仿制藥研發(fā)流程

【研發(fā)流程】仿制藥研發(fā)流程解析制藥研發(fā)流程——即在藥品研發(fā)中項目管理制訂的根據(jù)原則和項目管理任務(wù)完畢后的核心節(jié)點評定與質(zhì)量放行原則一、綜述根據(jù)藥品注冊管理方法附件二的規(guī)定，仿制藥即是已有國家藥品原則的原料藥或者制劑，該類藥品國內(nèi)已同意生產(chǎn)或上市銷售，通過國內(nèi)外廣泛使用，其安全性、有效性已經(jīng)得到較充足證明。

如今的新法規(guī)對仿制藥提出了新的規(guī)定，重要是下列幾點：

1、規(guī)范對被仿制藥品的選擇原則，即參比制劑的選擇問題。

2、增加同意前生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查。

3、按照CTD格式規(guī)定提供申報資料，使申報規(guī)范，統(tǒng)一。

4、強調(diào)了對比研究，是判斷兩者質(zhì)量與否一致的重要辦法之一。

5、強化了工藝驗證，目的是確保大生產(chǎn)時能始終如一地按照申報工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。

6、提出了晶型的規(guī)定，晶型的不同，溶解度和穩(wěn)定性不同。分析上述新規(guī)定和參考指導(dǎo)原則，從而得出結(jié)論:

仿制藥研發(fā)的目的是做到規(guī)?；a(chǎn)，強調(diào)本地化，以實現(xiàn)“替代性”。規(guī)定是做到“同”。辦法為對比研究。

1.安全性“同”：

對于安全性，口服固體制劑控制的重要為有關(guān)物質(zhì)，而液體制劑除控制有關(guān)物質(zhì)外，還需對防腐劑、氧化劑等對人體有影響的物質(zhì)進行控制。因此，必須要將防腐劑含量測定定入質(zhì)量原則。

研究的內(nèi)容：靜態(tài)上應(yīng)涉及雜質(zhì)譜的對比，單個雜質(zhì)的對比，雜質(zhì)總量的對比。動態(tài)上的對比為影響因素實驗、加速實驗的對比，即穩(wěn)定性對比研究。2.有效性“同”：

對于口服固體制劑，口服混懸劑(涉及干混懸劑)，溶出曲線是重要的控制指標(biāo)[1];對于口服溶液劑，防腐劑、矯味劑、氧化劑、增溶劑及穩(wěn)定劑的選用非常重要，控制點為口感、滲入壓、PH及有無絮凝現(xiàn)象;對于局部用制劑(如鼻噴霧劑)，粒度分布、滲入壓及黏度是重要控制指標(biāo)。

研究的內(nèi)容：分別進行溶出曲線對比;粒度分布對比;滲入壓及黏度對比。3.晶型：

晶型的不同，藥品的溶解度及穩(wěn)定性有可能不相似，從而造成生物運用度不盡相似。而某個藥品的晶型，文獻資料極少;制劑中原料的晶型測定有一定的難度;在做成制劑的過程中，又不能確保晶型不產(chǎn)生變化。

但是，鑒于仿制藥研究的特點，溶解度方面可通過溶出曲線對比來闡明;穩(wěn)定性方面可通過影響因素實驗和加速實驗的對比來闡明。二、仿制藥研發(fā)項目匯總(從立項到申報，時間為10—12個月)三、仿制藥的研發(fā)具體環(huán)節(jié)（即項目管理的任務(wù)規(guī)定與核心節(jié)點評定與質(zhì)量放行的參考原則）(一)

產(chǎn)品信息調(diào)研(約一周完畢)

與否有正當(dāng)原料提供;臨床資料、不良反映資料及產(chǎn)品闡明書等有關(guān)資料;國內(nèi)及進口制劑劑型及規(guī)格;產(chǎn)品質(zhì)量原則(原研原則、國內(nèi)首仿原則、藥典原則);原研處方構(gòu)成及工藝研究資料;藥品的穩(wěn)定性資料;專利狀況;生產(chǎn)注冊狀況(產(chǎn)品原研廠家、國內(nèi)生產(chǎn)申報廠家數(shù)狀況);參比制劑來源等。(二)

前期準(zhǔn)備(約一種月完畢)：

1、參比制劑的采購

1)首選已進口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品;

2)如果無法獲得原研產(chǎn)品，能夠采用質(zhì)量優(yōu)良的在發(fā)達國家上市的藥品，如在ICH組員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產(chǎn)品。如果上述國家產(chǎn)品已經(jīng)進口中國，可采用進口品。

3)如果無法獲得符合上述規(guī)定的對照品，則應(yīng)在充足考慮立題合理性的前提下，采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進行進一步的對比研究，所申報產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達成其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。

4)如果確實無法獲得符合規(guī)定的已上市對照品，在充足考慮立題合理性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)規(guī)定進行對應(yīng)的研究。

2、原料采購

可選用幾個廠家的小樣進行對比后，采購質(zhì)量較好的(需提供原料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢查報告、原則、購銷合同及長久供貨合同等證明性文獻)。

3、色譜柱及對照品采購

在對原料質(zhì)量原則、查詢到的制劑質(zhì)量原則分析的基礎(chǔ)上，擬定原則草案。向原料供應(yīng)廠家充足理解產(chǎn)品的色譜條件后，再對色譜柱及對照品進行采購。涉及：色譜柱的型號，規(guī)格，生產(chǎn)廠家;對照品的種類(含異構(gòu)體);對照品的規(guī)格;對照品的用途(UV或含測用);對照品采購量(注明價格)。

4、輔料采購：

根據(jù)國內(nèi)輔料應(yīng)用狀況，對原研藥的處方構(gòu)成進行合理分析后擬定輔料的采購(廠里已有輔料不采購、需提供輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢查報告、原則、購銷合同等證明性文獻)。

輔料選用原則：首選藥用級;無藥用級，口服制劑及局部用制劑可選用食用級。若也無食用級，考慮更換輔料。

5、包材的采購：

在參比制劑購置后來，參考參比制劑的包裝材料，結(jié)合公司狀況，擬定包材種類(廠里已有包材不采購、需提供包材廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢查報告、原則、購銷合同等證明性文獻)：包材的種類(口服或注射級);包材的規(guī)格(包裝規(guī)格);包材藥用原則(藥典原則或是注冊原則);采購量。此項工作可放緩。(三)

處方工藝研究

1、原輔料及參比制劑的檢查

(約一周完畢)：

擬定原輔料的正當(dāng)來源;參考藥典原則或其它有關(guān)原則對原、輔料進行檢查;出具檢查報告書。

對參比制劑進行全方面的檢測，檢測項目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量原則。如固體口服制劑應(yīng)對參比制劑進行溶出曲線的測定，對PH值敏感的藥品制劑測定5%混懸液PH值;液體制劑應(yīng)加測黏度、滲入壓及PH值等。檢查成果匯總。

通過這一項目，能夠基本理解制劑要達成的基本性能。

2、處方工藝探索

2.1

輔料相容性實驗

(1)口服固體制劑：

通過前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)定，對輔料及保存條件沒有太多規(guī)定時：

若能查到原研藥的處方構(gòu)成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的狀況下，可不做此實驗;若在原研藥處方的基礎(chǔ)上，增加輔料種類，只需做增加的輔料相容性實驗;若查不到處方構(gòu)成，需做輔料相容性實驗。

具體做法:

選若干種輔料，將輔料與主藥按一定比例混合，取一定量，參考藥品穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實驗辦法，在高溫60度、強光、高濕(RH75%、RH92.5%)實驗。分別于0天、5天、10天取樣。重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等，必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以鑒別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。

對原料性質(zhì)完全不理解，或通過信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)定，對輔料及保存條件有特殊規(guī)定時：

即使查到原研藥的處方構(gòu)成，仍建議做一輔料相容性實驗，由于原輔料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質(zhì)種類也可能有差別。在這種狀況下做法能夠相對簡樸某些。

例：通過查找原研藥的處方，所用輔料為：XXXXXXXXX，在此基礎(chǔ)上，將原料和全部輔料按一定常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平行對照，在高溫60度、強光、高濕(RH75%、RH92.5%)實驗。分別于0天、5天、10天取樣。重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等。

(2)液體制劑：液體制劑可不進行此項實驗。

2.2

處方篩選

(普通采用單因素實驗的辦法，必要時候可采用正交法)

通過上述的輔料相容性實驗，對主藥的穩(wěn)定性有了基本的認識。

(1)固體口服制劑：

先按照輔料的常規(guī)用量和常規(guī)工藝，以制劑基本性能(如口服固體制劑顆粒的可壓性、流動性及藥片的硬度、脆碎度、水分等)為指標(biāo)進行初步篩選。

選出兩到三個基本性能合格的處方樣品，進行溶出度曲線測定，與原研制劑進行比較，找出差距，調(diào)節(jié)輔料的用量，使溶出曲線達成一致。

確認兩個或三個最佳處方工藝，分別作出小樣，和原研產(chǎn)品對比進行影響因素研究，研究項目根據(jù)輔料相容性實驗的成果來擬定，基本上選用主藥敏感的因素即可!不規(guī)定全部因素都做。

初步擬定處方工藝。

(2)液體制劑：

根據(jù)參比制劑的基本性能如黏度、口感、滲入壓、PH值等來進行輔料的用量選擇。

對于防腐劑的用量，若能夠在原研的闡明書或質(zhì)量原則中查詢到用量，可直接參考原研藥的用量。若沒有文獻資料，需做一抑菌性實驗，選用最低有效量。

具體做法：首先參考該防腐劑的常規(guī)用量，然后設(shè)定三至四個濃度，能夠用等比的濃度。例如X的常規(guī)用量為0.2%—1.0%，可選用0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四個濃度來進行實驗。實驗操作和鑒定原則參考中國藥典附錄。

選出一至兩個基本性能合格的處方樣品，與原研進行影響因素實驗，實驗項目可適宜簡化，如只進行高溫60度這一條件即可，初步鑒定穩(wěn)定性。

初步擬定處方工藝。3、初步驗證工藝

3.1

三批小試

用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)三批，樣品規(guī)模片劑可為1000片/批，液體制劑可為500g/批。并填寫生產(chǎn)批統(tǒng)計。

3.2

樣品檢查

檢查原則為參考原研、國內(nèi)首仿或國內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典等擬訂的本品質(zhì)量原則草案，草案應(yīng)不低于被仿原則。產(chǎn)品合格，擬定處方工藝;產(chǎn)品不合格，則重新進行處方工藝篩選。檢測成果符合質(zhì)量原則，并與參比制劑一致，出具檢查報告單。

3.3

擬定處方工藝

在證明擬定處方工藝的可行性后，擬定處方工藝。

4、中試生產(chǎn)及工藝驗證

根據(jù)公司條件及有關(guān)指導(dǎo)原則，擬定中試生產(chǎn)和工藝驗證同時進行。因此，規(guī)定上一階段的工作必須扎實，檢測成果必須精確無誤。

4.1

中試批量：

根據(jù)法規(guī)規(guī)定和公司現(xiàn)狀，擬定每批批量為：口服固體制劑投料量為10公斤左右，根據(jù)此重量來折算萬片數(shù);液體制劑也為10公斤左右。

法規(guī)規(guī)定：中試產(chǎn)品必須在GMP車間進行生產(chǎn);所用設(shè)備應(yīng)和將來大生產(chǎn)所用設(shè)備相似或原理及設(shè)備參數(shù)相似;批量為不少于后來大生產(chǎn)的1/10。

4.2

中試生產(chǎn)：

用擬定的工藝在車間生產(chǎn)三批中試產(chǎn)品;填寫生產(chǎn)批統(tǒng)計。

4.3

工藝驗證：

收集、評定整個工藝設(shè)計階段及生產(chǎn)全過程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量規(guī)定的產(chǎn)品的有科學(xué)根據(jù)的證據(jù)。

資料內(nèi)容涉及：工藝驗證的立項、方案、審批、報告、評價和建議、工藝驗證證書。

(四)

質(zhì)量研究

在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點。參考指導(dǎo)原則，現(xiàn)將質(zhì)量研究分成四個部分：質(zhì)量研究項目的選擇及辦法初步擬定;質(zhì)量原則的辦法學(xué)驗證;質(zhì)量對比研究;質(zhì)量原則的制訂。

1、質(zhì)量研究項目的選擇及辦法初步擬定

可稱為“質(zhì)量原則草案的初步建立”，此項工作應(yīng)在輔料相容性實驗之前完畢。

1.1

遵照“就高不就低”的原則。結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量原則(原研原則、ChP、EP、BP、USP、JP等，如何查詢?)和藥典對具體劑型的規(guī)定，擬定出質(zhì)量原則草案。靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增(助)溶劑等，眼用制劑處方中加有防腐劑等，應(yīng)對對應(yīng)的輔料進行定量研究。

對于國家藥品原則中收載的項目，首先應(yīng)考慮選用原則中收載的檢測辦法。

1.2若有關(guān)物質(zhì)檢測辦法多個并存時，建議初步對比研究來擬定辦法。如有雜質(zhì)對照品，用雜質(zhì)對照品來確認辦法的可行性;如沒有雜質(zhì)對照品，可做一強制降解實驗(需要特別注意的是降解程度為5%~10%左右，在此狀況下鑒定物料平衡才故意義)，來初步鑒定檢測辦法的可行性。

鑒定原則：有雜質(zhì)對照品時，系統(tǒng)合用性、分離度、有效檢出、精密度及重現(xiàn)性。

無雜質(zhì)對照品時，系統(tǒng)合用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平衡。

1.3

質(zhì)量原則草案的初步建立。

2、質(zhì)量原則的辦法學(xué)驗證

具體分為兩個方面：辦法的初步驗證和系統(tǒng)的辦法學(xué)驗證。

2.1

質(zhì)量原則的初步驗證(在中試之前完畢)

在配合處方工藝篩選檢查時，就是質(zhì)量原則初步驗證的過程。例如輔料相容性實驗、參比制劑與小試產(chǎn)品的對比檢查、小試產(chǎn)品的影響因素實驗等，就能夠?qū)k法的可行性進行一種初步的判斷。

在這時，辦法學(xué)研究偏重于驗證國標(biāo)中的檢測辦法和條件與否合用，重點考察辦法的專屬性和精確度。如辦法學(xué)研究成果顯示辦法不合用，應(yīng)首先分析因素，通過調(diào)節(jié)處方工藝等以使辦法合用;在因素?zé)o法確認的某些極端條件下，才考慮建立新的檢測辦法，但新辦法首先要按照化學(xué)藥品質(zhì)量控制研究有關(guān)指導(dǎo)原則進行研究，還需通過比較研究證明與原辦法含有同等的控制程度。

因此，原則上不要更換已有的國家藥品原則的色譜條件。當(dāng)分離度達不屆時，可適宜調(diào)節(jié)流動相的比例。

討論：在前期的處方篩選中，質(zhì)量原則并沒有真正建立，最后擬定的質(zhì)量原則可能不同。這種狀況下，認為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然能夠放入申報資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時也反映出質(zhì)量研究的開展過程。

出具三批小試樣品的檢查報告書。

2.2

系統(tǒng)的辦法學(xué)驗證

在初步驗證的基礎(chǔ)上，需對質(zhì)量原則進行系統(tǒng)的辦法學(xué)驗證。辦法學(xué)驗證所用樣品應(yīng)采用中試產(chǎn)品。

驗證項目(品種及劑型不同檢測項目不同)：

性狀;鑒別(理化鑒別和光譜鑒別);普通檢查項(按中國藥典制劑通則);微生度檢測(需進行完整的辦法學(xué)驗證明驗);溶出度，有些能夠和含量一起驗證;

有關(guān)物質(zhì)(需進行完整的辦法學(xué)驗證明驗);含量測定(需進行完整的辦法學(xué)驗證明驗)、衛(wèi)生學(xué)辦法學(xué)驗證。

其中重點是有關(guān)物質(zhì)和含量的辦法學(xué)驗證。

有關(guān)物質(zhì)驗證的內(nèi)容有：

系統(tǒng)合用性：

取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進樣，統(tǒng)計圖譜。理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)不不大于2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定。

有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可獲得的：雜質(zhì)對照品溶液持續(xù)進樣的峰面積的相對原則差應(yīng)不不不大于

2.0%，保存時間的相對原則差應(yīng)不不不大于1.0%。另外，理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)不不大于

2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定。

專屬性：

空白溶劑干擾實驗、空白輔料實驗、強制降解實驗(高溫、強光、強氧化、強酸、強堿等)、已知雜質(zhì)定位實驗、峰純度檢查(二極管陣列檢測、質(zhì)譜檢測)。

檢測限與定量限：

普通采用信噪比法。有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，須用已知雜質(zhì)對照品同時做。信噪比10：1，為定量限;信噪比為3：1，為檢測限。

線性范疇：

普通做5~7個濃度，如40%、60%、80%、100%、120%、150%(相對于本身對照濃度)的系列溶液。取該系列溶液進樣，統(tǒng)計色譜圖，計算回歸方程。

若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，則取已知雜質(zhì)對照品另作線性關(guān)系實驗(以定量限為起始濃度點)，供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范疇內(nèi)。

精密度：

涉及重復(fù)性和中間精密度。重復(fù)性：6份供試品;中間精密度：不同時間、不同人員、不同儀器，6份供試品，與重復(fù)性實驗的6個數(shù)據(jù)一起進行比較。

溶液穩(wěn)定性：

精確度：

普通以回收率實驗進行驗證。無已知雜質(zhì)的，可不做。有已知雜質(zhì)的，須做加樣回收實驗驗證精確度。

討論：有關(guān)物質(zhì)的檢測中，要檢測的是雜質(zhì)，而不是原料。因此，認為在有已知雜質(zhì)對照品，并且在原則中對此雜質(zhì)進行了單獨控制的時候，辦法學(xué)驗證的內(nèi)容應(yīng)圍繞著已知雜質(zhì)展開，不能夠用原料來替代。當(dāng)無已知雜質(zhì)對照品時，才用原料替代(本身對照，如1%對照，0.5%對照，0.1%對照)。

在做強制降解實驗時，同時用空白輔料平行做強制降解實驗，特別是含有特殊輔料的，如防腐劑等在紫外有吸取的輔料。

有關(guān)強制降解實驗，不僅是辦法學(xué)驗證的內(nèi)容，并且是對產(chǎn)品的降解途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)定性鑒定的過程。仿制藥有關(guān)指導(dǎo)原則規(guī)定仿制品與原研藥應(yīng)比較雜質(zhì)譜、雜質(zhì)量及降解途徑。因此，建議把研試品與原研藥平行進行強制降解實驗(均約5~10%)，這樣能夠直觀比較兩者的降解途徑與否一致;降解物與否有差別;檢查辦法對兩者的專屬性差別(由于擬定的辦法多是原研藥的檢測辦法)。平行對比破壞性實驗研究，是評價研制藥和被仿藥質(zhì)量與否相似的重要手段。

有關(guān)強制降解實驗中物料平衡的問題：

首先，降解強度為5%~10%左右。

有雜質(zhì)對照品時，計算出校正因子，將校正因子代入計算。

做峰純度檢查(二極管陣列檢測)，二極管陣列檢測的作用不僅是峰純度檢查，另外，還反映出雜質(zhì)及主藥的總體紫外吸取狀況。能夠計算在不同波優(yōu)點的物料平衡狀況(按具體品種而定)。

計算辦法：通過與正常樣的總峰面積對比。具體做法：建議取一定量的樣品溶解，作為母液，分別從母液中取一定量進行個因素的降解實驗，再與此母液做的正常樣進行對比，這樣做出的成果才可靠。

3)出具三批中試樣品檢查報告書。

3、質(zhì)量對比研究

(采用中試產(chǎn)品)

質(zhì)量對比研究是判斷仿制藥與被仿制藥質(zhì)量“一致性”或“等同性”的重要辦法，能夠全方面理解產(chǎn)品的質(zhì)量特性，為仿制藥注冊原則的建立提供根據(jù)。

3.1

溶出曲線對比研究：

普通采用在四種溶出介質(zhì)(如pH1.2、pH4.5、pH6.8和水)中的溶出曲線對比的辦法，用f2因子法(f2>50)來比較原研藥和仿制品的曲線相似性。(溶出介質(zhì)的選擇可參考謝沐風(fēng)的文獻)

注意事項：

用于比較的兩種制劑含量差值應(yīng)在

5%以內(nèi)。

計算時所選用的時間點間隔無需相等，但兩制劑所取時間點必須一致;且計算時間點應(yīng)不少于

3個;由于該計算成果有依賴于比較時間點個數(shù)的特性，故在溶出率

85%(緩釋80%以上)以上的時間點應(yīng)不多于一種。溶出量應(yīng)按累計溶出量來計算。

除0時外，第一選用時間點溶出成果的變異系數(shù)應(yīng)不得過20%，自第二時間點至最后時間點溶出成果的變異系數(shù)應(yīng)不得過10%。如超出，應(yīng)從儀器合用性或樣品均一性的角度考慮予以解決。

3.2

雜質(zhì)的對比研究(此項內(nèi)容可與辦法學(xué)驗證同做)：

對于有關(guān)物質(zhì)檢查，由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同，仿制藥的雜質(zhì)種類和被仿制藥可能不同，因此規(guī)定進行對比研究，分析仿制藥和被仿制藥中雜質(zhì)的種類和含量狀況。

可通過強制降解實驗及影響因素實驗的對比研究，來比較仿制藥與原研藥的雜質(zhì)種類、降解途徑及雜質(zhì)大小。

對于復(fù)方制劑來講，首先應(yīng)對雜質(zhì)進行歸屬。采用辦法：分別做單個原料、空白輔料及制劑的強制降解實驗。

規(guī)定以下：

a.研制產(chǎn)品中的雜質(zhì)種類和含量實測值均不高于參比制劑。

b.如果某一雜質(zhì)含量高于參比制劑，須不高于原則程度(普通為原研藥品的質(zhì)量原則程度)。

c.如果研制產(chǎn)品中含有參比制劑中未含有的新雜質(zhì)，則建議首先通過改善處方工藝減少雜質(zhì)含量或種類，使不超出鑒定程度，否則需進行雜質(zhì)構(gòu)造的鑒定，分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時應(yīng)進行有關(guān)的安全性實驗。3.3檢測辦法的對比研究(與辦法學(xué)驗證同時進行)：

如果研究發(fā)現(xiàn)國家藥品原則中某些檢測辦法不合用于研制產(chǎn)品，為進一步驗證是檢測辦法存在問題，還是研制產(chǎn)品本身存在質(zhì)量問題，能夠采用被仿制藥進行對比研究。

4、質(zhì)量原則的制訂

(結(jié)合對比研究成果、穩(wěn)定性研究成果制訂)：

4.1可在國家藥品原則的基礎(chǔ)上，參考國外藥典及參考文獻，增加必要的檢測項目。

4.2檢測辦法：如新建辦法與國家藥品原則中收載辦法相比無明顯優(yōu)點時，因國家藥品原則已通過較長時間和多家單位的驗證，建議仍采用國家藥品原則中收載辦法。

4.3程度：有多個辦法可參考時，程度的制訂遵照“就高不就低”的原則。

4.4分別制訂貨架期原則及放行原則，即注冊原則和內(nèi)控原則，寫入申報資料。

(五)

穩(wěn)定性研究(中試產(chǎn)品)

1、影響因素實驗：

取中試一批和參比制劑，除去內(nèi)包裝，分散為單層置適宜的條件下進行。普通涉及高溫(60或40度)、高濕(92.5%、75%)、光照實驗。分別于第5天和第10天取樣檢測，重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，高濕實驗增加吸濕增重項。

以上為影響因素穩(wěn)定性研究的普通規(guī)定。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時能夠設(shè)計其它實驗，如考察pH值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩(wěn)定性的影響。對于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用無菌粉末、溶液片劑、干混懸劑等，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。

2、加速實驗：

取擬上市包裝的三批樣品進行，建議在比長久實驗放置溫度最少高15的條件下進行。普通可選擇

40±2、RH75%±5%條件下進行6個月實驗。在實驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測考察指標(biāo)。如在6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量原則規(guī)定或發(fā)生明顯變化，則應(yīng)在中間條件30±2、RH65%±5%同法進行6個月實驗。具體溫度，能夠參考原研藥的闡明書中貯藏一項。

討論：有關(guān)穩(wěn)定性實驗對比研究，法規(guī)規(guī)定研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得低于已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在通過強制降解實驗和影響因素實驗的對比后來，對兩者的穩(wěn)定性有了一定程度的理解。

若產(chǎn)品本身比較穩(wěn)定，參比制劑可只取0月和加速6月時樣品來進行對比。

若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)定，建議參比制劑和三批中試制劑同時進行對比。

3、長久實驗：

長久實驗是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進行，目的是考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，能直接地反映藥品穩(wěn)定性特性，是擬定使用期和貯存條件的最后根據(jù)。

取三批中試樣品在

25±2、RH60%±10%條件進行實驗，取樣時間點為0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。

長久實驗時間的選擇應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性狀況、與被仿制藥穩(wěn)定性的比較狀況、擬定使用期等綜合考慮。申請注冊時，普通應(yīng)提供不少于6個月的長久穩(wěn)定性研究資料。

4、中間條件實驗

30±2、RH65%±5%(若長久實驗采用此條件，則可不再進行中間條件實驗)。

5、穩(wěn)定性研究成果的評價

根據(jù)穩(wěn)定性研究的成果，結(jié)合原研藥的狀況，擬定包裝材料、貯藏及使用期。

另注意：包材相容性實驗：

包材的選擇參考原研制劑，最佳與原研材質(zhì)相似。對于口服固體制劑，用擬定的包裝做加速實驗及長久實驗即可;對于液體制劑和半固體制劑，需考察包材材料