藥源性肝損害的藥物治療

藥源性肝損害的藥物治療

藥物具有雙重性。合理使用是預(yù)防和控制疾病的工具。相反，它是由人類疾病引起的。藥源性肝損害,系指藥物用于防治疾病過程中,因藥物本身的作用、藥物相互作用以及藥物的作用引起肝臟功能性或器質(zhì)性損害,出現(xiàn)各種臨床的異常癥狀。因?yàn)楦闻K是藥物進(jìn)入人體后最重要的代謝場所,特別是來自消化道、門靜脈的藥物對肝臟的影響尤為嚴(yán)重。根據(jù)國內(nèi)外資料記載,約有500余種常用藥物,他們分別為抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗結(jié)核藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管病用藥等,一旦用量過大或用藥時間過長,即可對肝臟造成蓄積中毒,特別是在不恰當(dāng)?shù)芈?lián)用兩種以上藥物時,毒性更為增加。另外,如果患者屬于過敏體質(zhì),不能耐受藥物時,即使藥量在常用范圍內(nèi)也會引起肝損害,甚至釀成疾病。其癥狀有的酷似病毒性肝炎、中毒性肝炎,這在醫(yī)學(xué)上稱為“藥源性肝炎”?，F(xiàn)將其常見者列舉如下。1抗生素1.1苯丙烯-草又稱苯唑西林鈉。若用量過大,療程較長,可能在用藥5~24d發(fā)生中毒性肝炎。1.2汁液堆積性麻黃很容易進(jìn)入肝細(xì)胞而引起肝損害,約有2%~4%患者會釀成膽汁淤積性黃疸,主要是過敏所致。大多在用藥10~14d或重復(fù)用藥過程中出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛,繼而出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染等癥狀,同時轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和磷脂酶也會升高。1.3藥物致肝損傷多西環(huán)素屬于四環(huán)素、阿奇霉素屬于大環(huán)內(nèi)脂類,兩藥連用是為提高療效和延緩藥性的產(chǎn)生,有關(guān)文獻(xiàn)報道,因尿路感染,給予多西環(huán)素0.2g,1次/d,阿奇霉素片0.25g,1次/d,口服10d后出現(xiàn)疲乏、食欲不振、皮膚、鞏膜感染,查肝功發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素均升高。考慮到是上述藥物所致,立即停藥。經(jīng)過保肝治療,肝功能恢復(fù)正常。因上述兩種藥物對肝臟都有不同程度的損害,故兩藥不宜聯(lián)合應(yīng)用。1.4臨床應(yīng)用廣泛由于此類藥物具有口服易吸收、抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、價格較低等特點(diǎn),已廣泛用于臨床。在應(yīng)用過程中不可避免地發(fā)生不良反應(yīng):惡心嘔吐、腹部不適、頭痛頭暈、皮膚黃染、黃疸,應(yīng)引起注意。2不能及時拯救異煙肼:是常用的抗結(jié)核藥物之一,對其過敏者服用后,已引起嚴(yán)重的藥源性肝炎,甚至發(fā)生致命的肝壞死。一般在用藥后1~2個月內(nèi)出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食、肝疼痛、腹脹等,嚴(yán)重者若未及時搶救,可危及生命。因?yàn)檫@些患者的肝臟中只含有少量的乙酰轉(zhuǎn)氨酶,以致異煙肼不能及時代謝、排泄從而蓄積中毒,如將異煙肼與利福平合用,有時會引起暴發(fā)性肝炎,其特點(diǎn)為用藥6~10個月出現(xiàn)黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高,為正常值的26~28倍。這是因?yàn)槔Ｆ綖楦嗡幟刚T導(dǎo)劑,可促進(jìn)異煙肼加速代謝為乙酰肼,而乙酰肼對肝臟的毒性最強(qiáng),加之異煙肼本身對肝臟也有毒性,以致使毒性劇增。3抗癲癇藥物3.1栓塞疾病的防治蛇毒抗栓酶具有抗凝、溶栓、降血壓、擴(kuò)張血管及改善微循環(huán)的作用,臨床上主要用于心腦血管的栓塞性疾病,有關(guān)文獻(xiàn)報道肝損害3例,均發(fā)生在用藥后第10~14天后,出現(xiàn)乏力、納差、鞏膜黃染、轉(zhuǎn)氨酶升高,經(jīng)停藥并給予保肝、抗過敏治療好轉(zhuǎn),于停藥的3周~1個月后恢復(fù)正常。說明該藥對肝臟損害是可逆的。3.2藥源性麻黃及肝腎受損依達(dá)拉奉是一種基清除劑,用于改善急性腦梗死所致的神經(jīng)癥狀、日常生活活動能力和功能障礙。某患者因頭痛、嘔吐3d于2007年7月15日急診抬送入院,入院查體為膽囊結(jié)石,給予奧扎格雷鈉、阿司匹林抗血小板聚集,血栓通活血化瘀,腦安顆粒護(hù)腦,單硝酸異山梨酯護(hù)心。次日突然劇烈嘔吐,神智由清楚轉(zhuǎn)為淺昏迷,查肝、腎功能均正常,降顱壓,抗感染,CT顯示腦梗死較前擴(kuò)大。加用依達(dá)拉奉注射液30mg,1次/d,第2天小便深紅色,全身皮膚及鞏膜黃染。診斷為藥源性黃疸及肝功能受損。患者搶救無效,最后死亡。分析:死亡原因?yàn)樾∧X梗死灶水腫壓迫腦干,肝功能受損加重內(nèi)環(huán)境紊亂,發(fā)生中樞性呼吸、循環(huán)衰竭死亡。4營養(yǎng)方面不良反應(yīng)西咪替丁,又稱甲氰咪呱,為H2受體阻滯劑,能抑制胃酸分泌,用于上消化道出血、十二指腸潰瘍、應(yīng)激性潰瘍等的預(yù)防與治療。其不良反應(yīng)少,但長期大量應(yīng)用易出現(xiàn)不良反應(yīng),也有文獻(xiàn)報道發(fā)生重度黃疸。某患者因飲食不當(dāng)出現(xiàn)上腹部持續(xù)鈍痛,給予5%葡萄糖注射液加西咪替丁0.6g靜脈滴注一次,腹痛明顯好轉(zhuǎn)。次日出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃染、眼黃、尿黃、大便呈灰色,查體:皮膚重度黃染,心、肺正常,肝功能ALT40U/L、AST38U/L、GGT102U/L、T-BiL465.4μmol/L、D-BiL375.9μmol/L。診斷為藥性肝病,肝汁淤滯型。治療7d后肝功能有所好轉(zhuǎn),一個半月后肝功正常,臨床癥狀消失。5肝損害的預(yù)防酮康唑(里素勞):為廣譜抗真菌藥物之一,但可明顯引起中毒性肝損害。有關(guān)文獻(xiàn)報道,口服酮康唑引起肝損害33例,其中27例出現(xiàn)黃疸(20%~40%)、食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、瘙癢、頭痛、頭暈,18例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶AST、ALT升高8倍,33例中32例停用酮康唑,黃疸消失,生化異常恢復(fù)至正常,平均1~16周,1例因肝衰竭至死亡。因此,應(yīng)用酮康唑應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)肝功能障礙的血清數(shù)值和臨床特征,可能預(yù)防酮康唑所致的嚴(yán)重肝損害。一旦發(fā)生肝損害,應(yīng)立即停藥,并進(jìn)行保肝治療。6抗癲癇藥物不良反應(yīng)丙戌酸鈉:系抗癲癇藥,對頑固性癲癇療效頗佳,有報道該藥可引起中毒性肝炎。患者因頑固性癲癇大發(fā)作10q,服多種抗癲癇藥物無效,改用丙戌酸鈉0.2,3次/d,服藥后癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少。連續(xù)服用45d后發(fā)現(xiàn)全血細(xì)胞減少,肝腫大及肝功能障礙。因此應(yīng)用該藥的過程中,需注意定期檢查血常規(guī)及肝功能。7亞砷酸對肝胰腺疾病的影響亞砷酸:是中藥砒霜的主要有效成分,近年來實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),亞砷酸能通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和促進(jìn)細(xì)胞凋亡,從而起到抗腫瘤的作用。在亞砷酸治療過程中可出現(xiàn)不同程度肝功能損害。據(jù)報道其發(fā)生率為16.16%,治療劑量的亞砷酸對肝功能損傷多為可逆性的,其中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)增高最為敏感,而以血清總膽紅素(TBIL)增高臨床表現(xiàn)最為嚴(yán)重。肝功能指數(shù)升高程度與累積總量呈正相關(guān)。且肝功能與患者飲酒、肝炎病史有關(guān)。個別患者由于原有肝臟疾病,在發(fā)生肝功能損傷時引起肝功能衰竭而死亡。8吳忠8.1肝精血增強(qiáng)型病例是治療脫發(fā)、白發(fā)的純中草藥制劑,其主要成分蓼科植物向首烏,其味甘苦澀,性濕無毒,補(bǔ)肝養(yǎng)腎精血,養(yǎng)發(fā)烏發(fā)。某患者因脫發(fā),自服首烏片5片,3次/d,第7天后出現(xiàn)乏力納差、惡心、厭油膩。于第10天出現(xiàn)尿黃、皮膚鞏膜黃染、轉(zhuǎn)氨酶嚴(yán)重升高。考慮到是服用首烏片后引起的嚴(yán)重肝損害,應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。8.2大鼠肝內(nèi)汁液損傷的預(yù)防為中成藥,主要用于腰椎、頸椎骨質(zhì)增生,動物實(shí)驗(yàn)和以往臨床應(yīng)用某些有嚴(yán)重的不良反應(yīng),又有引起肝內(nèi)膽汁淤積型肝損害的報道,應(yīng)引起注意。8.3藥物引起肝損害有關(guān)文獻(xiàn)報道某患者因患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,服用了馬錢子15g,加麻黃、羌活、獨(dú)活、威靈仙、伸筋草、五加皮、桑寄生、當(dāng)歸共九味,自制蜜丸15粒,每丸重10g,日服1次,每服1粒。1個月后自感頭暈沒注意,又將馬錢子增至30g,其他藥量不變,制成蜜丸,服1丸后出現(xiàn)四肢抽搐、氣短、呼吸困難等癥狀,疑為馬錢子中毒,立即服解毒湯,并送往醫(yī)院,查肝功:谷丙轉(zhuǎn)氨酶271U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶110U/L。對癥處理,2d后轉(zhuǎn)氨酶有所下降,3周后復(fù)查,谷丙轉(zhuǎn)氨酶21U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶32U/L,恢復(fù)正常。馬錢子屬馬錢科木質(zhì)大藤本植物馬錢的成熟種子,性寒,味苦,有大毒,歸肝、脾經(jīng),可活血通絡(luò)、止痛、攻毒、散結(jié)、消腫,用于治療風(fēng)濕痹痛、拘攣麻木、跌打損傷、癰疽腫毒。馬錢子炮制后,生物堿轉(zhuǎn)化為氮氧化物,毒性降低,作用不變。因此,馬錢子內(nèi)服應(yīng)炮制后使用,常用量0.3~0.6g,不宜久服,應(yīng)引起注意,以免中毒。此外,磺胺類、激素類、氯霉素、葛根素、布洛芬、撲熱息痛、消炎類、卡托普利、硝苯地平、別嘌呤酸、氯丙嗪等,也會引起中毒性肝損害。中草藥引起的肝損害同樣不可忽視。例如服用澤瀉、注射四季青,會引起膽紅素代謝障礙,發(fā)生黃疸;川楝子、蒼耳子、黃藥子、雷公藤、