第十四章 制劑的配伍變化

第十四章藥物制劑的配伍變化一、概述在制劑的過程中，由于處方的要求，常需制成復(fù)方制劑；在藥劑臨床治療應(yīng)用中，由于治療的需要，常將幾種藥物同時應(yīng)用于病人。這種配合可以歸納為：1.預(yù)期某些藥物間產(chǎn)生協(xié)同作用，以增加療效，如復(fù)方降壓片、復(fù)方乙酰水楊酸片；2.提高療效，減少副作用，減少或延緩耐藥性的發(fā)生，如抗菌藥物聯(lián)用（復(fù)方SMG片等）；3.利用藥物間的拮抗作用以克服某些副作用，如用嗎啡鎮(zhèn)痛時常配伍阿托品，以消除嗎啡對呼吸中樞的抑制作用及平滑肌興奮作用；4.為了預(yù)防或治療合并癥而加用其他藥物等等。

多種藥物配伍在一起應(yīng)用，由于它們的物理、化學(xué)和藥理性質(zhì)相互影響，?？僧a(chǎn)生各種各樣的配伍變化。有些變化是配伍本身的目的。而有些則是不希望產(chǎn)生的，可能引起藥物作用的減弱或消除，甚至引起毒副作用的增強，這就是配伍禁忌。

研究藥物制劑配伍變化的目的是：根據(jù)藥物和制劑成分的理化性質(zhì)和藥理作用，設(shè)計合理的處方，對可能發(fā)生的配伍變化應(yīng)具有預(yù)見性，探討其產(chǎn)生的原因和正確的處理或防止方法；保證用藥的安全和有效，防止醫(yī)療、生產(chǎn)質(zhì)量事故的發(fā)生。二、配伍變化的類型1.物理的配伍變化：主要是分散狀態(tài)或其它物理性質(zhì)的變化，造成藥物制劑不符合質(zhì)量和醫(yī)療要求。①溶解度的改變：由于溶解性能的不同，常會析出沉淀；

②潮解、液化和結(jié)塊：若含有吸濕性很強的藥物，則易發(fā)生潮解和液化現(xiàn)象，這是由于混合物的臨界相對濕度下降而產(chǎn)生吸濕，并且易形成低共溶混合物。吸濕干燥后便結(jié)塊，說明制劑已變質(zhì)。③分散狀態(tài)或粒徑變化：兩種不相混溶（油與水）的液體需要配伍時，可考慮制成乳劑，水中不溶的藥物需要制成液體制劑時，可加助懸劑制成混懸劑。2.化學(xué)的配伍變化：應(yīng)該是由氧化、還原、分解、水解、縮合、聚合等反應(yīng)所造成的。我們從觀察到的結(jié)果及觀察不到的情況予以討論。①變色：如煙酰胺與維生素C即使干燥粉末混合也會產(chǎn)生橙紅色，含酚基化合物與鐵鹽相遇顏色加深。②混濁和沉淀：液體制劑配伍時，由于PH的改變、水解以及藥物之間的相互反應(yīng)等原因都將導(dǎo)致沉淀的產(chǎn)生。③產(chǎn)氣：如銨類化合物與強堿配伍時，可分解產(chǎn)生氨氣；烏洛托品與酸性藥物配伍能分解產(chǎn)生甲醛；另有某些藥物能產(chǎn)生CO2。④分解破壞、效價下降：如VB12與VC混合制成溶液時，VB12的效價顯著降低；VB1與VB12配伍時，VB12也易被破壞。⑤發(fā)生爆炸：大多是由于強氧化劑與強還原劑配伍而引起的。如氯化鉀與硫、高錳酸鉀與甘油研磨混合時，可引發(fā)爆炸。三、藥物相互作用藥物相互作用是指藥物的藥效受配伍應(yīng)用或先后應(yīng)用的其它藥物、內(nèi)源性物質(zhì)、附加劑、食物等影響而發(fā)生變化的現(xiàn)象（包括對療效的作用性質(zhì)、強度、持續(xù)時間、副作用、毒性的改變，也包括對臨床化驗、體液藥物濃度測定的干擾）。

配伍合用藥物的激增，導(dǎo)致臨床上藥物相互作用的發(fā)生率也越高。研究藥物相互作用的目的就是為了掌握藥物相互作用的機理和規(guī)律，預(yù)見其后果，正確指導(dǎo)臨床用藥，保證其安全與有效。㈠吸收過程中的藥物相互作用1.吸收部位藥物間的物理化學(xué)反應(yīng)：藥物在胃腸道、機體內(nèi)相互間或與內(nèi)源性物質(zhì)、食物可形成配合物、螯合物和復(fù)合物而影響吸收。如四環(huán)素類在胃腸道中與二價、三價金屬離子形成絡(luò)合物，影響四環(huán)素的吸收。2.胃腸道pH的變化：某些藥物口服后能改變胃腸道的pH，影響其它藥物的吸收。如NaHCO3能顯著降低四環(huán)素的吸收。胃蛋白酶在pH1.5-2.5時活性最強，pH5以上全部失活。3.胃排空速率與腸蠕動：能促進或抑制胃排空速率與腸蠕動的藥物能影響另一藥物的吸收。4.胃腸道酶系統(tǒng)：合并用藥常影響胃腸道粘膜內(nèi)外酶系統(tǒng)，從而影響吸收，如秋水仙堿可使VB12吸收減少，甚至引起巨幼細(xì)胞型貧血。5.食物：食物中的氨基酸能與左旋多巴起競爭性抑制作用而降低左旋多巴的吸收。㈡分布過程中的藥物相互作用藥物吸收進入機體后，多數(shù)可與血漿和組織中的蛋白質(zhì)結(jié)合而暫時失去活性。機體內(nèi)只有游離的藥物發(fā)揮藥理作用。藥物與蛋白結(jié)合?？砂l(fā)生競爭性作用而導(dǎo)致分布容積、半衰期、腎清除率、受體結(jié)合率等一系列變化，以致發(fā)生藥效與毒副作用的改變。如華法林與蛋白結(jié)合率在98%以上，分布容積很小，若與保泰松合并用藥，會發(fā)生出血危象。㈢代謝過程中的藥物相互作用：藥物在體內(nèi)的代謝主要依靠藥酶的作用。1.酶促作用：某一藥物能使另一藥物代謝酶活性增加，致使該藥消除加快，藥效降低。如巴比妥類藥物能降低口服抗凝劑的作用，這是由于酶的作用，使抗凝劑的代謝加強。2.酶抑作用：與酶促作用情況相反，該類藥物能使有些藥物作用增強或毒性增加。如氯霉素能促使苯妥因鈉活性增強。㈣排泄過程的藥物相互作用藥物以原形藥物或代謝物通過腎臟、肝膽系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及皮膚汗腺分泌等途徑排出體外，其中以腎臟排出為主。當(dāng)多劑量給藥時會影響穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度。一些在腎小管