微生物發(fā)酵制藥

微生物發(fā)酵制藥概述微生物發(fā)酵制藥的研究范圍微生物發(fā)酵藥物及實例微生物發(fā)酵藥物的分類抗生素醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展情況概述微生物發(fā)酵制藥的歷史悠久。在免疫學(xué)方面，我國早在宋朝真宗(998—1022)年代就開始利用接種人痘的免疫技術(shù)預(yù)防天花病。到1796年英國醫(yī)生E.Jenner利用接種牛痘苗預(yù)防天花并取得成功。到19世紀(jì)末，L.Pasteur．P.Enrich和VonRehiring等陸續(xù)發(fā)明了預(yù)防或治療多種細(xì)菌性傳染性疾病的疫苗和類毒素等。今后，利用微生物生產(chǎn)疫苗的研究取得了蓬勃的發(fā)展。1928年Fleming偶爾發(fā)覺了青霉素，但當(dāng)初人們覺得動物試驗成果不能指導(dǎo)人的醫(yī)學(xué)實踐。直到l0年后，才打破了這個框框，經(jīng)過動物試驗，把青霉素從細(xì)菌學(xué)家的好奇物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)學(xué)上具有活力的物質(zhì)。第二次世界大戰(zhàn)早期，伴隨人們對抗生素，尤其是對青霉素主要性的認(rèn)識，才大大推動了微生物發(fā)酵制藥的發(fā)展。微生物發(fā)酵的藥物必須借助發(fā)酵工程來完畢，發(fā)酵工程技術(shù)的開創(chuàng)性研究及在生產(chǎn)過程中成功的應(yīng)用（尤其是深層發(fā)酵技術(shù)）為40年代青霉素，為后來的微生物發(fā)酵制藥乃至發(fā)酵工程提供了新的概念和模式，成為后來微生物工業(yè)興旺發(fā)達(dá)的開端。這也激發(fā)了氨基酸發(fā)酵、維生素發(fā)酵以及酶制劑生產(chǎn)等的研究。伴隨細(xì)胞融合技術(shù)和基因工程的問世，為微生物制藥起源菌的取得提供了一種有效的手段。工程菌和融合子經(jīng)發(fā)酵后能生產(chǎn)原來微生物所不能產(chǎn)生的藥物或提升生產(chǎn)效率。同步近年來發(fā)酵工藝及其控制方面的研究也得到了發(fā)展，利用計算機在線控制以及固定化細(xì)胞技術(shù)為微生物發(fā)酵制藥工業(yè)帶來了新的發(fā)展空間。我國微生物發(fā)酵制藥工業(yè)起步較晚，建國后，在發(fā)展原料藥為主的方針指導(dǎo)下，于1953年5月l日在上海第三制藥廠正式投產(chǎn)了青霉素，1958年建設(shè)了以生產(chǎn)抗生素為主的華北制藥廠，投產(chǎn)了青霉素、鏈霉素、土霉素和紅霉素等品種、伴隨全國陸續(xù)建立起—批微生物發(fā)酵藥廠，在1957午我國開始了氨基酸發(fā)酵的研究，其中谷氨酸的發(fā)酵于1964年取得了成功，并投入生產(chǎn)。

50年代還開始了核酸類物質(zhì)的發(fā)酵研究，之后投入了生產(chǎn)。在維生素生產(chǎn)方面，我國于70年代成功地研究出“二步發(fā)酵法”生產(chǎn)維生素C的技術(shù)，在國際上處于先進水平。詳細(xì)主要討論用于各類藥物發(fā)酵的微生物起源和改造、微生物藥物的生物合成和調(diào)控機制、發(fā)酵工藝與主要參數(shù)確實定、藥物發(fā)酵過程的優(yōu)化控制、質(zhì)量控制等。微生物發(fā)酵制藥是利用微生物進行藥物研究、生產(chǎn)和制劑的綜合性應(yīng)用技術(shù)科學(xué)。研究內(nèi)容涉及微生物制藥用菌的選育，發(fā)酵以及產(chǎn)品的分離和純化工藝等。微生物發(fā)酵制藥的研究范圍微生物發(fā)酵藥物是指利用微生物學(xué)和生物化學(xué)的理論、措施和研究成果，從微生物菌體或其發(fā)酵液中分離、純化得到的—些主要生理活性物質(zhì)。1.以微生物菌體為藥物；2.以微生物酶為藥物；3.以菌體的代謝產(chǎn)物或代謝產(chǎn)物的衍生物作為藥物；4.以及利用微生物酶特異性催化作用的轉(zhuǎn)化取得藥物等；涉及微生物菌體、蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸、抗生素、維生索、酶與輔酶、激素及生物制品等。實例1.以微生物菌體為藥物；如幫助消化的酵母菌片和具有整腸作用的乳酸菌制劑等，還有近年來研究日益高漲的藥用真菌。如香菇類、靈芝、金針菇等。這些微生物都能夠經(jīng)過發(fā)酵培養(yǎng)的手段來生產(chǎn)出天然產(chǎn)品具有同等療效的產(chǎn)物。另外某些具有致病能力的微生物苗體，經(jīng)發(fā)酵培養(yǎng)，再減毒或滅活后，能夠制成用于自動免疫的生物制品。實例2.以微生物酶為藥物；如用于抗癌的天冬酰胺酶和用于治療血栓的納豆激酶、溶解血栓和降黏抗凝的纖溶酶、溶菌酶、鏈激酶輔酶類藥物（輔酶或輔基在酶促反應(yīng)中起著遞氫，遞電子或基因轉(zhuǎn)移作用，對酶的催化作用的化學(xué)反應(yīng)方式起著關(guān)鍵性決定作用。多種酶的輔酶或輔基成份具有醫(yī)療價值）。伴隨基因工程的飛速發(fā)展，許多在動、植物中含量極低的藥用酶經(jīng)過基因重組的方式，能夠在原核微生物或真核微生物的基因組中經(jīng)過發(fā)酵得以體現(xiàn)，這么大大降低了生產(chǎn)成本，拓寬了酶的起源。實例3.以菌體的代謝產(chǎn)物或代謝產(chǎn)物的衍生物作為藥物；如初級代謝產(chǎn)物中的氨基酸、蛋白質(zhì)、核酸、類脂、糖類以及維生素等，次級代謝產(chǎn)物中的抗生素、生物堿、細(xì)菌素等。近年來，伴隨生物工程的發(fā)展，尤其是基因工程和細(xì)胞工程技術(shù)的發(fā)展，使得發(fā)酵制藥所需的微生物菌種不但僅局限在天然微生物的范圍內(nèi)，已建立起了新型的工程菌株，以生產(chǎn)天然菌株所不能產(chǎn)生或產(chǎn)量很低的生理活性物質(zhì)，拓寬了微生物制藥的研究范圍。實例4.以及利用微生物酶特異性催化作用的微生物轉(zhuǎn)化取得藥物等；如利用青霉素酰化酶生產(chǎn)半合成抗生素，用β-酪氨酸酶生產(chǎn)多巴，用核苷磷酸化酶催化阿糖尿苷生成阿糖腺苷等。微生物發(fā)酵藥物的分類微生物藥物能夠按生理功能和臨床用途來分類，還能夠按產(chǎn)品類型來分類，但一般按其化學(xué)本質(zhì)和化學(xué)特征進行分類。（1）抗生素類抗生素是在低微濃度下能克制或影響活的機體生命過程的次級代謝產(chǎn)物及其衍生物。目前已發(fā)覺的抗生素有抗細(xì)菌、抗腫瘤、抗真菌、抗病毒、抗原蟲、抗藻類、抗寄生蟲、殺蟲、除草和抗細(xì)胞毒性等的抗生素。具不完全統(tǒng)計，從40午代至今，已知的抗生素總數(shù)不少于9000種，其主要起源是微生物，尤其是土壤微生物，占全部已知抗生素的70％左右．至于有價值的抗生素，幾乎全是出微生物產(chǎn)生。（2）氨基酸類藥物目前氨基酸類藥物提成個別氨基酸制劑和復(fù)方氨基酸制劑兩類，前者主要用于治療某些針對性的疾病，如用精氨酸和鳥氨酸治療肝昏迷，解除氨毒；光氨酸用于抗過敏、肝炎及白細(xì)胞降低癥；L—谷氨酰胺用于治療消化道潰瘍。蛋氨酸用于防治肝炎、肝壞死、脂肪肝；L—組氨酸常作為治療消化道的輔助藥物等。復(fù)方氨基酸制劑主要為重癥患者提供合成蛋白質(zhì)的原料．以補充消化道攝取的不足。(3)核苷酸類藥利用微生物發(fā)酵工藝生產(chǎn)的該類藥物有肌苷酸、肌苷、5－腺苷酸

(AMP)、腺三磷(ATP)、黃素腺嘌吟二核苷酸(FAD)、輔酶A(CoA)、輔酶I(C01)等。

(4)維生素類藥日前微生物藥物中利用微生物發(fā)酵生產(chǎn)的品種涉及：維生素C的原料2—酮基—古龍酸、維生素A的前體b—類胡蘿卜素、維生素D2的前體麥角甾醇、維生素B2(核黃素)、維生B12(鉆胺素)等。(5)甾體類激素在甾體激素的生產(chǎn)過程中，某些特異的轉(zhuǎn)化反應(yīng)需要借助微生物的作用(6)治療酶及酶克制劑藥用酶主要有助消化酶類、消炎酶類，心血管疾病治療酶、抗腫瘤酶類以及其他酶類。其中許多都能夠用微生物發(fā)酵生產(chǎn)，如蛋白酶、纖維素酶、脂肪酶、鏈激酶、脲激酶、天冬酰氨酶、超氧化物歧化酶等。抗生素1928年，英國細(xì)菌學(xué)家FlemingB發(fā)覺抗菌物質(zhì)青霉素。在20世紀(jì)40年代，一共發(fā)覺了14種抗生素，50年代發(fā)覺了20余種，60年代開始了化學(xué)構(gòu)造改造的合成和半合成抗生素階段。目前發(fā)覺并分離到約9000種抗生素，半合成抗生素約1000種，共萬種以上。但實際生產(chǎn)和應(yīng)用的只有100余種。根據(jù)抗生素的化學(xué)構(gòu)造分類（1）β-內(nèi)酰胺類；（2）氨基糖苷類；（3）大環(huán)內(nèi)酯類；（4）四環(huán)類；（5）多肽類（6）多烯大環(huán)類（7）苯烴基胺類（8）蒽環(huán)類發(fā)酵制藥的基本過程：菌株選育（mutationandselectionbreeding）、發(fā)酵（fermentation）和提煉（isolationandpurification）是發(fā)酵制藥的三個主要工段。工藝過程涉及發(fā)酵和分離純化兩個階段：發(fā)酵階段涉及生產(chǎn)菌的孢子制備、種子制備、發(fā)酵培養(yǎng)，是生物加工工程過程。孢子制備：保存的菌株，在固體培養(yǎng)基上，復(fù)蘇，生長產(chǎn)生孢子。種子制備：將制備的孢子接到搖瓶或小發(fā)酵罐內(nèi)，培養(yǎng)，使孢子發(fā)芽繁殖。對于大型發(fā)酵，普遍采用2次擴大培養(yǎng)制備種子，最終接入發(fā)酵罐。發(fā)酵：將種子以一定的百分比接入發(fā)酵罐，培養(yǎng)，是生產(chǎn)藥物的關(guān)鍵階段和工序。需要通氣，攪拌，維持合適的溫度和罐壓。發(fā)酵一定周期。期間，取樣分析，無菌檢驗，產(chǎn)量測定。加入消泡劑、酸堿控制pH，補充碳源、氮源和前體，增進產(chǎn)量。分離純化階段涉及發(fā)酵液預(yù)處理與過濾、分離提取、精制、成品檢驗、包裝、出廠檢驗，是化學(xué)分離工程過程。發(fā)酵液的預(yù)處理與過濾：使發(fā)酵液中蛋白質(zhì)和雜質(zhì)沉淀，增長過濾流速，使菌絲體從發(fā)酵液中分離出來。如制霉菌素、灰黃霉素、曲古霉素、球紅霉素藥物存在于菌絲中，要從菌體中提取。如果存在于濾液中，澄清濾液，進一步提取。提取與精制：吸附、沉淀、溶媒萃取、離子互換等從濾液中把藥物提取出來。精制是濃縮或粗制品進一步提純并制成產(chǎn)品?？煞磸?fù)或交叉使用四種基本措施。

成品檢驗：涉及性狀及鑒別試驗、安全試驗、降壓試驗、熱源試驗、無菌試驗、酸堿度試驗、效價測定、水分測定等。

成品包裝：合格成品進行包裝，為原料藥。制劑由制劑車間或廠再分裝。菌體生長與產(chǎn)物的關(guān)系模型

I型：菌體生長與產(chǎn)物生成偶聯(lián)型（couplingmodel），菌體的生長與產(chǎn)物生成直接關(guān)聯(lián)，生長久與生產(chǎn)期是一致的。產(chǎn)物往往是初級代謝的直接產(chǎn)物。構(gòu)成型體現(xiàn)的基因工程菌的產(chǎn)物生成屬于此類型，蛋白質(zhì)產(chǎn)物是細(xì)胞能量代謝的成果。乳酸、醋酸等初級分解代謝產(chǎn)物的生成也屬于此類型。II型：菌體生長與產(chǎn)物生成半偶聯(lián)型（semi-couplingmodel）。該模型介于偶聯(lián)和非偶聯(lián)模型之間，產(chǎn)物生成與基質(zhì)消耗、能量利用之間存在間接關(guān)系。產(chǎn)物來自能量代謝所用的基質(zhì)，在細(xì)胞生長久內(nèi)，基本無產(chǎn)物生成，在生長的中后期生成大量的產(chǎn)物而進入產(chǎn)物形成期。如檸檬酸和某些氨基酸的發(fā)酵，一部分構(gòu)成型體現(xiàn)的蛋白質(zhì)藥物也屬于此類型。III型：菌體生長與產(chǎn)物生成非偶聯(lián)型（non-couplingmodel）。菌體生長久與產(chǎn)物生成期為獨立的兩個階段，先形成物質(zhì)消耗和菌體生長高峰，幾乎沒有或極少有產(chǎn)物生成，然后進入菌體生長靜止期，產(chǎn)物大量生成，并出現(xiàn)產(chǎn)物高峰。產(chǎn)物可能來自于中間代謝途徑，而不是分解代謝過程，初級代謝與產(chǎn)物形成完全分開，如抗生素、生物堿、微生物毒素的發(fā)酵。對于誘導(dǎo)型基因工程菌，往往在靜止期，加入誘導(dǎo)物，基因轉(zhuǎn)錄和產(chǎn)物體現(xiàn)。次級代謝產(chǎn)物生物合成的基本特征

（1）次級代謝產(chǎn)物種類繁多，構(gòu)造特殊，具有不常見的化合物和化學(xué)鍵。（2）生長久轉(zhuǎn)向生產(chǎn)期，形態(tài)與生剪發(fā)生變化。（3）次級代謝產(chǎn)物是構(gòu)造相同的一組混合物，但活性差別較大。（4）次級代謝產(chǎn)物的合成受多基因控制，多以基因簇形式存在。（5）具有種屬特異性，與種屬分類學(xué)無關(guān)。分類學(xué)上相同的菌種能產(chǎn)生不同構(gòu)造的抗生素，分類學(xué)上不同的菌種能產(chǎn)生相同構(gòu)造的抗生素，次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位構(gòu)建單位涉及聚酮體、甲羥戊酸、糖類、不常見的氨基酸（如D－氨基酸、β－氨基酸等）、環(huán)多醇和氨基環(huán)多醇等。

把構(gòu)成次級代謝產(chǎn)物的基本構(gòu)造單位稱為生源（biogen）。生源直接或間接起源于次級代謝過程的中間產(chǎn)物或初級代謝產(chǎn)物。（1）聚酮體（polyketide）

四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、蒽環(huán)類抗生素的前體是聚酮體，構(gòu)成聚酮體的前體與脂肪酸合成的前體相同，基本單位為乙酸、丙酸、丁酸和短鏈脂肪酸，起始單位為乙酰CoA、丙酰CoA、丙二酰CoA、丁酰CoA等，分別供給2、3、4C單位。經(jīng)過縮合、脫羧、還原、脫水，每次延長2－3個碳單位，形成多酮次甲基鏈。再還原后形成多種聚酮體。反復(fù)脫水得到四環(huán)素和蒽環(huán)抗生素的母核，環(huán)化后形成大環(huán)內(nèi)酯構(gòu)造。假如內(nèi)酯環(huán)的不飽和鏈較多，則形成多烯大環(huán)內(nèi)酯。（2）糖類

主要有氨基糖、糖胺、核糖、環(huán)多醇和氨基環(huán)多醇等，形成抗生素有氨基糖苷類抗生素，如鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、潮霉素等。它們的共同前體是葡萄糖，合成己酮糖，再經(jīng)過轉(zhuǎn)氨作用，將氨基轉(zhuǎn)移到糖分子上。環(huán)多醇和氨基環(huán)多醇是葡萄糖酸化、環(huán)化及氨基化反應(yīng)的成果，形成氨基環(huán)醇類抗生素。（3）不常見的氨基酸

不常見的氨基酸是指非蛋白質(zhì)構(gòu)成氨基酸，涉及D-氨基酸、N-、β-甲基氨基酸、β-氨基酸、亞氨基酸等，這些氨基酸是正常氨基酸經(jīng)過異構(gòu)、消旋、修飾而形成的。某些是初級代謝產(chǎn)物。不常見氨基酸是肽類抗生素的構(gòu)建單位，如桿菌肽、放線菌素D、環(huán)孢菌素A等。青霉素、頭孢菌素等等生物合成也是利用非蛋白質(zhì)氨基酸。（4）莽草酸莽草酸是芳香族氨基酸、肉桂酸、多酚化合物的前體。由葡萄糖初級代謝生成阿拉伯庚酮糖酸磷酸，脫磷酸、環(huán)化形成苯環(huán)，再脫水、加氫形成莽草酸。由莽草酸途徑生成的抗生素較多也較復(fù)雜，有氯霉素（苯烴基胺類）、綠膿菌素、新生霉素。

（5）甲羥戊酸甲羥戊酸是異戊二烯類、萜類化合物的構(gòu)建單位，經(jīng)過乙酸代謝生成。磷酸化形成活性形式異戊二烯焦磷酸，用于合成生物堿、甾醇和胡蘿卜素等藥物的生物合成。

（6）非核酸嘌呤和嘧啶堿是核苷類抗生素的構(gòu)建單位，是正常堿基的化學(xué)修飾形成。次級代謝產(chǎn)物的生物合成的基本過程構(gòu)建單位的聚合—再修飾—裝配（1）前體聚合

微生物合成生源后，經(jīng)過縮合反應(yīng)形成聚酮體、寡肽、聚乙烯等。（2）構(gòu)造修飾

涉及糖基化、?；?、甲基化、羥基化、氨基化、氧化還原等，使抗生素產(chǎn)生了共存的系列類似物。（3）裝配

合成各個組分后，需要按一定順序在特異酶作用下組裝，才干形成有活性的藥物。醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展情況1、全球醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展情況受益于世界人口總量的增長和社會老齡化程度的提升，全球醫(yī)藥市場增長率遠(yuǎn)高于全球經(jīng)濟增長率，2023年全球藥物市場銷售總額突破7,000億美元。根據(jù)IMSHealth公布的《2023年全球藥物市場增長預(yù)測》報告，醫(yī)藥行業(yè)比金融業(yè)、制藥業(yè)受金融危機影響較小，全球藥物行業(yè)2023年銷售額比2023年的7,730億美元增長2.5%–3.5%，市場規(guī)模將達(dá)成約8,000億美元。2、中國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展情況1999年以來我國醫(yī)藥行業(yè)連續(xù)迅速發(fā)展，醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值年復(fù)合增長率接近20%，2023年我國醫(yī)藥工業(yè)合計完畢工業(yè)生產(chǎn)總值8,667億元，比2023年增長29.8%。全國醫(yī)藥行業(yè)合計實現(xiàn)銷售收入7,788億元，比2023年的6,280億元增長了24%，已是全球第六大的藥物市場。根據(jù)IMSHealth的預(yù)測，到2023年我國將成為全球第三大藥物市場，藥物消費潛力巨大。膜分離技術(shù)在發(fā)酵制藥中的應(yīng)用生科院江學(xué)文多數(shù)抗生素的相對分子質(zhì)量在300~1200范圍內(nèi),存在于液體中，故可從發(fā)酵液中提取，提取措施主要有：吸附法、溶媒取法、離子互換法和沉淀法。多種措施各有特點，但上述工藝往往十分繁雜，所需時間長，提取過程中需要消耗大量的原料，能耗高，產(chǎn)品回收率低，廢水污染嚴(yán)重且處理難度大。另外，抗生素在漫長的提取過程中易變性失活。膜分離過程作為一門新型的分離、濃縮、提純及凈化技術(shù)，在近30年來發(fā)展迅速，已成為處理當(dāng)代能源、資源和環(huán)境污染問題的主要高新技術(shù)及可連續(xù)發(fā)展技術(shù)的基礎(chǔ)，它具有節(jié)能、不破壞產(chǎn)品構(gòu)造、少污染和操作簡樸等特點。所以在抗生素提煉中的應(yīng)用研究近年來十分活躍，也是膜分離技術(shù)應(yīng)用要點推廣的領(lǐng)域之一。用于抗生素提煉中的膜分離技術(shù)主要涉及超濾、納濾、液膜分離和反滲透等。多種膜分離技術(shù)分離范圍膜過程分離機理 分離對象 孔徑（nm）粒子過濾體積大小 固體粒子 >10000 微濾體積大小0.05~10μm的固體粒子 50~10000 超濾體積大小 1000~1000000道爾頓2~50

的大分子，膠體 納濾溶解擴散 離子、分子量<100的有機物<2 反滲透溶解擴散 離子、分子量<100的有機物<0.5 滲透蒸發(fā)溶解擴散 離子、分子量<100的有機物<0.5

膜分離技術(shù)優(yōu)點處理效率高，設(shè)備易于放大；可在室溫或低溫下操作，合適于熱敏感物質(zhì)分離濃縮；化學(xué)與機械強度最小，降低失活；無相轉(zhuǎn)變，省能；選擇性好，可在分離、濃縮的同步達(dá)成部分純化目的；選擇合適膜與操作參數(shù)，可得到較高回收率；系統(tǒng)可密閉循環(huán)，預(yù)防外來污染；不外加化學(xué)物，透過液（酸、堿或鹽溶液）可循環(huán)使用，降低了成本，并降低對環(huán)境的污染。膜分離技術(shù)在在抗生素提煉過程中的應(yīng)用1超濾在抗生素的純化過程中的應(yīng)用超濾可從藥劑中有效清除大分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、病毒、熱原、炭黑等.李錫源等（1996）截留分子量為1×104的中空纖維超濾膜能有效清除抗生素提煉精制中的蛋白質(zhì)分子，消除提煉過程中的乳化現(xiàn)象，各項試驗產(chǎn)品指標(biāo)達(dá)成或超出了生產(chǎn)原則要求。史榮梅（1997）用超濾替代無預(yù)涂層（芐青霉素)和有預(yù)涂層（克拉維酸）的旋轉(zhuǎn)真空過濾機以及抗乳化作用絮凝劑，進行芐青霉素和克拉維酸發(fā)酵液的固液分離、抗生素回收和除去可溶性蛋白質(zhì)，用超濾透過液和用終端過濾液進行萃取的總收率基本相同，但使用超濾法有如下優(yōu)點：易于相分離，降低甚至沒有溶劑損失，且萃取液較清]澈，缺陷是因為滲濾而使產(chǎn)物稀釋。所以在溶劑萃取前，使用反滲透單元進行濃縮是有價值的。熱原又稱內(nèi)毒素，為發(fā)燒性物質(zhì)，如有微量熱原混入藥劑注入人體血液系統(tǒng)，會造成嚴(yán)重發(fā)燒，甚至引起死亡，所以應(yīng)盡量降低藥液中致熱原的含量.上海第四制藥股份有限企業(yè)樓福樂等（1999）采用卷式超濾器小裝置，配以2萬截留分子量的膜，進行硫酸（雙氫）鏈霉素藥除熱原試驗，熱原處理后是處理前的10%～30%，藥劑回收率＞90%，試驗證明用超濾法替代老式的活性炭吸附，對于硫酸（雙氫）鏈霉素生產(chǎn)純化是可行的。李十中檔（2023）采用超濾法清除青霉素G濾液中的起乳化劑作用的生物高分子物質(zhì)，不但萃取過程不發(fā)生乳化現(xiàn)象，而且由此前的四步萃取簡化為二步萃取萃取率和青霉素G甲鹽質(zhì)量都有明顯的提升。李春艷等（2023）采用Ultra-flo超濾系統(tǒng)提純未經(jīng)任何預(yù)處理的頭孢菌素C發(fā)酵液。成果濾液中蛋白質(zhì)含量僅為原工藝的1/10，過濾收率由原工藝的78%提升到83.8%。2納濾分離技術(shù)在抗生素濃縮與純化中的應(yīng)用納濾能夠用如下兩種方式對原有抗生素提取工藝進行改善，一是用溶劑萃取抗生素后，萃取液用納濾處理，濃縮抗生素，可改善操作環(huán)境；二是對未經(jīng)萃取的抗生素發(fā)酵濾液進行納濾濃縮，除去水和無機鹽，再用萃取劑萃取，可降低萃取劑的用量。吳麟華等（1997）對6-氨基青霉素烷酸（6-APA）進行了納濾分離，采用截留分子量為200的AFC30型管式納濾膜，每根膜面積1.2m2，膜的平均截留率在99%以上，而透析損失不不小于1%，效果很好。張偉等（1999）采用NP-1型卷式納濾膜組件進行試驗，處理的抗生素分子量范圍為800~1000，濃度為12023g/mL，濃縮后，溶液體積降低到原料液的1/10，濃度達(dá)110000g/mL以上，整個濃縮過程中，膜對抗生素的截留率為99%以上，抗生素?fù)p失不不小于1%，證明NP型復(fù)合納濾膜可廣泛用于制藥行業(yè)中多種抗生素的濃縮與純化，滿足節(jié)能、低污染的新型提取工藝的要求。蔡邦肖（1999）采用納濾膜用于分離濃縮螺旋霉素（SPM）發(fā)酵液，得率高，選用的納濾膜和分離濃縮工藝，取得了預(yù)期的效果，具有工業(yè)應(yīng)用的價值.孫玫等（2023）報道了納濾技術(shù)在泰樂星提煉過程中的應(yīng)用實例。泰樂星是由弗氏鏈霉素產(chǎn)生的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，原有工藝脫色液用薄膜真空濃縮，現(xiàn)用耐溶媒納濾膜替代，不但處理了溶解度不合格的問題，使產(chǎn)品90%以上順利出口，而且每年還可節(jié)省40~45萬元濃縮動力費用，社會效益、經(jīng)濟效益可觀，目前此品種已擴大到年產(chǎn)130t的生產(chǎn)規(guī)模。3反滲透在鏈霉素提取中的應(yīng)用張治國等（1994）報道了蓬萊反滲透設(shè)備廠生產(chǎn)的，NFB38-2型反滲透裝置，用于濟寧抗生素廠鏈霉素生產(chǎn)工藝中，現(xiàn)已生產(chǎn)運營了兩年多，達(dá)成了預(yù)期效果，鏈霉素的質(zhì)量、收率都有提升，與升膜式減壓蒸發(fā)器法相比，活性炭消耗量降低，節(jié)冷節(jié)汽效果明顯，經(jīng)濟效益巨大。4超濾和納濾膜聯(lián)合分離提取技術(shù)的應(yīng)用韓少卿等（2023）采用超濾和納濾膜分離技術(shù)提取螺旋霉素很好清除蛋白等大分子雜質(zhì)，起到納濾預(yù)處理作用；然后采用納濾膜對超濾液進行濃縮純化其收率可達(dá)76.3%，大大高于老式溶媒提取收率，產(chǎn)品質(zhì)量也符合要求。奚灝鏘等（2023）采用超濾、納濾操作對工業(yè)生產(chǎn)的納他霉素板框過濾液進行處理很好地清除蛋白質(zhì)等大分子雜質(zhì)，起到超濾預(yù)處理作用；然后采用納濾膜對超濾液進行濃縮純化，其收率可達(dá)62.74%，比老式溶媒提取收率略有提升，降低能耗，產(chǎn)品品質(zhì)大大改善。在發(fā)酵制藥應(yīng)用中存在的問題膜分離過程本身仍存在許多技術(shù)問題有待攻克，這些問題諸如高分離因子及高滲透通量膜的制備；高穩(wěn)定性、耐污染易清洗膜組件的研制等。膜分離技術(shù)用于抗生素提煉中應(yīng)用的研究多以人工合成或配制的構(gòu)成單一的抗生素溶液為考察對象，而實際發(fā)酵液是一種復(fù)雜的介質(zhì)，會有多種與主產(chǎn)品高度相同的副產(chǎn)物，所以，應(yīng)該用真實的發(fā)酵原液與“模擬的介質(zhì)”對照地進行試驗以獲得可供中試或工業(yè)應(yīng)用參照的可靠而精確的成果。醫(yī)藥行業(yè)對衛(wèi)生要求極嚴(yán)，因為膜的污染，需要經(jīng)常殺菌、清洗等處理，使得該技術(shù)的應(yīng)用受到一定影響。試驗所采用的膜組件應(yīng)由自制轉(zhuǎn)向原則化，這將有利于試驗成果可靠性的提升?？傊?，任何技術(shù)都有一種在實踐中不斷探索與完善的過程，伴隨膜分離技術(shù)的進一步發(fā)展及有關(guān)領(lǐng)域研究的不斷進一步，膜分離技術(shù)在抗生素提煉中的應(yīng)用將日臻成熟，并渴望向工業(yè)化發(fā)展，其前景是廣闊的。生物工業(yè)產(chǎn)品干燥設(shè)備生科院江學(xué)文抗生素成品干燥設(shè)備特點抗生素的成品除了少數(shù)水針劑外，其他如粉針劑、懸浮劑、膠囊藥片、藥膏等都是由干燥的粉狀原料經(jīng)制劑加工后制成的。干燥粉末狀的抗生素不但易于包裝運送，更主要的是抗生素在干燥情況下較為穩(wěn)定，不易破壞，便于貯藏。所以絕大多數(shù)抗生素產(chǎn)品都需要干燥這一操作。因為抗生素一般均為熱敏物質(zhì)，所以用于抗生素干燥的設(shè)備必須具有如下要求：1.迅速高效，加熱溫度不宜過高；2.產(chǎn)品與干燥介質(zhì)的接觸時間不能太長；干燥產(chǎn)品應(yīng)保持一定的純度，在干燥過程中不得有雜質(zhì)混入，保持密閉，便于清洗，生產(chǎn)注射用的產(chǎn)品的設(shè)備要保持無菌。常用于抗生素生產(chǎn)的干燥設(shè)備氣流干燥器、沸騰干燥器、噴霧干燥器（以上產(chǎn)品以對流傳熱為主）；真空干燥器、冷凍干燥器（以上產(chǎn)品以傳導(dǎo)傳熱為主）；紅外干燥器（屬輻射傳熱）；高頻或微波干燥器（屬電加熱）。氣流干燥器氣流干燥原理利用熱空氣與粉狀或顆粒狀濕物料在流動過程中充分接觸，氣體與固體物料之間進行傳熱與傳質(zhì)，從而使?jié)裎锪线_(dá)成干燥的目的。氣流干燥的特點1.干燥強度大；2.干燥時間短，對熱敏性物料可選較高溫介質(zhì)；3.可把干燥、粉碎、輸送、包裝等構(gòu)成一道工序;4.設(shè)備構(gòu)造簡樸，占地面積小，生產(chǎn)能力小，能連續(xù)操作，可實現(xiàn)自動化控制；5.合用性廣，可使用于多種粉粒狀、碎塊狀物料；6.對晶形磨損厲害；7.熱能利用率低。目前使用的氣流干燥器形式：長管氣流干燥器、短管氣流干燥器和旋風(fēng)氣流干燥器等。應(yīng)用：四環(huán)類抗生素等的干燥。噴霧干燥器噴霧干燥原理噴霧干燥是利用不同的噴霧器，將懸浮液和粘滯的液體噴成霧狀，形成具有較大表面積的分散微粒同熱空氣發(fā)生強烈的熱質(zhì)互換，迅速排除本身的水分，在幾秒至幾十秒內(nèi)獲得干燥。噴霧干燥優(yōu)點：1.干燥速率快（表面積大）、時間短；2.干燥溫度低（不超出空氣濕球溫度）；3.制品具有良好的分散性和溶解性，成品純度高?？捎闪弦褐苯拥玫椒勰?，省去蒸發(fā)、分離、粉碎等工序，且可在半無菌情況下操作。噴霧干燥缺陷：1.容積干燥強度小，故干燥體積大；2.能耗大，干燥介質(zhì)用量多，熱量利用不經(jīng)濟；3.經(jīng)常發(fā)生粘壁情況。噴霧器：