌的患者；合并存在顱內(nèi)感染的狼瘡腦病；對(duì)甲氨喋呤過敏的狼瘡腦病。鞘注操作措施及注意事項(xiàng)常規(guī)腰穿后，用生理鹽水（3ml）稀釋甲氨喋呤及地塞米松各10～20mg，鞘內(nèi)緩慢推注，注意無菌操作，并用腦脊液不斷稀釋（“按摩注射法”），推注時(shí)間不短于5分鐘；如推注過快，患者可能出現(xiàn)雙下肢燒灼感或頭痛，個(gè)別患者甚至可出現(xiàn)一過性大小便失禁等較嚴(yán)重不良反應(yīng)；可間隔1周反復(fù)一次，一般不超出4次，病情危重者合適可增長(zhǎng)次數(shù)。鞘注治療狼瘡腦病的臨床評(píng)價(jià)狼瘡腦病首選甲基強(qiáng)的松龍沖擊或聯(lián)合免疫克制劑治療，大多數(shù)患者有效，一部分效果不佳或無效的患者，或合并存在嚴(yán)重感染等激素沖擊禁忌者，過去這部分患者的預(yù)后很差，鞘內(nèi)注射治療的開展，明顯改善這部分患者的預(yù)后，使其病情得到有效了控制，且其治療毒副作用較輕，嚴(yán)重毒副反應(yīng)較少。鞘注存在問題鞘內(nèi)聯(lián)合注射的長(zhǎng)遠(yuǎn)效果怎樣以及有無其他毒副反應(yīng)