重癥患者肺部真菌感染的臨床決策思考

1重癥患者肺部真菌感染的

臨床決策思考重癥患者真菌感染的流行病學(xué)特點2真菌感染在重癥感染中常見，主要為念珠菌及曲霉菌1.VincentJL,etal.InternationalStudyofthePrevalenceandOutcomesofInfectioninIntensiveCareUnitsJAMA2009;302(21):2323–2329感染比例(%)EPICII研究：1日（2007年5月8日）前瞻性瞬時患病率調(diào)查，共計納入全球75國1265家ICU的14414名重癥患者。調(diào)查中共計51%患者出現(xiàn)感染，其中真菌感染率高達19.4%，以念珠菌及曲霉菌為主EPICII研究中陽性檢出菌比例真菌菌種比例念珠菌87.5%曲霉菌7.3%其它5.2%EPICII研究中陽性檢出真菌比例3重癥患者念珠菌定植不是侵襲性念珠菌病YearinreviewinIntensiveCareMedicine2014.IntensiveCareMed(2015)41:575–5882014年重癥醫(yī)學(xué)年度回顧報告念珠菌定植的ICU患者僅5-30%發(fā)展為侵襲性念珠菌病使用機械通氣的重癥患者常報告氣道念珠菌定植，但其臨床意義很難評估念珠菌對肺泡細胞壁的親和力低以及組織病理學(xué)確診肺炎的報告非常罕見4IDSA念珠菌病治療指南（2009）無治療推薦念珠菌下呼吸道感染罕見，需要組織學(xué)證據(jù)確認診斷PappasPG,etal.ClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofCandidiasis:2009UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,ClinInfectDis.2009;48(5):503-5355意大利多中心研究：6例患者為胸腔念珠菌感染43例患者呼吸道相關(guān)檢測為曲霉感染：7例來自肺部活檢或尸檢14例支氣管分泌物和/或支氣管肺泡灌洗液分離出曲霉且直接鏡檢存在菌絲19例支氣管分泌物和/或支氣管肺泡灌洗液反復(fù)陽性17例支氣管分泌物和/或支氣管肺泡灌洗液分離出曲霉且GM陽性：其中：3例來自支氣管肺泡灌洗液14例來自血清*原文未對木霉、毛霉、鐮刀菌感染部位進行描述重癥患者呼吸道真菌感染以曲霉感染居多曲霉：TortoranoAMetal.Invasivefungalinfectionsintheintensivecareunit:amulticentre,prospective,observationalstudyinItaly(2006–2008),Mycoses.2011,55:73–79.6重癥患者曲霉感染多數(shù)在呼吸系統(tǒng)念珠菌：以血流感染為主血流感染：86.8%其他無菌部位或異體*13.2%*包括：腹腔感染29例胸腔感染6例腦脊液1例異體：血液置管7例異體：血管內(nèi)假體2例曲霉：以呼吸系統(tǒng)感染為主呼吸系統(tǒng)檢出曲霉：75.4%血清GM反復(fù)曲霉陽性24.6%曲霉感染57例，其中呼吸系統(tǒng)曲霉感染43例，占75.4%血清GM反復(fù)陽性14例，占24.6%TortoranoAMetal.Invasivefungalinfectionsintheintensivecareunit:amulticentre,prospective,observationalstudyinItaly(2006–2008),Mycoses.2011,55:73–79.72PathogenesisofAspergillusfumigatusinInvasiveAspergillosis.ClinMicrobiolRev.2009;22(3):447-465InvasivefungalinfectionsintheICU.JournalofIntensiveCareMedicine.2010;25(2):78-92曲霉菌的定植與感染主要累及肺部的病理生理學(xué)曲霉菌孢子吸入肺或鼻竇，由于孢子體積較小，因此可以進入肺末端菌種分布：最普遍感染的曲霉菌為煙曲霉，其次是黃曲霉與黑曲霉感染部位肺部播散到其他器官胸膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、心臟、肝、腎、脾及骨骼曲霉菌的定植與感染可導(dǎo)致肺部對曲霉菌的過敏或者超敏反應(yīng)；免疫抑制患者也可產(chǎn)生深部曲霉菌感染。ICU患者曲霉陽性是預(yù)后不佳及高死亡率的指標，有研究報告曲霉菌定植的死亡率高達50%，曲霉菌侵襲性感染的死亡率高于80%98重癥患者的侵襲性曲霉病(IA)的發(fā)病率與死亡率ICU非惡性疾病患者的IA發(fā)病率研究數(shù)據(jù)11ICU非經(jīng)典危險因素的IA患者死亡率12患者比例Invasiveaspergillosisincriticallyillpatientswithoutmalignancy.AmJRespirCritCareMed2004,170(6):621–625.AspergillosisinIntensiveCareUnit(ICU)patientsepidemiologyandeconomicoutcomesBMCInfectiousDiseases2013,13:29重癥患者中IA的發(fā)病率非常難以統(tǒng)計，主要因為IA的診斷受制于很多ICU重要影響因素，如ICU患者無典型的IA影像學(xué)特征、不易區(qū)分曲霉定植或感染、很多關(guān)于IA診斷的研究不適用于非中性粒細胞缺乏的患者等129重癥患者是侵襲性肺部曲霉感染的高危人群10重癥患者IPA的非經(jīng)典危險因素Approachtoinvasivepulmonaryaspergillosisincriticallyillpatients.CurrOpinInfectDis.2014Apr;27(2):174-83IPA危險因素“經(jīng)典”主要危險因素(ERTC/MSG)

近期出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥>10天（<500neutrophils/μl）

異基因造血干細胞移植受體

長期使用糖皮質(zhì)激素（>0.3mg/kg/d強的松>3周）

初期3個月接受T細胞免疫抑制劑治療（如，環(huán)孢菌素，TNF-α阻滯劑，特異性單克隆抗體，核苷類似物）

遺傳性嚴重免疫缺陷“非經(jīng)典”危險因素

慢性阻塞性肺?。–OPD）

獲得性免疫缺陷癥（AIDS）

實體器官移植受體（SOT）失代償性肝臟疾病

嚴重酒精中毒性肝炎

嚴重膿毒癥的危重患者

甲型H1N1危重患者

接受ECMO輔助的重癥患者“環(huán)境”危險因素（醫(yī)源性）

室內(nèi)空氣受真菌污染：醫(yī)院中建筑和拆遷工作IPA的危險因素及其嚴重程度分類ECMO:體外膜肺氧合；IPA:侵襲性肺曲霉感染11重癥患者IPA危險因素分層Approachtoinvasivepulmonaryaspergillosisincriticallyillpatients.CurrOpinInfectDis.2014Apr;27(2):174-83IPA危險因素嚴重程度分類（ICU患者）高危因素中危因素低危因素中性粒細胞減少（中性粒細胞計數(shù)<500/μl）入住ICU之前接受很長時間的糖皮質(zhì)激素治療燒傷惡性血液病自體骨髓移植受體實體器官移植（除外肺移植）異基因骨髓移植肝硬化和持續(xù)ICU停留（>7天）激素治療<8天實體器官惡性腫瘤ICU停留>21天HIV感染心臟外科手術(shù)肺移植營養(yǎng)失調(diào)全身免疫抑制劑治療12重癥患者合并IA的主要合并癥AspergillosisinIntensiveCareUnit(ICU)patientsepidemiologyandeconomicoutcomesBMCInfectiousDiseases2013,13:29查爾森合并癥指數(shù)：平均2.5，SD2.0，范圍0.0-10.013AspICU研究設(shè)計AspICU研究是國際多中心（8個國家30個中心）、針對有曲霉定植或有IA確診或臨床診斷證據(jù)的ICU患者的觀察性研究入組標準：在2000年1月-2011年1月研究期間符合培養(yǎng)和/或直接檢查和/或任何部位來源的組織標本曲霉培養(yǎng)陽性的ICU成年患者（>18歲），尸檢診斷IA的病例亦包括在內(nèi)排除標準：入住ICU前臨床診斷IA的患者EpidemiologyofIAincriticallyillpatientsclinicalpresentationunderlyingconditionsandoutcomes.CritCare.2015Jan12;19:714AspICU研究發(fā)現(xiàn)：92%的IA在肺部至少一次曲霉培養(yǎng)陽性的患者(n=563)分布部位總數(shù)（n=597)肺部(n=548)腹部(n=11)大腦(n=10)鼻竇(n=11)皮膚(n=9)血管內(nèi)(n=8)確診：16%推斷：37%定植：47%確診：81%推斷：0%定植：19%確診：100%推斷：0%定植：0%確診：9%推斷：33%定植：44%確診：23%推斷：33%定植：44%確診：100%推斷：0%定植：0%EpidemiologyofIAincriticallyillpatientsclinicalpresentationunderlyingconditionsandoutcomes.CritCare.2015Jan12;19:715AspICU研究發(fā)現(xiàn)：COPD、糖尿病以及吸煙人群是ICU曲霉檢出高發(fā)人群共計563例符合入組標準的患者最常見的合并基礎(chǔ)疾病為COPD和糖尿病，吸煙是另一曲霉檢出高發(fā)人群EpidemiologyofIAincriticallyillpatientsclinicalpresentationunderlyingconditionsandoutcomes.CritCare.2015Jan12;19:716重癥患者侵襲性肺部曲霉感染的早期診斷17重癥患者IPA預(yù)測及早期診斷困難重重What'snewininvasivepulmonaryaspergillosisinthecriticallyillIntensiveCareMed.2014May;40(5):723-62IntensiveCareMed.2014May;40(5):723-6對非典型宿主因素重癥患者合并侵襲性肺曲霉病(IPA)的認識增多，但研究不足無明顯免疫抑制的重癥患者IPA高危人群的識別有助于IPA的早期診斷對高危人群要提高疑似IPA的診斷級別，降低需要采取全面診斷方法的閾值1918曲霉感染的主要診斷手段MeerssemanW,etal.InvasiveAspergillosisintheIntensiveCareUnit,ClinInfectDis.2007;45(2):205-16曲霉的感染主要發(fā)生在肺部，針對其引起的IPA，主要診斷手段包括：CT檢查培養(yǎng)G試驗GM試驗細胞學(xué)/病理檢查PCR檢測19重癥患者曲霉感染的胸部CT常為非特異性改變VandewoudeKH,etal.ClinicalrelevanceofAspergillusisolationfromrespiratorytractsamplesincriticallyillpatients,CritCare2006;10:R311997年1月至2003年12月，對于下呼吸道標本曲霉陽性的重癥患者，運用調(diào)整的診斷流程，來區(qū)分臨床診斷/疑診IPA和曲霉定植。結(jié)果172例患者曲霉培養(yǎng)陽性，其中83例診為侵襲性曲霉病，其中只有5%的患者有典型的影像學(xué)改變（暈輪征和空氣新月征）20對懷疑IPA感染的重癥患者的臨床診斷路徑*一項臨床特征：抗生素3天無效的難治性高熱應(yīng)用抗生素且無其他明顯原因，退熱至少48小時候但發(fā)熱復(fù)發(fā)胸膜炎性胸痛，胸膜摩擦音，呼吸急促，呼吸困難，恰當?shù)目股刂委熀屯庵С值粑ソ咭廊粣夯?*至少一項胸部CT的影像學(xué)表現(xiàn)：致密影邊界清楚的病變伴或不伴暈輪、新月征、空腔#至少一項：近期發(fā)生持續(xù)10天的嚴重粒細胞缺乏（<500/mm3)造血干細胞移植受者長期使用皮質(zhì)激素（至少0.3mg/kg/天，持續(xù)3周）前3個月T細胞抑制劑治療史遺傳性嚴重免疫缺乏What'snewininvasivepulmonaryaspergillosisinthecriticallyill.IntensiveCareMed.2014May;40(5):723-6肺CT提示IFD**懷疑IPA的臨床癥狀和特征*肺組織活檢?否是侵襲性真菌感染的組織病理學(xué)證據(jù)確診IPA臨床診斷IPA擬診IPA推定

IPA否宿主因素#真菌陽性(直接或間接測試)氣管內(nèi)抽吸物培養(yǎng)曲霉陽性胸部CT或X-射線異常否否宿主因素#

或直接鏡檢&培養(yǎng)支氣管肺泡灌洗液陽性曲霉定植是是是是是是是21AClinicalAlgorithmtoDiagnoseInvasivePulmonaryAspergillosisinCriticallyIllPatients.AmJRespirCritCareMedVol186,Iss.1,pp56–64,Jul1,2012確診IPA：同EORTC/MSG標準推斷IPA（所有四項必須符合）下呼吸道抽吸物曲霉培養(yǎng)陽性(首要步驟)移動胸部X光片或CT肺部掃描發(fā)現(xiàn)異常醫(yī)學(xué)影像相適的癥狀和體征(下列之一）恰當?shù)目股刂委熤辽?天后的難治性發(fā)熱應(yīng)用抗生素且無其他明顯原因，退熱至少48小時候但發(fā)熱復(fù)發(fā)胸膜炎性胸痛胸膜摩擦音呼吸急促呼吸困難恰當?shù)目股刂委熀屯庵С值粑ソ咭廊粣夯?a或4b4a.宿主危險因素(下列之一）入住ICU時或前，中性粒細胞減少(絕對中性粒細胞計數(shù)<500/mm3)基礎(chǔ)為血液病或使用細胞毒性藥物治療的惡性腫瘤患者糖皮質(zhì)激素(相當于強的松治療20毫克/天)先天性或獲得性免疫缺陷4b.半定量性BAL液曲霉培養(yǎng)陽性（+或++），無細菌生長及細胞學(xué)涂片顯示分支菌絲陽性呼吸道曲霉菌定植：≥一項不符合IPA臨床診斷標準時為曲霉菌定植AspICU研究：區(qū)分重癥患者氣道抽吸物曲霉培養(yǎng)陽性為定植或感染的臨床新算法22呼吸道抽吸物檢查微生物學(xué)檢查直接檢查(細胞學(xué)、直接鏡檢或培養(yǎng)):纖維支氣管鏡直接鏡，檢痰液、支氣管肺泡灌洗液、支氣管刷標本曲霉培養(yǎng)陽性間接檢查(檢測抗原或細胞壁組分)：支氣管肺泡灌洗液標本檢測出半乳甘露聚糖抗原(GM)AClinicalAlgorithmtoDiagnoseInvasivePulmonaryAspergillosisinCriticallyIllPatients.AmJRespirCritCareMedVol186,Iss.1,pp56–64,Jul1,201223刷痰液支氣管鏡檢查細針抽取物支氣管肺泡灌洗液肺活檢活組織檢查24纖維支氣管鏡檢查可獲得更多肺部真菌感染的證據(jù)纖維支氣管鏡檢查可提高肺部真菌感染病原學(xué)診斷的靈敏度和特異性24對感染性肺浸潤的診斷陽性率高達53-81%24對臨床高度懷疑肺真菌感染，痰真菌檢查無法明確診斷時，可行纖維支氣管鏡檢查24纖維支氣管鏡檢查在肺部真菌感染診斷中的應(yīng)用。中國抗感染化療雜志2005年8月30日第5卷第4期210-214纖維支氣管鏡在重癥醫(yī)學(xué)科臨床診斷中的應(yīng)用。中華醫(yī)學(xué)雜志2015年8月4日第95卷第29期2372-42015年中華醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的“纖維支氣管鏡在重癥醫(yī)學(xué)科臨床診斷中的應(yīng)用”25纖維支氣管鏡在診斷性應(yīng)用有效率為64%，在治療性應(yīng)用有效率為81%，總體診療有效率為72%其中肺炎有效率為51%（有效定位為肺泡灌洗液培養(yǎng)為陽性并調(diào)整相應(yīng)抗感染治療），68%可分離出病原微生物25重癥患者侵襲性曲霉病支氣管鏡下特征伊朗一項多中心、針對ICU侵襲性曲霉病患者支氣管鏡特征研究，研究日期為2009年8月至2010年9月，對納入分析的43例高危IA患者每周兩次采集BAL樣品，采用顯微鏡鏡檢、培養(yǎng)及非培養(yǎng)等基于診斷方法的檢查方法，IA診斷標準為EORTC/MSG。研究發(fā)現(xiàn)ICU侵襲性曲霉病患者支氣管鏡下特征如下ClinicalriskfactorsandbronchoscopicfeaturesofinvasiveaspergillosisinintensivecareunitpatientsJPrevMedHyg.2013Jun;54(2):80-2.2626例侵襲性肺曲霉病的纖支鏡下形態(tài)學(xué)表現(xiàn)四川大學(xué)華西醫(yī)院纖支鏡室2006年11月～2008年9月病理確診26例的IPA的纖支鏡檢查（未說明標本科室來源）26例侵襲性肺曲霉病的纖支鏡下形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的分析。臨床肺科雜志2011年2月第16卷第2期2816例纖支鏡下聲門、氣管、隆突、左、右側(cè)各級支氣管均未見異常,黏膜光滑、色澤正常、管腔通暢,未見出血、狹窄及新生物(見圖1)。病理學(xué):黏膜慢性炎,有的伴急性滲出、糜爛及淺表潰瘍形成,查見曲霉菌。5例纖支鏡下見大小約0.3～2cm的質(zhì)硬的金黃色、褐色結(jié)石樣或黃白色結(jié)晶樣異物嵌頓或堵塞管口或突向管腔,有的表面覆有壞死物,周圍支氣管黏膜充血腫脹或糜爛,有的將異物取出后有大量膿血痰流出。(見圖2、圖3、圖4)病理學(xué):可見曲菌團及炎性滲出和壞死,有的伴少量散在分布的核異質(zhì)細胞及鈣化,未查見腫瘤細胞。2726例侵襲性肺曲霉病的纖支鏡下形態(tài)學(xué)分析26例侵襲性肺曲霉病的纖支鏡下形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的分析。臨床肺科雜志2011年2月第16卷第2期281侵襲性肺曲霉病(IPA)在纖支鏡下多無特征性,受累的支氣管腔呈充血、糜爛、淺潰瘍,或慢性炎癥而狹窄或閉塞等由于肺曲霉菌產(chǎn)生的酶類具有侵蝕血管的特性,造成血管的壞死及出血甚至導(dǎo)致大咯血和曲霉菌性敗血癥，故纖支鏡下多可見膿血痰,有的管腔有出血纖支鏡下類似新生物樣物,因未查見腫瘤細胞,可多次活檢。纖支鏡下為金黃色或黃白色、褐色的結(jié)晶樣或結(jié)石樣質(zhì)硬的異物,組織病理學(xué)示混有壞死組織及鈣化的曲菌團,表現(xiàn)為癌性新生物生長,形態(tài)學(xué)無特殊28肺泡灌洗的常見部位左葉舌端及右肺中葉29BAL操作方法支氣管鏡楔入后，取室溫滅菌生理鹽水20ml，用注射器注入支氣管鏡吸引口，然后50-80mmHg的負壓將液體由肺內(nèi)吸出，收集至50ml的標本收集器內(nèi)在每一部位將這種灌洗方法重復(fù)5次，每個部位的灌洗總量是100毫升如果病人氣道內(nèi)存在膿性分泌物，或氣管鏡未保持楔入，或回收液體量小于注入量40%，不認為灌洗的效果可靠2x20AmJRespirCritCareMedVol177.pp27–34,2008

30ICU重癥患者真菌感染的診斷策略

---結(jié)合真菌感染部位，采用針對性快速檢測方法危險因素呼吸道抽吸物培養(yǎng)及支氣管鏡GM試驗血或分泌物培養(yǎng)指向曲霉感染+在有危險因素的重癥患者中，如出現(xiàn)呼吸道癥狀，且影像學(xué)提示結(jié)節(jié)或肺部浸潤，要考慮IPAGM試驗，特別是BAL的GM測定具有較高的敏感性和特異性，同時其標本在ICU相對易獲得，建議積極實施指向念珠菌感染影像學(xué)檢查痰液、支氣管肺泡灌洗液、支氣管刷標本曲霉培養(yǎng)陽性快速診斷IPA支氣管鏡下發(fā)現(xiàn)侵襲性曲霉病特征重癥患者纖維支氣管鏡檢查以及結(jié)合真菌感染臨床特征和實驗室、影像學(xué)檢查的臨床路徑亟需更多證據(jù)支持31重癥患者起始抗真菌治療時機與藥物選擇32抗真菌治療時機-要求進行及時的經(jīng)驗性抗真菌治療重癥患者真菌感染往往缺乏特異性臨床表現(xiàn)在未獲得病原學(xué)結(jié)果之前，可考慮進行經(jīng)驗性治療。藥物的選擇應(yīng)綜合考慮可能的感染部位、病原真菌、患者預(yù)防用藥的種類及藥物的廣譜、有效、安全性和效價比等因素中國重癥患者IFI診斷與治療指南(2007)33應(yīng)選擇肺部組織濃度高、對肺部真菌感染多發(fā)的曲霉療效強、抗菌譜廣、同時可覆蓋曲霉、念珠等常見致病真菌、安全性可靠的指南推薦抗真菌一線首選藥物重癥患者考慮治療侵襲性肺部真菌感染時34組織胞漿菌屬足放線病菌屬新型隱球菌皮炎芽生菌粗球孢子菌鐮刀菌屬伏立康唑

1,4棘白菌素2,3,4煙曲霉土曲霉黃曲霉白色念珠菌黑曲霉光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌曲霉菌屬念珠菌屬伏立康唑同棘白菌素類藥物相比，抗菌譜更廣1.威凡?(注射液)產(chǎn)品說明書.2.科賽斯產(chǎn)品說明書.3.米開民產(chǎn)品說明書.4.汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué)(第1版).北京人民衛(wèi)生出版社2004.35伏立康唑達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間最短，起效快伏立康唑24小時即能夠達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度1伊曲康唑在第2-4天達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度2卡泊芬凈在體內(nèi)劑量的累加多數(shù)在最初的3天左右完成，14天后逐步達到穩(wěn)態(tài)的血藥濃度3伏立康唑卡泊芬凈24小時達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度>5-7天達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度卡泊芬凈在首劑負荷劑量的情況下需要更長的時間以達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。伊曲康唑2-4天達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度1.威凡?產(chǎn)品說明書2.斯皮仁諾產(chǎn)品說明書3.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Mar.2002,p.739–74536ElizabethS.DoddsAshleyetal.ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28–39NOTE.ABCD,amphotericinBcolloidaldispersion;ABLC,amphotericinBlipidcomplex;AmB,amphotericinB;AUC,areaundertheconcentrationcurve;Cmax,peakdrugconcentration;ES,emptystomach;Flu,fluconazole;Hep,hepatic;Itr,itraconazole;LAB,liposomalamphotericinB;NA,notapplicable;ND,nodata;NE,noeffect;Pos,posaconazole;Ren,renal;Unk,unknown;Vor,voriconazole。aDataarefororalsolution.bFordosesof100mg/day.cHuman.dAnimal.ePercentageofactivedrugormetabolites.伏立康唑口服生物利用度高達96%，

血漿蛋白結(jié)合率低，血漿中游離藥物多，更強效37腦腦脊液肺40.22-1倍腦1腦脊液2肺311倍2-3倍伏立康唑伊曲康唑無數(shù)據(jù)（×血漿濃度）（×血漿濃度）腦4腦脊液肺41倍卡泊芬凈（×血漿濃度）0.06倍伏立康唑組織穿透性強大，在肺部的濃度可達血漿濃度的11倍無數(shù)據(jù)無數(shù)據(jù)2-3