膿毒癥液體治療的病理生理

膿毒癥液體治療的病理生理福建省立醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科楊火保膿毒癥液體治療現(xiàn)狀主動的液體復(fù)蘇以使中心靜脈壓（CVP）超出8mmHg，是目前膿毒癥和膿毒性休克的原則治療而新近的臨床試驗顯示，這種治療并未改善嚴重膿毒血癥和膿毒癥休克患者的預(yù)后液體治療應(yīng)遵照病理生理19世紀，靜脈切開放血或者放血療法曾經(jīng)是治療霍亂的原則治療，但因為霍亂是一種與腹瀉和容量消耗有關(guān)的疾病，此種治療明顯與疾病的病理生理背道而馳，于是當(dāng)初造成了不少病人死于低血容量性休克。膿毒癥液體治療的歷史變遷二十一世紀早期，輸注大劑量晶體液治療被覺得是膿毒癥性休克的原則治療，并被國際指南認可，住院第一種72小時液體量可接近17升近十幾年來，主動的液體復(fù)蘇以達成CVP超出8mmHg（早期目的導(dǎo)向治療-EGDT），已成為膿毒癥和膿毒癥休克患者的原則治療近期多中心臨床試驗（ProCESS，ARISE，PROMISE）以及一種有關(guān)EGDT的薈萃分析顯示，主動的液體治療并不改善膿毒癥和膿毒癥休克患者的預(yù)后問題出在了哪？違反了疾病的病理生理？膿毒癥的病理生理血管麻痹造成的動脈張力喪失靜脈擴張造成血液隔藏在非張力血管床中心室順應(yīng)下降、前負荷降低容量并非消耗，所以大多對液體治療反應(yīng)差正常心血管生理CO靜脈回流量靜脈容積=壓力容積+非壓力容積壓力容積非壓力容積MCFP：當(dāng)心動停止（無血流）時，循環(huán)系統(tǒng)各階段壓力均等，此時對血管產(chǎn)生擴張的壓力。非壓力容積是MCFP主要遠源泉，正常8-10mmHg靜脈回流由MCFP和右房壓（CVP）之間的壓力階差決定，因為靜脈系統(tǒng)有相當(dāng)大的容量承載能力和恒定的順應(yīng)性，當(dāng)血容量增長時MCFP變化相對較小，所以，靜脈回流更主要受CVP的影響靜脈回流曲線靜脈回流曲線反應(yīng)靜脈回流與右房壓之間的關(guān)系大量擴容時雖可小幅增長MCFP，但因為心臟和心包構(gòu)造的限制效應(yīng)，右房壓往往升高更快，壓力階差反而下降，靜脈回流降低CVP（右房壓）對靜脈回流影響更明顯，可覺得是靜脈回流的阻力。QPraCVP對器官灌注的影響器官灌注壓=平均動脈壓（MAP）-CVPCVP升高降低了靜脈回流的壓力階差，同步也降低了器官驅(qū)動壓，從而造成器官血流的降低MAP由心輸出量（CO）和體循環(huán)阻力（SVR）決定，當(dāng)機體自動調(diào)整MAP在一定范圍時，此時，CVP是毛細血管血流的主要決定原因。液體治療對循環(huán)的影響根據(jù)Frank-Starling定律，伴伴隨左室舒張末容積（前負荷）的增長，左室每搏輸出量（SV）也增長，直到達成最佳的前負荷，此時SV相對恒定。最佳前負荷即為肌動蛋白肌原纖維最大的重疊狀態(tài)液體治療僅僅當(dāng)兩種條件滿足時才升高SV：迅速補液增長MCFP幅度高于它帶來的CVP增長，從而增長靜脈回流的壓力階差雙心室功能處于Frank-Starling曲線的上升支影響血管通透性的主要構(gòu)造血管內(nèi)皮細胞糖萼：覆蓋于血管內(nèi)皮細胞管腔側(cè)的一層膜結(jié)合糖蛋白和蛋白聚糖主要功能血管屏障預(yù)防大分子跨內(nèi)皮細胞移動預(yù)防白細胞及血小板匯集限制組織水腫用液體復(fù)蘇對血管通透性的影響主動液體復(fù)蘇心臟充盈壓增長利鈉肽釋放增長裂解內(nèi)皮糖萼上的膜結(jié)合蛋白聚糖和糖蛋白（最著名的是多配體聚糖-1和透明質(zhì)酸內(nèi)皮細胞通透性增長主動液體復(fù)蘇利鈉肽釋放增長淋巴推動運動能力克制淋巴回流降低。膿毒癥時的血管張力誘導(dǎo)型一氧化氮（NO）合成酶體現(xiàn)增長NO的產(chǎn)量增長利鈉肽生成增長（在NO參加起協(xié)同作用）及相正確血管加壓素缺乏動脈靜脈擴張、血管麻痹動脈擴張造成體循環(huán)低血壓脾靜脈等靜脈擴張明顯，增長了非壓力血管容積，降低了靜脈回流和心輸出量。因為約70%的血容量存在于靜脈系統(tǒng)，所以靜脈容積的變化在決定靜脈回流方面起到了主要作用。膿毒癥時的血管內(nèi)皮變化血管內(nèi)皮粘附分子激活和體現(xiàn)增長，伴有血小板、白細胞和單核細胞的粘附與激活，以及凝血瀑布的激活彌漫性內(nèi)皮損傷，微血管血栓，內(nèi)皮細胞間縫隙（細胞旁側(cè)漏），以及內(nèi)皮糖萼脫落。造成了功能性毛細血管密度減低，微循環(huán)血流異常以及毛細血管通透性增長膿毒癥的心臟變化左室舒張功能不全發(fā)生率高（＞50%），是收縮功能不全的兩倍左室舒張功能不全是膿毒癥患者的主要預(yù)后指標(biāo)主動的液體復(fù)蘇本身可造成舒張功能不全并將與已存在的舒張功能不全和/或膿毒癥誘發(fā)的舒張功能不全混合出現(xiàn)。

膿毒癥的液體反應(yīng)性液體反應(yīng)性：補液試驗之后（250-500ml），患者SV增長10%-15%液體復(fù)蘇的目的是壓力血容積和MCFP增長量超出CVP的增長量，即增長靜脈回流的壓力階差。目前的多數(shù)研究揭示，大多數(shù)嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者沒有液體反應(yīng)性，雖然有，其血流動力學(xué)變化也是微小而短暫的。主動的液體復(fù)蘇將可能帶來不利的血流動力學(xué)后果，涉及增長心臟充盈壓，損傷內(nèi)皮糖萼，動脈擴張以及組織水腫。所以，主動液體復(fù)蘇是嚴重膿毒癥和膿毒癥休克治療基石的理念是需要重新認證的。支持主動液體復(fù)蘇有害的證據(jù)來自于沙哈拉以南3141名膿毒癥患兒的“擴容作為支持治療”研究（FEAST）提醒，主動液體迅速輸入明顯增長患者的死亡風(fēng)險。在Rivers的EGDT試驗之后，一系列有關(guān)EGDT的研究揭示死亡率明顯降低（見圖2），然而全部這些研究的第一種72小時液體予以量較Rivers降低的幅度是驚人的。液體予以量和目的CVP之間存在著強有關(guān)性（最初6h內(nèi)）（圖3），而在ARISE和ProMISE試驗，兩項研究在常規(guī)治療中液體予以量幾乎與主動的EGDT試驗比較為相同數(shù)量，原因正是因為均以CVP為目的。膿毒癥的液體治療指南有關(guān)“低血壓或者乳酸≥4mmol/l者要求3h內(nèi)予30ml/kg晶體液治療”的推薦值得商榷。血乳酸增長可能與無氧代謝或者不充分的氧供無關(guān)，且增長氧供并不增長氧耗或降低乳酸濃度。可能因為應(yīng)激時腎上腺素釋放，刺激了Na+/K+-ATP酶活性增長，在多種細胞氧充分的環(huán)境下（涉及紅細胞，血管平滑肌，神經(jīng)元，膠質(zhì)細胞，以及骨骼肌）增長了乳酸的生成量僅對有液體反應(yīng)性的患者予以液體迅速輸入治療，但每次液體迅速輸入前需評估危險/效益比。推薦小劑量液體迅速輸入（200-500ml）的治療方案并經(jīng)過被動直腿抬高試驗（PLR）和補液液體試驗聯(lián)合實時SV監(jiān)測胸片、CVP、ScVO2以及心臟超聲，涉及腔靜脈塌陷指數(shù)，指導(dǎo)液體治療的價值有限血流動力學(xué)指導(dǎo)的保守液體復(fù)蘇策略早期復(fù)蘇涉及至多500ml晶體液體（林格氏液）迅速輸入，最大量約20ml/kg，并由液體反應(yīng)性來指導(dǎo)液體復(fù)蘇。防止使用生理鹽水、合成淀粉溶液有限的液體治療后MAP＜65mmHg時，應(yīng)盡早使用去甲腎上腺素(NE)，以提升動脈、靜脈血管張力，改善器官灌注。NE經(jīng)過功能完