微生物發(fā)酵制藥

微生物發(fā)酵制藥概述微生物發(fā)酵制藥的研究范圍微生物發(fā)酵藥物及實(shí)例微生物發(fā)酵藥物的分類抗生素醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展情況概述微生物發(fā)酵制藥的歷史悠久。在免疫學(xué)方面，我國(guó)早在宋朝真宗(998—1022)年代就開(kāi)始利用接種人痘的免疫技術(shù)預(yù)防天花病。到1796年英國(guó)醫(yī)生E.Jenner利用接種牛痘苗預(yù)防天花并取得成功。到19世紀(jì)末，L.Pasteur．P.Enrich和VonRehiring等陸續(xù)發(fā)明了預(yù)防或治療多種細(xì)菌性傳染性疾病的疫苗和類毒素等。今后，利用微生物生產(chǎn)疫苗的研究取得了蓬勃的發(fā)展。1928年Fleming偶爾發(fā)覺(jué)了青霉素，但當(dāng)初人們覺(jué)得動(dòng)物試驗(yàn)成果不能指導(dǎo)人的醫(yī)學(xué)實(shí)踐。直到l0年后，才打破了這個(gè)框框，經(jīng)過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)，把青霉素從細(xì)菌學(xué)家的好奇物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)學(xué)上具有活力的物質(zhì)。第二次世界大戰(zhàn)早期，伴隨人們對(duì)抗生素，尤其是對(duì)青霉素主要性的認(rèn)識(shí)，才大大推動(dòng)了微生物發(fā)酵制藥的發(fā)展。微生物發(fā)酵的藥物必須借助發(fā)酵工程來(lái)完畢，發(fā)酵工程技術(shù)的開(kāi)創(chuàng)性研究及在生產(chǎn)過(guò)程中成功的應(yīng)用（尤其是深層發(fā)酵技術(shù)）為40年代青霉素，為后來(lái)的微生物發(fā)酵制藥乃至發(fā)酵工程提供了新的概念和模式，成為后來(lái)微生物工業(yè)興旺發(fā)達(dá)的開(kāi)端。這也激發(fā)了氨基酸發(fā)酵、維生素發(fā)酵以及酶制劑生產(chǎn)等的研究。伴隨細(xì)胞融合技術(shù)和基因工程的問(wèn)世，為微生物制藥起源菌的取得提供了一種有效的手段。工程菌和融合子經(jīng)發(fā)酵后能生產(chǎn)原來(lái)微生物所不能產(chǎn)生的藥物或提升生產(chǎn)效率。同步近年來(lái)發(fā)酵工藝及其控制方面的研究也得到了發(fā)展，利用計(jì)算機(jī)在線控制以及固定化細(xì)胞技術(shù)為微生物發(fā)酵制藥工業(yè)帶來(lái)了新的發(fā)展空間。我國(guó)微生物發(fā)酵制藥工業(yè)起步較晚，建國(guó)后，在發(fā)展原料藥為主的方針指導(dǎo)下，于1953年5月l日在上海第三制藥廠正式投產(chǎn)了青霉素，1958年建設(shè)了以生產(chǎn)抗生素為主的華北制藥廠，投產(chǎn)了青霉素、鏈霉素、土霉素和紅霉素等品種、伴隨全國(guó)陸續(xù)建立起—批微生物發(fā)酵藥廠，在1957午我國(guó)開(kāi)始了氨基酸發(fā)酵的研究，其中谷氨酸的發(fā)酵于1964年取得了成功，并投入生產(chǎn)。

50年代還開(kāi)始了核酸類物質(zhì)的發(fā)酵研究，之后投入了生產(chǎn)。在維生素生產(chǎn)方面，我國(guó)于70年代成功地研究出“二步發(fā)酵法”生產(chǎn)維生素C的技術(shù)，在國(guó)際上處于先進(jìn)水平。詳細(xì)主要討論用于各類藥物發(fā)酵的微生物起源和改造、微生物藥物的生物合成和調(diào)控機(jī)制、發(fā)酵工藝與主要參數(shù)確實(shí)定、藥物發(fā)酵過(guò)程的優(yōu)化控制、質(zhì)量控制等。微生物發(fā)酵制藥是利用微生物進(jìn)行藥物研究、生產(chǎn)和制劑的綜合性應(yīng)用技術(shù)科學(xué)。研究?jī)?nèi)容涉及微生物制藥用菌的選育，發(fā)酵以及產(chǎn)品的分離和純化工藝等。微生物發(fā)酵制藥的研究范圍微生物發(fā)酵藥物是指利用微生物學(xué)和生物化學(xué)的理論、措施和研究成果，從微生物菌體或其發(fā)酵液中分離、純化得到的—些主要生理活性物質(zhì)。1.以微生物菌體為藥物；2.以微生物酶為藥物；3.以菌體的代謝產(chǎn)物或代謝產(chǎn)物的衍生物作為藥物；4.以及利用微生物酶特異性催化作用的轉(zhuǎn)化取得藥物等；涉及微生物菌體、蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸、抗生素、維生索、酶與輔酶、激素及生物制品等。實(shí)例1.以微生物菌體為藥物；如幫助消化的酵母菌片和具有整腸作用的乳酸菌制劑等，還有近年來(lái)研究日益高漲的藥用真菌。如香菇類、靈芝、金針菇等。這些微生物都能夠經(jīng)過(guò)發(fā)酵培養(yǎng)的手段來(lái)生產(chǎn)出天然產(chǎn)品具有同等療效的產(chǎn)物。另外某些具有致病能力的微生物苗體，經(jīng)發(fā)酵培養(yǎng)，再減毒或滅活后，能夠制成用于自動(dòng)免疫的生物制品。實(shí)例2.以微生物酶為藥物；如用于抗癌的天冬酰胺酶和用于治療血栓的納豆激酶、溶解血栓和降黏抗凝的纖溶酶、溶菌酶、鏈激酶輔酶類藥物（輔酶或輔基在酶促反應(yīng)中起著遞氫，遞電子或基因轉(zhuǎn)移作用，對(duì)酶的催化作用的化學(xué)反應(yīng)方式起著關(guān)鍵性決定作用。多種酶的輔酶或輔基成份具有醫(yī)療價(jià)值）。伴隨基因工程的飛速發(fā)展，許多在動(dòng)、植物中含量極低的藥用酶經(jīng)過(guò)基因重組的方式，能夠在原核微生物或真核微生物的基因組中經(jīng)過(guò)發(fā)酵得以體現(xiàn)，這么大大降低了生產(chǎn)成本，拓寬了酶的起源。實(shí)例3.以菌體的代謝產(chǎn)物或代謝產(chǎn)物的衍生物作為藥物；如初級(jí)代謝產(chǎn)物中的氨基酸、蛋白質(zhì)、核酸、類脂、糖類以及維生素等，次級(jí)代謝產(chǎn)物中的抗生素、生物堿、細(xì)菌素等。近年來(lái)，伴隨生物工程的發(fā)展，尤其是基因工程和細(xì)胞工程技術(shù)的發(fā)展，使得發(fā)酵制藥所需的微生物菌種不但僅局限在天然微生物的范圍內(nèi)，已建立起了新型的工程菌株，以生產(chǎn)天然菌株所不能產(chǎn)生或產(chǎn)量很低的生理活性物質(zhì)，拓寬了微生物制藥的研究范圍。實(shí)例4.以及利用微生物酶特異性催化作用的微生物轉(zhuǎn)化取得藥物等；如利用青霉素?；干a(chǎn)半合成抗生素，用β-酪氨酸酶生產(chǎn)多巴，用核苷磷酸化酶催化阿糖尿苷生成阿糖腺苷等。微生物發(fā)酵藥物的分類微生物藥物能夠按生理功能和臨床用途來(lái)分類，還能夠按產(chǎn)品類型來(lái)分類，但一般按其化學(xué)本質(zhì)和化學(xué)特征進(jìn)行分類。（1）抗生素類抗生素是在低微濃度下能克制或影響活的機(jī)體生命過(guò)程的次級(jí)代謝產(chǎn)物及其衍生物。目前已發(fā)覺(jué)的抗生素有抗細(xì)菌、抗腫瘤、抗真菌、抗病毒、抗原蟲(chóng)、抗藻類、抗寄生蟲(chóng)、殺蟲(chóng)、除草和抗細(xì)胞毒性等的抗生素。具不完全統(tǒng)計(jì)，從40午代至今，已知的抗生素總數(shù)不少于9000種，其主要起源是微生物，尤其是土壤微生物，占全部已知抗生素的70％左右．至于有價(jià)值的抗生素，幾乎全是出微生物產(chǎn)生。（2）氨基酸類藥物目前氨基酸類藥物提成個(gè)別氨基酸制劑和復(fù)方氨基酸制劑兩類，前者主要用于治療某些針對(duì)性的疾病，如用精氨酸和鳥(niǎo)氨酸治療肝昏迷，解除氨毒；光氨酸用于抗過(guò)敏、肝炎及白細(xì)胞降低癥；L—谷氨酰胺用于治療消化道潰瘍。蛋氨酸用于防治肝炎、肝壞死、脂肪肝；L—組氨酸常作為治療消化道的輔助藥物等。復(fù)方氨基酸制劑主要為重癥患者提供合成蛋白質(zhì)的原料．以補(bǔ)充消化道攝取的不足。(3)核苷酸類藥利用微生物發(fā)酵工藝生產(chǎn)的該類藥物有肌苷酸、肌苷、5－腺苷酸

(AMP)、腺三磷(ATP)、黃素腺嘌吟二核苷酸(FAD)、輔酶A(CoA)、輔酶I(C01)等。

(4)維生素類藥日前微生物藥物中利用微生物發(fā)酵生產(chǎn)的品種涉及：維生素C的原料2—酮基—古龍酸、維生素A的前體b—類胡蘿卜素、維生素D2的前體麥角甾醇、維生素B2(核黃素)、維生B12(鉆胺素)等。(5)甾體類激素在甾體激素的生產(chǎn)過(guò)程中，某些特異的轉(zhuǎn)化反應(yīng)需要借助微生物的作用(6)治療酶及酶克制劑藥用酶主要有助消化酶類、消炎酶類，心血管疾病治療酶、抗腫瘤酶類以及其他酶類。其中許多都能夠用微生物發(fā)酵生產(chǎn)，如蛋白酶、纖維素酶、脂肪酶、鏈激酶、脲激酶、天冬酰氨酶、超氧化物歧化酶等?？股?928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家FlemingB發(fā)覺(jué)抗菌物質(zhì)青霉素。在20世紀(jì)40年代，一共發(fā)覺(jué)了14種抗生素，50年代發(fā)覺(jué)了20余種，60年代開(kāi)始了化學(xué)構(gòu)造改造的合成和半合成抗生素階段。目前發(fā)覺(jué)并分離到約9000種抗生素，半合成抗生素約1000種，共萬(wàn)種以上。但實(shí)際生產(chǎn)和應(yīng)用的只有100余種。根據(jù)抗生素的化學(xué)構(gòu)造分類（1）β-內(nèi)酰胺類；（2）氨基糖苷類；（3）大環(huán)內(nèi)酯類；（4）四環(huán)類；（5）多肽類（6）多烯大環(huán)類（7）苯烴基胺類（8）蒽環(huán)類發(fā)酵制藥的基本過(guò)程：菌株選育（mutationandselectionbreeding）、發(fā)酵（fermentation）和提煉（isolationandpurification）是發(fā)酵制藥的三個(gè)主要工段。工藝過(guò)程涉及發(fā)酵和分離純化兩個(gè)階段：發(fā)酵階段涉及生產(chǎn)菌的孢子制備、種子制備、發(fā)酵培養(yǎng)，是生物加工工程過(guò)程。孢子制備：保存的菌株，在固體培養(yǎng)基上，復(fù)蘇，生長(zhǎng)產(chǎn)生孢子。種子制備：將制備的孢子接到搖瓶或小發(fā)酵罐內(nèi)，培養(yǎng)，使孢子發(fā)芽繁殖。對(duì)于大型發(fā)酵，普遍采用2次擴(kuò)大培養(yǎng)制備種子，最終接入發(fā)酵罐。發(fā)酵：將種子以一定的百分比接入發(fā)酵罐，培養(yǎng)，是生產(chǎn)藥物的關(guān)鍵階段和工序。需要通氣，攪拌，維持合適的溫度和罐壓。發(fā)酵一定周期。期間，取樣分析，無(wú)菌檢驗(yàn)，產(chǎn)量測(cè)定。加入消泡劑、酸堿控制pH，補(bǔ)充碳源、氮源和前體，增進(jìn)產(chǎn)量。分離純化階段涉及發(fā)酵液預(yù)處理與過(guò)濾、分離提取、精制、成品檢驗(yàn)、包裝、出廠檢驗(yàn)，是化學(xué)分離工程過(guò)程。發(fā)酵液的預(yù)處理與過(guò)濾：使發(fā)酵液中蛋白質(zhì)和雜質(zhì)沉淀，增長(zhǎng)過(guò)濾流速，使菌絲體從發(fā)酵液中分離出來(lái)。如制霉菌素、灰黃霉素、曲古霉素、球紅霉素藥物存在于菌絲中，要從菌體中提取。如果存在于濾液中，澄清濾液，進(jìn)一步提取。提取與精制：吸附、沉淀、溶媒萃取、離子互換等從濾液中把藥物提取出來(lái)。精制是濃縮或粗制品進(jìn)一步提純并制成產(chǎn)品?？煞磸?fù)或交叉使用四種基本措施。

成品檢驗(yàn)：涉及性狀及鑒別試驗(yàn)、安全試驗(yàn)、降壓試驗(yàn)、熱源試驗(yàn)、無(wú)菌試驗(yàn)、酸堿度試驗(yàn)、效價(jià)測(cè)定、水分測(cè)定等。

成品包裝：合格成品進(jìn)行包裝，為原料藥。制劑由制劑車間或廠再分裝。菌體生長(zhǎng)與產(chǎn)物的關(guān)系模型

I型：菌體生長(zhǎng)與產(chǎn)物生成偶聯(lián)型（couplingmodel），菌體的生長(zhǎng)與產(chǎn)物生成直接關(guān)聯(lián)，生長(zhǎng)久與生產(chǎn)期是一致的。產(chǎn)物往往是初級(jí)代謝的直接產(chǎn)物。構(gòu)成型體現(xiàn)的基因工程菌的產(chǎn)物生成屬于此類型，蛋白質(zhì)產(chǎn)物是細(xì)胞能量代謝的成果。乳酸、醋酸等初級(jí)分解代謝產(chǎn)物的生成也屬于此類型。II型：菌體生長(zhǎng)與產(chǎn)物生成半偶聯(lián)型（semi-couplingmodel）。該模型介于偶聯(lián)和非偶聯(lián)模型之間，產(chǎn)物生成與基質(zhì)消耗、能量利用之間存在間接關(guān)系。產(chǎn)物來(lái)自能量代謝所用的基質(zhì)，在細(xì)胞生長(zhǎng)久內(nèi)，基本無(wú)產(chǎn)物生成，在生長(zhǎng)的中后期生成大量的產(chǎn)物而進(jìn)入產(chǎn)物形成期。如檸檬酸和某些氨基酸的發(fā)酵，一部分構(gòu)成型體現(xiàn)的蛋白質(zhì)藥物也屬于此類型。III型：菌體生長(zhǎng)與產(chǎn)物生成非偶聯(lián)型（non-couplingmodel）。菌體生長(zhǎng)久與產(chǎn)物生成期為獨(dú)立的兩個(gè)階段，先形成物質(zhì)消耗和菌體生長(zhǎng)高峰，幾乎沒(méi)有或極少有產(chǎn)物生成，然后進(jìn)入菌體生長(zhǎng)靜止期，產(chǎn)物大量生成，并出現(xiàn)產(chǎn)物高峰。產(chǎn)物可能來(lái)自于中間代謝途徑，而不是分解代謝過(guò)程，初級(jí)代謝與產(chǎn)物形成完全分開(kāi)，如抗生素、生物堿、微生物毒素的發(fā)酵。對(duì)于誘導(dǎo)型基因工程菌，往往在靜止期，加入誘導(dǎo)物，基因轉(zhuǎn)錄和產(chǎn)物體現(xiàn)。次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成的基本特征

（1）次級(jí)代謝產(chǎn)物種類繁多，構(gòu)造特殊，具有不常見(jiàn)的化合物和化學(xué)鍵。（2）生長(zhǎng)久轉(zhuǎn)向生產(chǎn)期，形態(tài)與生剪發(fā)生變化。（3）次級(jí)代謝產(chǎn)物是構(gòu)造相同的一組混合物，但活性差別較大。（4）次級(jí)代謝產(chǎn)物的合成受多基因控制，多以基因簇形式存在。（5）具有種屬特異性，與種屬分類學(xué)無(wú)關(guān)。分類學(xué)上相同的菌種能產(chǎn)生不同構(gòu)造的抗生素，分類學(xué)上不同的菌種能產(chǎn)生相同構(gòu)造的抗生素，次級(jí)代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位構(gòu)建單位涉及聚酮體、甲羥戊酸、糖類、不常見(jiàn)的氨基酸（如D－氨基酸、β－氨基酸等）、環(huán)多醇和氨基環(huán)多醇等。

把構(gòu)成次級(jí)代謝產(chǎn)物的基本構(gòu)造單位稱為生源（biogen）。生源直接或間接起源于次級(jí)代謝過(guò)程的中間產(chǎn)物或初級(jí)代謝產(chǎn)物。（1）聚酮體（polyketide）

四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、蒽環(huán)類抗生素的前體是聚酮體，構(gòu)成聚酮體的前體與脂肪酸合成的前體相同，基本單位為乙酸、丙酸、丁酸和短鏈脂肪酸，起始單位為乙酰CoA、丙酰CoA、丙二酰CoA、丁酰CoA等，分別供給2、3、4C單位。經(jīng)過(guò)縮合、脫羧、還原、脫水，每次延長(zhǎng)2－3個(gè)碳單位，形成多酮次甲基鏈。再還原后形成多種聚酮體。反復(fù)脫水得到四環(huán)素和蒽環(huán)抗生素的母核，環(huán)化后形成大環(huán)內(nèi)酯構(gòu)造。假如內(nèi)酯環(huán)的不飽和鏈較多，則形成多烯大環(huán)內(nèi)酯。（2）糖類

主要有氨基糖、糖胺、核糖、環(huán)多醇和氨基環(huán)多醇等，形成抗生素有氨基糖苷類抗生素，如鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、潮霉素等。它們的共同前體是葡萄糖，合成己酮糖，再經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)氨作用，將氨基轉(zhuǎn)移到糖分子上。環(huán)多醇和氨基環(huán)多醇是葡萄糖酸化、環(huán)化及氨基化反應(yīng)的成果，形成氨基環(huán)醇類抗生素。（3）不常見(jiàn)的氨基酸

不常見(jiàn)的氨基酸是指非蛋白質(zhì)構(gòu)成氨基酸，涉及D-氨基酸、N-、β-甲基氨基酸、β-氨基酸、亞氨基酸等，這些氨基酸是正常氨基酸經(jīng)過(guò)異構(gòu)、消旋、修飾而形成的。某些是初級(jí)代謝產(chǎn)物。不常見(jiàn)氨基酸是肽類抗生素的構(gòu)建單位，如桿菌肽、放線菌素D、環(huán)孢菌素A等。青霉素、頭孢菌素等等生物合成也是利用非蛋白質(zhì)氨基酸。（4）莽草酸莽草酸是芳香族氨基酸、肉桂酸、多酚化合物的前體。由葡萄糖初級(jí)代謝生成阿拉伯庚酮糖酸磷酸，脫磷酸、環(huán)化形成苯環(huán)，再脫水、加氫形成莽草酸。由莽草酸途徑生成的抗生素較多也較復(fù)雜，有氯霉素（苯烴基胺類）、綠膿菌素、新生霉素。

（5）甲羥戊酸甲羥戊酸是異戊二烯類、萜類化合物的構(gòu)建單位，經(jīng)過(guò)乙酸代謝生成。磷酸化形成活性形式異戊二烯焦磷酸，用于合成生物堿、甾醇和胡蘿卜素等藥物的生物合成。

（6）非核酸嘌呤和嘧啶堿是核苷類抗生素的構(gòu)建單位，是正常堿基的化學(xué)修飾形成。次級(jí)代謝產(chǎn)物的生物合成的基本過(guò)程構(gòu)建單位的聚合—再修飾—裝配（1）前體聚合

微生物合成生源后，經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)形成聚酮體、寡肽、聚乙烯等。（2）構(gòu)造修飾

涉及糖基化、?；?、甲基化、羥基化、氨基化、氧化還原等，使抗生素產(chǎn)生了共存的系列類似物。（3）裝配

合成各個(gè)組分后，需要按一定順序在特異酶作用下組裝，才干形成有活性的藥物。醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展情況1、全球醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展情況受益于世界人口總量的增長(zhǎng)和社會(huì)老齡化程度的提升，全球醫(yī)藥市場(chǎng)增長(zhǎng)率遠(yuǎn)高于全球經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)率，2023年全球藥物市場(chǎng)銷售總額突破7,000億美元。根據(jù)IMSHealth公布的《2023年全球藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)預(yù)測(cè)》報(bào)告，醫(yī)藥行業(yè)比金融業(yè)、制藥業(yè)受金融危機(jī)影響較小，全球藥物行業(yè)2023年銷售額比2023年的7,730億美元增長(zhǎng)2.5%–3.5%，市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)成約8,000億美元。2、中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展情況1999年以來(lái)我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)連續(xù)迅速發(fā)展，醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值年復(fù)合增長(zhǎng)率接近20%，2023年我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)合計(jì)完畢工業(yè)生產(chǎn)總值8,667億元，比2023年增長(zhǎng)29.8%。全國(guó)醫(yī)藥行業(yè)合計(jì)實(shí)現(xiàn)銷售收入7,788億元，比2023年的6,280億元增長(zhǎng)了24%，已是全球第六大的藥物市場(chǎng)。根據(jù)IMSHealth的預(yù)測(cè)，到2023年我國(guó)將成為全球第三大藥物市場(chǎng)，藥物消費(fèi)潛力巨大。膜分離技術(shù)在發(fā)酵制藥中的應(yīng)用生科院江學(xué)文多數(shù)抗生素的相對(duì)分子質(zhì)量在300~1200范圍內(nèi),存在于液體中，故可從發(fā)酵液中提取，提取措施主要有：吸附法、溶媒取法、離子互換法和沉淀法。多種措施各有特點(diǎn)，但上述工藝往往十分繁雜，所需時(shí)間長(zhǎng)，提取過(guò)程中需要消耗大量的原料，能耗高，產(chǎn)品回收率低，廢水污染嚴(yán)重且處理難度大。另外，抗生素在漫長(zhǎng)的提取過(guò)程中易變性失活。膜分離過(guò)程作為一門新型的分離、濃縮、提純及凈化技術(shù)，在近30年來(lái)發(fā)展迅速，已成為處理當(dāng)代能源、資源和環(huán)境污染問(wèn)題的主要高新技術(shù)及可連續(xù)發(fā)展技術(shù)的基礎(chǔ)，它具有節(jié)能、不破壞產(chǎn)品構(gòu)造、少污染和操作簡(jiǎn)樸等特點(diǎn)。所以在抗生素提煉中的應(yīng)用研究近年來(lái)十分活躍，也是膜分離技術(shù)應(yīng)用要點(diǎn)推廣的領(lǐng)域之一。用于抗生素提煉中的膜分離技術(shù)主要涉及超濾、納濾、液膜分離和反滲透等。多種膜分離技術(shù)分離范圍膜過(guò)程分離機(jī)理 分離對(duì)象 孔徑（nm）粒子過(guò)濾體積大小 固體粒子 >10000 微濾體積大小0.05~10μm的固體粒子 50~10000 超濾體積大小 1000~1000000道爾頓2~50

的大分子，膠體 納濾溶解擴(kuò)散 離子、分子量<100的有機(jī)物<2 反滲透溶解擴(kuò)散 離子、分子量<100的有機(jī)物<0.5 滲透蒸發(fā)溶解擴(kuò)散 離子、分子量<100的有機(jī)物<0.5

膜分離技術(shù)優(yōu)點(diǎn)處理效率高，設(shè)備易于放大；可在室溫或低溫下操作，合適于熱敏感物質(zhì)分離濃縮；化學(xué)與機(jī)械強(qiáng)度最小，降低失活；無(wú)相轉(zhuǎn)變，省能；選擇性好，可在分離、濃縮的同步達(dá)成部分純化目的；選擇合適膜與操作參數(shù)，可得到較高回收率；系統(tǒng)可密閉循環(huán)，預(yù)防外來(lái)污染；不外加化學(xué)物，透過(guò)液（酸、堿或鹽溶液）可循環(huán)使用，降低了成本，并降低對(duì)環(huán)境的污染。膜分離技術(shù)在在抗生素提煉過(guò)程中的應(yīng)用1超濾在抗生素的純化過(guò)程中的應(yīng)用超濾可從藥劑中有效清除大分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、病毒、熱原、炭黑等.李錫源等（1996）截留分子量為1×104的中空纖維超濾膜能有效清除抗生素提煉精制中的蛋白質(zhì)分子，消除提煉過(guò)程中的乳化現(xiàn)象，各項(xiàng)試驗(yàn)產(chǎn)品指標(biāo)達(dá)成或超出了生產(chǎn)原則要求。史榮梅（1997）用超濾替代無(wú)預(yù)涂層（芐青霉素)和有預(yù)涂層（克拉維酸）的旋轉(zhuǎn)真空過(guò)濾機(jī)以及抗乳化作用絮凝劑，進(jìn)行芐青霉素和克拉維酸發(fā)酵液的固液分離、抗生素回收和除去可溶性蛋白質(zhì)，用超濾透過(guò)液和用終端過(guò)濾液進(jìn)行萃取的總收率基本相同，但使用超濾法有如下優(yōu)點(diǎn)：易于相分離，降低甚至沒(méi)有溶劑損失，且萃取液較清]澈，缺陷是因?yàn)闈B濾而使產(chǎn)物稀釋。所以在溶劑萃取前，使用反滲透單元進(jìn)行濃縮是有價(jià)值的。熱原又稱內(nèi)毒素，為發(fā)燒性物質(zhì)，如有微量熱原混入藥劑注入人體血液系統(tǒng)，會(huì)造成嚴(yán)重發(fā)燒，甚至引起死亡，所以應(yīng)盡量降低藥液中致熱原的含量.上海第四制藥股份有限企業(yè)樓福樂(lè)等（1999）采用卷式超濾器小裝置，配以2萬(wàn)截留分子量的膜，進(jìn)行硫酸（雙氫）鏈霉素藥除熱原試驗(yàn)，熱原處理后是處理前的10%～30%，藥劑回收率＞90%，試驗(yàn)證明用超濾法替代老式的活性炭吸附，對(duì)于硫酸（雙氫）鏈霉素生產(chǎn)純化是可行的。李十中檔（2023）采用超濾法清除青霉素G濾液中的起乳化劑作用的生物高分子物質(zhì)，不但萃取過(guò)程不發(fā)生乳化現(xiàn)象，而且由此前的四步萃取簡(jiǎn)化為二步萃取萃取率和青霉素G甲鹽質(zhì)量都有明顯的提升。李春艷等（2023）采用Ultra-flo超濾系統(tǒng)提純未經(jīng)任何預(yù)處理的頭孢菌素C發(fā)酵液。成果濾液中蛋白質(zhì)含量?jī)H為原工藝的1/10，過(guò)濾收率由原工藝的78%提升到83.8%。2納濾分離技術(shù)在抗生素濃縮與純化中的應(yīng)用納濾能夠用如下兩種方式對(duì)原有抗生素提取工藝進(jìn)行改善，一是用溶劑萃取抗生素后，萃取液用納濾處理，濃縮抗生素，可改善操作環(huán)境；二是對(duì)未經(jīng)萃取的抗生素發(fā)酵濾液進(jìn)行納濾濃縮，除去水和無(wú)機(jī)鹽，再用萃取劑萃取，可降低萃取劑的用量。吳麟華等（1997）對(duì)6-氨基青霉素烷酸（6-APA）進(jìn)行了納濾分離，采用截留分子量為200的AFC30型管式納濾膜，每根膜面積1.2m2，膜的平均截留率在99%以上，而透析損失不不小于1%，效果很好。張偉等（1999）采用NP-1型卷式納濾膜組件進(jìn)行試驗(yàn)，處理的抗生素分子量范圍為800~1000，濃度為12023g/mL，濃縮后，溶液體積降低到原料液的1/10，濃度達(dá)110000g/mL以上，整個(gè)濃縮過(guò)程中，膜對(duì)抗生素的截留率為99%以上，抗生素?fù)p失不不小于1%，證明NP型復(fù)合納濾膜可廣泛用于制藥行業(yè)中多種抗生素的濃縮與純化，滿足節(jié)能、低污染的新型提取工藝的要求。蔡邦肖（1999）采用納濾膜用于分離濃縮螺旋霉素（SPM）發(fā)酵液，得率高，選用的納濾膜和分離濃縮工藝，取得了預(yù)期的效果，具有工業(yè)應(yīng)用的價(jià)值.孫玫等（2023）報(bào)道了納濾技術(shù)在泰樂(lè)星提煉過(guò)程中的應(yīng)用實(shí)例。泰樂(lè)星是由弗氏鏈霉素產(chǎn)生的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，原有工藝脫色液用薄膜真空濃縮，現(xiàn)用耐溶媒納濾膜替代，不但處理了溶解度不合格的問(wèn)題，使產(chǎn)品90%以上順利出口，而且每年還可節(jié)省40~45萬(wàn)元濃縮動(dòng)力費(fèi)用，社會(huì)效益、經(jīng)濟(jì)效益可觀，目前此品種已擴(kuò)大到年產(chǎn)130t的生產(chǎn)規(guī)模。3反滲透在鏈霉素提取中的應(yīng)用張治國(guó)等（1994）報(bào)道了蓬萊反滲透設(shè)備廠生產(chǎn)的，NFB38-2型反滲透裝置，用于濟(jì)寧抗生素廠鏈霉素生產(chǎn)工藝中，現(xiàn)已生產(chǎn)運(yùn)營(yíng)了兩年多，達(dá)成了預(yù)期效果，鏈霉素的質(zhì)量、收率都有提升，與升膜式減壓蒸發(fā)器法相比，活性炭消耗量降低，節(jié)冷節(jié)汽效果明顯，經(jīng)濟(jì)效益巨大。4超濾和納濾膜聯(lián)合分離提取技術(shù)的應(yīng)用韓少卿等（2023）采用超濾和納濾膜分離技術(shù)提取螺旋霉素很好清除蛋白等大分子雜質(zhì)，起到納濾預(yù)處理作用；然后采用納濾膜對(duì)超濾液進(jìn)行濃縮純化其收率可達(dá)76.3%，大大高于老式溶媒提取收率，產(chǎn)品質(zhì)量也符合要求。奚灝鏘等（2023）采用超濾、納濾操作對(duì)工業(yè)生產(chǎn)的納他霉素板框過(guò)濾液進(jìn)行處理很好地清除蛋白質(zhì)等大分子雜質(zhì)，起到超濾預(yù)處理作用；然后采用納濾膜對(duì)超濾液進(jìn)行濃縮純化，其收率可達(dá)62.74%，比老式溶媒提取收率略有提升，降低能耗，產(chǎn)品品質(zhì)大大改善。在發(fā)酵制藥應(yīng)用中存在的問(wèn)題膜分離過(guò)程本身仍存在許多技術(shù)問(wèn)題有待攻克，這些問(wèn)題諸如高分離因子及高滲透通量膜的制備；高穩(wěn)定性、耐污染易清洗膜組件的研制等。膜分離技術(shù)用于抗生素提煉中應(yīng)用的研究多以人工合成或配制的構(gòu)成單一的抗生素溶液為考察對(duì)象，而實(shí)際發(fā)酵液是一種復(fù)雜的介質(zhì)，會(huì)有多種與主產(chǎn)品高度相同的副產(chǎn)物，所以，應(yīng)該用真實(shí)的發(fā)酵原液與“模擬的介質(zhì)”對(duì)照地進(jìn)行試驗(yàn)以獲得可供中試或工業(yè)應(yīng)用參照的可靠而精確的成果。醫(yī)藥行業(yè)對(duì)衛(wèi)生要求極嚴(yán)，因?yàn)槟さ奈廴荆枰?jīng)常殺菌、清洗等處理，使得該技術(shù)的應(yīng)用受到一定影響。試驗(yàn)所采用的膜組件應(yīng)由自制轉(zhuǎn)向原則化，這將有利于試驗(yàn)成果可靠性的提升?？傊?，任何技術(shù)都有一種在實(shí)踐中不斷探索與完善的過(guò)程，伴隨膜分離技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展及有關(guān)領(lǐng)域研究的不斷進(jìn)一步，膜分離技術(shù)在抗生素提煉中的應(yīng)用將日臻成熟，并渴望向工業(yè)化發(fā)展，其前景是廣闊的。生物工業(yè)產(chǎn)品干燥設(shè)備生科院江學(xué)文抗生素成品干燥設(shè)備特點(diǎn)抗生素的成品除了少數(shù)水針劑外，其他如粉針劑、懸浮劑、膠囊藥片、藥膏等都是由干燥的粉狀原料經(jīng)制劑加工后制成的。干燥粉末狀的抗生素不但易于包裝運(yùn)送，更主要的是抗生素在干燥情況下較為穩(wěn)定，不易破壞，便于貯藏。所以絕大多數(shù)抗生素產(chǎn)品都需要干燥這一操作。因?yàn)榭股匾话憔鶠闊崦粑镔|(zhì)，所以用于抗生素干燥的設(shè)備必須具有如下要求：1.迅速高效，加熱溫度不宜過(guò)高；2.產(chǎn)品與干燥介質(zhì)的接觸時(shí)間不能太長(zhǎng)；干燥產(chǎn)品應(yīng)保持一定的純度，在干燥過(guò)程中不得有雜質(zhì)混入，保持密閉，便于清洗，生產(chǎn)注射用的產(chǎn)品的設(shè)備要保持無(wú)菌。常用于抗生素生產(chǎn)的干燥設(shè)備氣流干燥器、沸騰干燥器、噴霧干燥器（以上產(chǎn)品以對(duì)流傳熱為主）；真空干燥器、冷凍干燥器（以上產(chǎn)品以傳導(dǎo)傳熱為主）；紅外干燥器（屬輻射傳熱）；高頻或微波干燥器（屬電加熱）。氣流干燥器氣流干燥原理利用熱空氣與粉狀或顆粒狀濕物料在流動(dòng)過(guò)程中充分接觸，氣體與固體物料之間進(jìn)行傳熱與傳質(zhì)，從而使?jié)裎锪线_(dá)成干燥的目的。氣流干燥的特點(diǎn)1.干燥強(qiáng)度大；2.干燥時(shí)間短，對(duì)熱敏性物料可選較高溫介質(zhì)；3.可把干燥、粉碎、輸送、包裝等構(gòu)成一道工序;4.設(shè)備構(gòu)造簡(jiǎn)樸，占地面積小，生產(chǎn)能力小，能連續(xù)操作，可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化控制；5.合用性廣，可使用于多種粉粒狀、碎塊狀物料；6.對(duì)晶形磨損厲害；7.熱能利用率低。目前使用的氣流干燥器形式：長(zhǎng)管氣流干燥器、短管氣流干燥器和旋風(fēng)氣流干燥器等。應(yīng)用：四環(huán)類抗生素等的干燥。噴霧干燥器噴霧干燥原理噴霧干燥是利用不同的噴霧器，將懸浮液和粘滯的液體噴成霧狀，形成具有較大表面積的分散微粒同熱空氣發(fā)生強(qiáng)烈的熱質(zhì)互換，迅速排除本身的水分，在幾秒至幾十秒內(nèi)獲得干燥。噴霧干燥優(yōu)點(diǎn)：1.干燥速率快（表面積大）、時(shí)間短；2.干燥溫度低（不超出空氣濕球溫度）；3.制品具有良好的分散性和溶解性，成品純度高?？捎闪弦褐苯拥玫椒勰∪フ舭l(fā)、分離、粉碎等工序，且可在半無(wú)菌情況下操作。噴霧干燥缺陷：1.容積干燥強(qiáng)度小，故干燥體積大；2.能耗大，干燥介質(zhì)用量多，熱量利用不經(jīng)濟(jì)；3.經(jīng)常發(fā)生粘壁情況。噴霧器：