伊曲康唑抗真菌藥物的研究進(jìn)展

伊曲康唑抗真菌藥物的研究進(jìn)展

伊曲康唑是一種廣泛使用的三醇抗真菌藥物。它具有良好的口服率、長期使用時(shí)間長、生物利用程度和高使用程度。它的作用機(jī)制是與真菌細(xì)胞色素p450相互作用，阻礙去除甲基環(huán)，并限制必要部分麥角固醇的生物合成。這會(huì)抑制真菌的生長，充分發(fā)揮其抗真菌作用。近幾年來隨著對其藥理作用的研究,伊曲康唑臨床應(yīng)用范圍趨于廣泛,現(xiàn)就近10年伊曲康唑的臨床應(yīng)用及藥效學(xué)等方面的研究予以綜述。1化合物1,2,4-三唑-3-酮3-乙氧基甲基-1,3,4-二氧戊環(huán)-2-1-甲基丙基甲基]-2,4-三唑-3-酮3-乙酸乙酯-2,4-三唑-3-酮的合成伊曲康唑的化學(xué)名為順式-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮,結(jié)構(gòu)中含有3個(gè)手性碳原子,本品共有8種異構(gòu)體,目前臨床上使用的是結(jié)構(gòu)中二氧戊烷環(huán)上4個(gè)順式異構(gòu)體的混合物。2伊曲康唑的抗菌活性體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)伊曲康唑具有抗真菌作用,以兩性霉素B和氟康唑作為對照,采用抗真菌藥敏試驗(yàn)法測定伊曲康唑?qū)η购徒湍妇捏w外抗菌活性,發(fā)現(xiàn)伊曲康唑?qū)熐?、黃曲霉和構(gòu)剿曲霉的最低抑菌濃度均低于對照藥兩性霉素B和氟康唑,而對白念珠菌、熱帶念珠菌和近平滑念珠菌的最低抑菌濃度與兩對照藥相近,提示伊曲康唑?qū)η咕敖湍妇休^好的體外抗菌活性。王莉等采用角質(zhì)層真菌計(jì)量生物學(xué)分析方法,于服藥前、服藥后1、4、7、10、14、21、28、35d制備皮膚角質(zhì)層剝離條接種真菌進(jìn)行培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)兩種劑量(200mg,1次/d,共7d;200mg,2次/d,共7d)的伊曲康唑在人皮膚角質(zhì)層對白念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌和近平滑念珠菌均有明顯的抗真菌活性,兩種劑量對4種真菌的抗菌效果間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陳善娟等構(gòu)建ICR小鼠白色念珠菌陰道炎模型,并應(yīng)用地塞米松構(gòu)建免疫抑制鼠模型,采用伊曲康唑灌服治療,結(jié)果證明伊曲康唑治療不同免疫狀態(tài)(正常免疫、免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)治療狀態(tài)下)的小鼠白念珠菌陰道炎均有顯著療效。另有報(bào)道應(yīng)用伊曲康唑注射液20mg/kg靜脈注射治療播散性毛孢子菌病模型大鼠,發(fā)現(xiàn)大鼠存活率明顯高于兩性霉素B對照組,兩組肝、脾組織真菌菌落計(jì)數(shù)和真菌負(fù)荷量比較差異均顯著,提示伊曲康唑科有效控制播散性毛孢子病的發(fā)展,提高存活率。3伊曲康唑?qū)θ词骄S甲酸藥動(dòng)學(xué)的影響伊曲康唑在人體口服應(yīng)用,李惠云等測定了伊曲康唑在人體經(jīng)時(shí)血濃度,計(jì)算其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),一次性口服伊曲康唑200mg時(shí),伊曲康唑?qū)嶒?yàn)制劑和參比制劑的t1/2分別為(29.0±6.9)、(31.9±8.4)h;峰值時(shí)間分別為(4.8±0.4)、(4.9±0.4)h;最大濃度分別為(301.6±117.3)、(316.4±41.3)μg/L;而曲線下面積Roc0～120分別為(6088.64±1780.59)、(6077.71±1744.69)μg/(L·h),另外曲線下面積Roc0～∞分別為(6403.92±1782.97)、(6483.91±1713.40)μg/(L·h)。Yilmaz等研究了伊曲康唑?qū)θ词骄S甲酸藥動(dòng)學(xué)的影響,發(fā)現(xiàn)單用全反式維甲酸及合用伊曲康唑時(shí)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)最大濃度分別為(113.83±62.65)、(281.91±75.40)μg/(L·h);峰值時(shí)間分別為(3.67±0.50)、(2.11±0.60)h;曲線下面積Roc0～∞分別為(374.9±179.5)、(675.5±221.6)μg/(L·h);平均滯留時(shí)間分別為(4.34±0.83)、(2.89±0.34)h;t1/2ke分別為(2.40±0.89)、(1.91±1.25)h,提示伊曲康唑可升高全反式維甲酸血藥峰濃度及維持有效治療濃度,是解決全反式維甲酸耐藥的一種方法。另有報(bào)道伊曲康唑0.4～2.0mg/L劑量時(shí)對經(jīng)CYP450同工酶1A2代謝的合用藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無明顯影響,而對CYP450同工酶3A4的活性有抑制作用,直接影響經(jīng)3A4代謝的合用藥物的血藥濃度、半衰期等藥動(dòng)學(xué)參數(shù),為伊曲康唑合用藥物提供理論依據(jù)。4伊曲康唑干擾檢測關(guān)于伊曲康唑的檢測方法,文獻(xiàn)報(bào)道的多為高效液相色譜法,另外包括紫外分光光度法、液-質(zhì)連用等方法也有使用。陳麗娟采用高效液相色譜法測定人血漿中伊曲康唑的濃度,血漿樣品以正庚烷-異戊醇(92∶2)萃取,以乙腈-水(65∶35)為流動(dòng)相,進(jìn)行分析。白璐等將血漿樣品加入1,2-二氯乙烷,離心取下層液體揮干,乙腈溶解,用紫外檢測器直接檢測伊曲康唑。有人建立了人血漿中伊曲康唑的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法,采用乙腈、水、甲酸(80∶20∶0.2)為流動(dòng)相,加入甲酸以提高離子化效率,避免離子抑制,采用電噴霧電離源同時(shí)用沉淀蛋白法處理血漿樣品,實(shí)現(xiàn)了對人血漿中伊曲康唑含量的測定,并用于藥代動(dòng)力學(xué)研究,結(jié)果準(zhǔn)確滿意。陽利龍等將人血樣用甲基叔丁基醚經(jīng)液-液萃取后進(jìn)樣,采用高效液相色譜-電噴霧離子肼質(zhì)譜聯(lián)用的方法進(jìn)行測定,樣品處理時(shí)加入NaOH可提高甲基叔丁基醚提取伊曲康唑的回收率,分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)高效液相色譜-電噴霧電離/質(zhì)譜二級(jí)質(zhì)譜選擇反應(yīng)監(jiān)測方式監(jiān)測人血漿中伊曲康唑干擾少、準(zhǔn)確、精密。另有報(bào)道采用紫外分光光度計(jì)策動(dòng)伊曲康唑注射液的含量,不需要進(jìn)行分離而直接測定,檢測波長為262nm,結(jié)果與高效液相色譜法測定結(jié)果比較,含量基本一致,方法快速準(zhǔn)確,可作為伊曲康唑注射液含量測定的方法之一。5臨床應(yīng)用5.1藥物療效分析將633例真菌性陰道炎患者隨機(jī)分為3組,其中223例口服伊曲康唑,210例口服伊曲康唑加局部用藥,與對照組比較在治療后7d和1個(gè)月的總有效率有顯著性差異,而兩組口服伊曲康唑療效差異無顯著性,療效確切。以伊曲康唑聯(lián)合復(fù)方莪術(shù)油栓治療念珠菌性陰道炎,治療組在治療后第1周和第2周有效率均明顯高于對照組,患者癥狀和體征均得到明顯改善。應(yīng)用伊曲康唑口服聯(lián)合克霉唑外用治療復(fù)發(fā)性念珠菌性陰道炎98例,療效顯著,有效率高達(dá)98.97%。有報(bào)道采用伊曲康唑治療老年念珠菌性陰道炎40例取得滿意療效,總有效率顯著優(yōu)于對照組。以上所述說明伊曲康唑具有抑制和殺死真菌細(xì)胞的作用,對治療真菌感染的陰道炎療效好。5.2伊曲康唑與氟康唑的復(fù)發(fā)性工藝流程王暉應(yīng)用伊曲康唑口服加外用酮康唑聯(lián)合治療糠秕孢子菌性毛囊炎療效顯著,有效率明顯高于對照組,腸胃及皮膚無明顯不良反應(yīng)。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)研究選擇了85例復(fù)發(fā)性馬拉色菌毛囊炎患者(平均年齡29.2歲),進(jìn)行為期兩周的伊曲康唑口服治療,劑量為200mg/d,與氟康唑?qū)φ战M比較治療后的成本/效果比,兩組分別為4.24和3.87,伊曲康唑的成本/效果比較佳。也有報(bào)道伊曲康唑口服加外用酮康唑治療復(fù)發(fā)性馬拉色菌毛囊炎,治療組復(fù)發(fā)率為18.4%,與對照組比較明顯降低。提示伊曲康唑可作為治療毛囊炎的藥物之一。5.3患者主要臨床表現(xiàn)湯學(xué)榮應(yīng)用伊曲康唑聯(lián)合氟康唑治療真菌性角膜潰瘍,治療2周,11例患者隨訪3個(gè)月,10例潰瘍愈合,臨床癥狀明顯緩解。梁榮莉觀察了本品治療真菌性角膜潰瘍的臨床療效,口服連用5d,26例患者角膜病灶均有不同程度愈合,病程縮短,角膜均遺留程度不等的白斑或云翳。也有報(bào)道本品治療真菌性角膜潰瘍17例,結(jié)果16例角膜潰瘍愈合,前房積膿消失,角膜染色消失,療效確切可靠。5.4伊曲康唑治療花斑充l-4周臨床療效伊曲康唑口服治療花斑癬療效肯定,劑量為200mg/d,1次/d,連用1周,于治療前及治療后4周進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查,結(jié)果30例患者臨床總有效率達(dá)到98%,治療過程未見嚴(yán)重不良反應(yīng),表明伊曲康唑治療花斑癬安全有效,可作為治療該病前景看好的一種藥。5.5個(gè)化療療效比較李俊民等采用伊曲康唑沖擊療法治療兒童頭癬46例取得滿意療效,7d為1個(gè)療程,口服5～7mg/(kg·d),2個(gè)和3個(gè)療程后,總有效率分別為84.78%和97.83%,隨訪3個(gè)月無復(fù)發(fā)。另有報(bào)道伊曲康唑治療兒童頭癬病48例,采用氟康唑進(jìn)行比較療效,結(jié)果兩組均取得良好療效,組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示伊曲康唑治療兒童頭癬可取得與氟康唑相同的療效,是理想的藥物。5.6甲真菌病陳宗志應(yīng)用伊曲康唑合并復(fù)方苯甲酸涂劑治療甲真菌病72例,3個(gè)月后治愈率為90%,療效較好。5.7其他另外伊曲康唑還可以治療皮膚著色真菌病及侵襲性肺部真菌感染、惡性血液病系統(tǒng)性真菌感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染等。6伊曲康唑的藥動(dòng)學(xué)研究綜上所述,伊曲康